心腎綜合征的臨床進(jìn)展

杜玲　何青100730北京醫(yī)院心內(nèi)科(杜玲、何青)；北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 衛(wèi)生部北京老年醫(yī)學(xué)研究所(杜玲)

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·綜述·

心腎綜合征的臨床進(jìn)展

杜玲何青100730北京醫(yī)院心內(nèi)科(杜玲、何青)；北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 衛(wèi)生部北京老年醫(yī)學(xué)研究所(杜玲)

【摘要】心臟或腎臟中任一器官急性或慢性功能障礙時(shí)，另一器官繼發(fā)急性或慢性病變的臨床綜合征稱為心腎綜合征(CRS)。根據(jù)心腎疾病發(fā)生的機(jī)制和時(shí)間順序，可將CRS分為5種亞型。CRS的新定義和分型方法的出現(xiàn)，使臨床醫(yī)生對(duì)于其理解更加清晰。

【關(guān)鍵詞】心腎綜合征；分型；流行病學(xué)；病理生理機(jī)制；診治

隨著人口壽命的延長和社會(huì)老齡化的加劇，臨床上心腎疾病并存的患者比例逐年增加。急、慢性的心臟疾病會(huì)直接導(dǎo)致或加重腎臟功能損害，反之亦然。兩臟器之間相互作用的雙向性不僅增加疾病治療難度、降低生存質(zhì)量、延長住院日，且影響預(yù)后、增加病死率。因此，心腎綜合征(cardiorenal syndromes，CRS)的概念越來越受到重視。本文將對(duì)其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1CRS的定義及分型

CRS概念最早出現(xiàn)于1951年，僅指繼發(fā)于心力衰竭的初發(fā)或加重的腎臟功能不全。隨著人們對(duì)心腎相互作用的認(rèn)識(shí)加深，2008年世界腎臟學(xué)會(huì)議提出CRS新定義，即心臟或腎臟中任一器官急性或慢性功能障礙時(shí)，另一器官繼發(fā)急性或慢性病變的臨床綜合征[1]。2010年，該定義得到了ADQI(acute dialysis quality initiative)專家共識(shí)[2]的認(rèn)可和推廣。根據(jù)疾病發(fā)生的機(jī)制和時(shí)間順序，CRS可分為5種亞型，見表1[3]。各型CRS在疾病發(fā)展過程、危險(xiǎn)分層和轉(zhuǎn)歸等方面各有特點(diǎn)，其發(fā)病率及死亡率亦不盡相同。下文將根據(jù)CRS分型分別講述其發(fā)病規(guī)律和病理生理機(jī)制。

2CRS流行病學(xué)研究

2010年，Bagshaw等[4]統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，急性失代償性心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)和急性冠狀動(dòng)脈綜合征中腎功能惡化發(fā)生率分別為24%～45%和9%～19%。腎功能惡化與住院和非住院患者的死亡率明確相關(guān)，血肌酐水平越高則預(yù)后越差[5]。AKI可增加急性ST段抬高型心肌梗死和射血分?jǐn)?shù)降低的ADHF患者的近期及遠(yuǎn)期心血管和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[6]。POSH研究[7]發(fā)現(xiàn)，血肌酐升高(≥0.3 mg/dl)的ADHF患者死亡率明顯升高。CKD、糖尿病、既往心力衰竭病史和新發(fā)的高血壓均為1型CRS的預(yù)測(cè)因子。

CKD在慢性心力衰竭患者中發(fā)生率可達(dá)45%～63%[8-9]，其中常包括1型CRS演變來的患者，且與4型CRS也較難鑒別。Elsayed等[10]的研究納入的心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)患者基線血肌酐均值為0.9 mg/dl，eGFR均值為86.2 ml·min-1·1.73 m-2，隨訪9.3年后，7.2%的CVD患者肌酐水平升高 ≥0.4 mg/dl，34%的患者eGFR下降≥ 15 ml·min-1·1.73 m-2；觀察期內(nèi)新發(fā)腎臟病的比例分別為2.3% 和5.6%。多因素分析發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)CVD與腎功能下降、新發(fā)CKD獨(dú)立相關(guān)。

因誘發(fā)AKI的原因各異，發(fā)生急性心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)因人而異，3型CRS診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏一致性，故較難準(zhǔn)確統(tǒng)計(jì)其發(fā)生率。造影劑相關(guān)的AKI(CI-AKI)作為醫(yī)源性腎損害首要原因，常預(yù)示著CKD進(jìn)展和預(yù)后不良。據(jù)估計(jì)，CI-AKI發(fā)生率波動(dòng)在1%～40%[11]，約0.2%～1.1%的AKI患者需RRT，其體液超載、慢性心功能不全、肺水腫和心律失常等主要與AKI相關(guān)。

表1　CRS的分型及特征

注：AKI：急性腎損傷；ADHF：急性失代償性心衰；RIFLE：危險(xiǎn)(Risk)、損傷(Injury)、衰竭(Failure)、腎功能喪失(Loss of kidney function)和終末期腎病(End-stage renal failure)；BNP：B型腦鈉肽；NGAL：中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白；KIM-1：腎臟損傷分子-1；IL：白介素；NAG：尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶；CKD：慢性腎臟??；NYHA：紐約心臟病協(xié)會(huì)；CRP：C反應(yīng)蛋白；GFR：腎小球?yàn)V過率；AKIN：急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)；RRT：腎臟替代治療；CHF：慢性心功能不全；APACHE：急性生理與慢性健康評(píng)分；SOFA：序貫器官衰竭估計(jì)

在4型CRS中，CVD可增加CKD發(fā)展為終末期腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率[12]，透析患者CVD相關(guān)死亡率比正常人群高10～30倍。多中心的HEMO研究[13]納入的終末期腎臟病患者中，80%患有不同程度的心臟疾病，其中老年、糖尿病和已接受了3.7年以上RRT的患者心臟病的發(fā)病率更高。隨訪期間，39.8%的患者因心臟疾病住院治療，其中42.7%為缺血性心臟病。

敗血癥為5型CRS中最常見的系統(tǒng)性疾病[14]，在人群中的發(fā)病率約為0.3%，死亡率可達(dá)20%～60%[15]。約11%～64%的敗血癥患者發(fā)生AKI[4]。與單純的敗血癥或AKI相比，發(fā)生AKI的敗血癥患者死亡率明顯增高。同樣，危重的敗血癥患者常發(fā)生心臟損傷，發(fā)生率與危險(xiǎn)分層、心臟損傷評(píng)價(jià)指標(biāo)、疾病嚴(yán)重程度等多種因素有關(guān)。觀察性研究發(fā)現(xiàn)，約30%～80%的敗血癥患者心臟特異性肌鈣蛋白升高，與心功能受損有關(guān)[16]。

3病理生理機(jī)制

3.11型CRS發(fā)生機(jī)制

多種急性心臟疾病和非缺血性心臟疾病均可導(dǎo)致1型CRS，其發(fā)生機(jī)制包括多個(gè)方面。目前血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制在ADHF所致的1型CRS中的作用已被廣泛接受，心輸出量減少可致腎灌注減少，靜脈充血使中心靜脈壓升高，最終都將導(dǎo)致GFR降低[17]。上述血流動(dòng)力學(xué)改變能夠激活神經(jīng)體液生物反饋系統(tǒng)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的活化、血管加壓素的非滲透性分泌和交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮共同致血管收縮，加之活性氧的生成增加和NO生成減少，使腎臟損傷進(jìn)一步加重[3]。近年來，關(guān)于免疫介導(dǎo)的損傷在1型CRS中的作用越來越受到重視。與健康人相比，ADHF患者常表現(xiàn)為單核細(xì)胞凋亡和炎癥通路活化的調(diào)節(jié)缺陷，而單核細(xì)胞的過度活化和促炎因子的直接作用可致腎臟組織凋亡和損傷[18]。心力衰竭患者小腸絨毛的缺血、局部脂多糖的產(chǎn)生和繼發(fā)的全身內(nèi)毒素血癥也是心力衰竭和CRS進(jìn)展的機(jī)制之一[19]。此外，醫(yī)源性原因如外源性腎毒性藥物的應(yīng)用亦可導(dǎo)致或加重1型CRS，常見于糖尿病、腫瘤及心力衰竭等疾病的藥物治療。

3.22型CRS發(fā)生機(jī)制

Ronco和Di Lullo[20]于2014年系統(tǒng)總結(jié)了2型CRS的病理生理機(jī)制，主要有神經(jīng)體液系統(tǒng)活化、腎臟低灌注、靜脈充血、慢性炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化和氧化應(yīng)激等。慢性心力衰竭時(shí)，腎上腺素、血管緊張素和內(nèi)皮素等縮血管物質(zhì)生成的增加，尿鈉肽、NO等內(nèi)源性擴(kuò)血管物質(zhì)敏感性減低或釋放減少，使得腎臟長期處于低灌注狀態(tài)，對(duì)各種損傷高度易感。實(shí)驗(yàn)性研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭模型中若腎小球血流量減少和GFR升高(出球小動(dòng)脈收縮)持續(xù)存在(≥6個(gè)月)，將導(dǎo)致足突細(xì)胞損傷和局灶性節(jié)段性腎小球硬化。上述組織學(xué)變化的發(fā)生主要由腎臟局部交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS的過度激活所致[21]，在2型CRS中發(fā)揮重要作用。心力衰竭患者由于腎素的大量釋放入血繼而生成過量的血管緊張素Ⅱ，引起出球小動(dòng)脈的收縮和小管周圍毛細(xì)血管的膠體滲透壓升高[22]，進(jìn)而致GFR惡化。血管緊張素Ⅱ和醛固酮的釋放可促進(jìn)遠(yuǎn)端腎小管和集合管對(duì)Na+和水的重吸收，加重容量負(fù)荷；另一方面，醛固酮水平的增加可上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子β，增加纖連蛋白分泌，促進(jìn)腎小球纖維化[23]。急慢性炎癥反應(yīng)也參與心力衰竭患者CKD的進(jìn)展，心臟缺血時(shí)，可釋放炎癥因子；靜脈充血增加腸道內(nèi)毒素的吸收，促進(jìn)腫瘤壞死因子α、IL-1β、IL-18和 IL- 6等炎性介質(zhì)的合成和釋放[22]。此外，內(nèi)皮功能損傷和快速進(jìn)展的動(dòng)脈粥樣硬化可進(jìn)一步促進(jìn)腎組織的硬化、纖維化和腎單位的減少。

3.33型CRS發(fā)生機(jī)制

根據(jù)Goh等[3]的研究，AKI可導(dǎo)致急性心臟事件，多種病理生理機(jī)制可促進(jìn)3型CRS的發(fā)生和發(fā)展。AKI時(shí)體液潴留可導(dǎo)致肺水腫的發(fā)生，高鉀血癥等電解質(zhì)紊亂可致心律失常，甚至心臟驟停；未予治療的尿毒癥可通過心肌抑制因子的蓄積和心包炎等影響心肌收縮力；代謝性酸中毒可引起肺血管收縮，促進(jìn)右心衰竭的進(jìn)展；代謝性酸中毒亦有負(fù)性肌力作用和致心律失常作用；此外，腎缺血本身可通過誘導(dǎo)炎性介質(zhì)的產(chǎn)生、白細(xì)胞浸潤和凋亡激活炎癥介導(dǎo)的心肌損傷[24]。當(dāng)AKI持續(xù)進(jìn)展需要RRT時(shí)，體液量和電解質(zhì)水平的迅速變化亦可誘導(dǎo)或加重高血壓、心律失常和心肌缺血。

3.44型CRS發(fā)生機(jī)制

CKD可致心肌間質(zhì)纖維化、心室肥厚和收縮舒張功能障礙。在心力衰竭或左室收縮功能障礙患者中，中度腎功能受損即可顯著增加其死亡率。尿毒癥、酸中毒、慢性炎癥、營養(yǎng)不良、貧血和鈣磷代謝障礙為4型CRS的重要病理生理機(jī)制[12]。對(duì)于透析患者，亞臨床炎癥、長期暴露于人工生物材料、透析液雜質(zhì)等因素亦可導(dǎo)致或促進(jìn)心血管事件的發(fā)生。

3.55型CRS發(fā)生機(jī)制

在急性5型CRS中，重癥敗血癥是最常見和危急的，不僅可導(dǎo)致AKI，同時(shí)可致嚴(yán)重的心肌抑制，其相關(guān)機(jī)制尚不明確，可能與腫瘤壞死因子和其他心腎相關(guān)體液因子的作用有關(guān)[25]。而淀粉樣變或糖尿病等慢性系統(tǒng)性疾病的心腎功能損害可能與嚴(yán)重的內(nèi)皮功能障礙和快速進(jìn)展的動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[3]。

4診斷和治療

CRS的發(fā)病率和死亡率仍較高，其早期診斷顯得尤為重要，目前臨床上的診斷手段以實(shí)驗(yàn)室檢查為主，輔以影像學(xué)及其他相關(guān)檢查。多種心臟和腎臟相關(guān)生物標(biāo)志物可用于CRS的早期診斷，有助于采取積極的治療措施、改善預(yù)后。

4.1心臟損傷標(biāo)志物

BNP、肌鈣蛋白、CRP、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌紅蛋白、過氧化物酶、同型半胱氨酸、血清淀粉樣蛋白A等均已被證實(shí)與CKD患者心血管事件相關(guān)。肌鈣蛋白和其他心肌酶可反應(yīng)心肌損傷的嚴(yán)重程度，BNP可在心室壓力或容量負(fù)荷增加、心肌細(xì)胞受損時(shí)升高，目前臨床上應(yīng)用廣泛。研究發(fā)現(xiàn)，肌鈣蛋白T和CRP可作為CKD患者是否合并冠心病的重要篩選指標(biāo)[26]；此外，N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)和肌鈣蛋白T同時(shí)升高提示容量負(fù)荷過重和預(yù)后不良。NT-proBNP升高是長期腹膜透析患者左室功能不全和靜脈充血的重要標(biāo)志，與心血管事件和全因死亡率明確相關(guān)。可溶性ST2是新發(fā)現(xiàn)的心力衰竭患者住院和死亡的預(yù)測(cè)因子，與心力衰竭進(jìn)展過程中免疫細(xì)胞活化和信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)[27]。ST2/IL-33信號(hào)通路在心肌細(xì)胞肥大和抗心肌纖維化等過程中發(fā)揮重要作用，對(duì)心力衰竭和AMI患者的病情及預(yù)后的評(píng)估有重要價(jià)值；此外，該通路參與腎臟管球反饋的調(diào)節(jié)，可使CFR一過性降低[28]。

4.2腎臟損傷標(biāo)志物

目前研究較多的NGAL、胱抑素C和KIM-1等腎臟損傷相關(guān)標(biāo)志物可作為CKD患者心血管事件診斷和預(yù)后評(píng)價(jià)的標(biāo)志。NGAL是AKI患者血清和尿液最早檢測(cè)出的損傷標(biāo)志物之一，可作為心臟手術(shù)或重癥監(jiān)護(hù)室患者發(fā)生AKI的早期預(yù)測(cè)因子，而血清肌酐的升高要在48 h甚至72 h后。NGAL可參與心肌細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)急性炎癥反應(yīng)，參與體液調(diào)節(jié)，因而可能在CRS中發(fā)揮重要作用[29]。相比肌酐而言，血中胱抑素C的水平不受年齡、性別、種族等的影響，能更準(zhǔn)確地反映腎小球功能。在心臟手術(shù)相關(guān)的AKI中，血清胱抑素C和NGAL均可在12 h預(yù)測(cè)AKI的發(fā)生，但NGAL比胱抑素C出現(xiàn)的更早，將二者結(jié)合能全面地反映腎臟結(jié)構(gòu)和功能的損傷。KIM-1是在缺血或腎毒性因素導(dǎo)致近端小管上皮細(xì)胞損傷時(shí)在尿液中檢測(cè)到的蛋白，對(duì)于缺血性AKI特異性較高，和敏感度較高的NGAL結(jié)合可作為早期AKI診斷的重要指標(biāo)[30]。此外，NAG、IL- 6、IL-18等生物標(biāo)志物也參與AKI的發(fā)生和CKD進(jìn)展，亦可用于早期評(píng)估腎功能，但臨床應(yīng)用尚不廣泛。

4.3其他診斷方法

除了實(shí)驗(yàn)室檢查外，一些生物電子設(shè)備可通過測(cè)定人體生物阻抗來評(píng)估患者的體液潴留情況，用于CRS的診斷。阻抗值隨著體液量的增加而降低，與再入院率與死亡率直接相關(guān)；測(cè)量生物阻抗有助于鑒別心原性和非心原性呼吸困難[31]。阻抗值的測(cè)定可用于ADHF的早期診斷[32]，呼吸困難的鑒別和1型CRS治療效果的評(píng)價(jià)等，但仍需更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

此外，超聲檢查在CRS的診斷中亦有重要價(jià)值。超聲心動(dòng)圖可發(fā)現(xiàn)心肌缺血所致的室壁運(yùn)動(dòng)異常、左室肥厚、瓣膜狹窄及關(guān)閉不全等。急性腎臟病變的超聲表現(xiàn)常為腎臟體積正?；蛟龃螅に璞热哉?；彩色多普勒提示腎實(shí)質(zhì)內(nèi)規(guī)則的血流，與阻力指數(shù)增加(>0.8 cm/s)有關(guān)。慢性腎臟損傷時(shí)，超聲可見皮質(zhì)厚度、皮髓比減低，腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)。

4.4CRS的治療

因CRS發(fā)生的病理生理機(jī)制復(fù)雜，目前針對(duì)其治療尚缺乏統(tǒng)一臨床指南，但新的分型方法使得CRS治療方案的制定更加條理。對(duì)于1型和2型CRS，治療的關(guān)鍵步驟包括積極去除導(dǎo)致心臟損傷和心力衰竭進(jìn)展的誘因、控制冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素、控制血壓、限鹽和藥物治療[3]。RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活是1型和2型CRS發(fā)生和發(fā)展的重要機(jī)制，除外禁忌證后，RAAS抑制劑和β受體阻滯劑為必選藥物。血管擴(kuò)張劑和袢利尿劑可減輕心臟負(fù)荷和體液潴留，在ADHF患者中應(yīng)用廣泛。但上述藥物均有加重腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用過程中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能。此外，短期使用血管加壓素受體-2拮抗劑(托伐普坦)[33]、磷酸二酯酶抑制劑(米力農(nóng))和鈣離子增敏劑(左西孟旦)[34]等可減輕心力衰竭癥狀，但長期生存獲益并不明確，可能增加心血管相關(guān)不良反應(yīng)及心原性死亡的發(fā)生。對(duì)存在利尿劑抵抗的急性心力衰竭患者，體外超濾治療可快速降低容量負(fù)荷和體重。近年來，心臟器械等非藥物治療在臨床應(yīng)用越來越廣泛：左室輔助裝置用于急性心力衰竭的輔助性治療，可提高生活質(zhì)量、降低死亡率；心臟再同步化治療通過增加心排量改善心力衰竭癥狀和運(yùn)動(dòng)耐量；植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器可用于心臟驟停病史、持續(xù)性室性心律失常和射血分?jǐn)?shù)降低的有癥狀的慢性心力衰竭患者。

水鈉潴留是3型和4型CRS存在的主要臨床問題，及時(shí)和適當(dāng)?shù)靥幚砀呷萘控?fù)荷可有效預(yù)防心功能的失代償。為防止心臟的進(jìn)一步損傷，針對(duì)尿毒癥和糾正電解質(zhì)紊亂的治療也是必須的。炎性介質(zhì)在腎臟缺血所致的心臟功能不全中發(fā)揮重要作用，必要時(shí)需予抗炎治療。此外，延緩CKD進(jìn)展具有顯著的心臟保護(hù)作用，早期治療貧血和糾正鈣磷代謝紊亂能夠防止CKD進(jìn)展，減少心血管事件的發(fā)生。對(duì)于血液透析患者，應(yīng)用生物相容性材料、對(duì)流療法和超純透析液可減少心血管并發(fā)癥。

5型CRS的治療重點(diǎn)是治療原發(fā)病，并積極處理心腎并發(fā)癥。在敗血癥的超急性期，嚴(yán)格限制液體和抗感染治療的同時(shí)，保證血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定和組織器官灌注是預(yù)防5型CRS的關(guān)鍵步驟。炎癥和免疫異常是敗血癥發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制，對(duì)流、高容量血液濾過和高滲透性膜等體外技術(shù)可用于去除細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)[35]。

綜上所述，心臟和腎臟之間相互作用、相互影響決定了CRS是復(fù)雜的臨床綜合征。CRS的新定義和分型方法的出現(xiàn)，使臨床醫(yī)生對(duì)于其病理生理機(jī)制的理解和治療策略的選擇更加清晰。但各型CRS具體發(fā)病機(jī)制、轉(zhuǎn)歸預(yù)后各不相同，且一定條件下可相互轉(zhuǎn)變，目前診斷和治療尚無統(tǒng)一的臨床指南，未來還需要更多的研究去進(jìn)一步深入探討其病理生理機(jī)制、尋找高敏感性和特異性的生物學(xué)標(biāo)志物、改善治療措施，延緩進(jìn)展甚至逆轉(zhuǎn)CRS，提高生活質(zhì)量，降低病死率。

利益沖突：無

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(本文編輯：周白瑜)

Clinical advances of cardiorenal syndromes

DuLing，HeQing

DepartmentofCardiology，BeijingHospital，Beijing100730，China(DuL，HeQ)；PekingUnionMedicalCollege，BeijingInstituteofGeriatrics，MinistryofHealth，Beijing100730，China(DuL)

【Abstract】Cardiorenal syndrome(CRS)is defined as either acute or chronic dysfunction of the heart and kidneys can induce acute or chronic dysfunction of the other organ.Depending on the physiopathologic mechanism and pathogenetic sequence，CRS is divided into 5 subtypes.It′s clearer for physician to understand this condition with the new definition and classification of CRS.

【Key words】Cardiorenal syndromes；Classification；Epidemiology；Pathophysiologic mechanism；Diagnosis and treatment

(收稿日期:2015-10-15)

Corresponding author：He Qing，Email：heqingli2001@yahoo.com

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.02.018

通訊作者：何青，電子信箱：heqingli2001@yahoo.com