個(gè)體化抗血小板治療對(duì)缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的效果研究

劉玥，侯辰，唐鵬，陳麗，張欣，種莉，劉鵬，李銳，趙性泉，李曉青，3

抗血小板藥物能夠有效預(yù)防缺血性卒中的發(fā)病及復(fù)發(fā)現(xiàn)已得到多項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。阿司匹林和氯吡格雷是國(guó)內(nèi)外缺血性腦血管病二級(jí)預(yù)防指南推薦使用的一線抗血小板藥物，對(duì)于卒中高危患者卒中復(fù)發(fā)的預(yù)防，氯吡格雷較阿司匹林具有更多優(yōu)勢(shì)，但也有很多研究表明，氯吡格雷的抗血小板效應(yīng)存在個(gè)體差異，CYP2C19的基因型是最重要的因素之一。CYP2C19的基因型為氯吡格雷慢代謝基因型者存在氯吡格雷抗血小板效應(yīng)減弱，可能具有潛在缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因而根據(jù)患者對(duì)抗血小板藥物的反應(yīng)差異個(gè)體化選擇抗血小板藥物得到越來(lái)越多的關(guān)注。

本研究對(duì)缺血性卒中患者應(yīng)用抗血小板聚集藥物治療過(guò)程中，評(píng)估患者危險(xiǎn)分層，選擇抗血小板藥物，應(yīng)用血栓彈力圖對(duì)血小板聚集抑制率進(jìn)行檢測(cè)，并對(duì)應(yīng)用氯吡格雷患者進(jìn)行CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)，從而指導(dǎo)抗血小板藥物選擇，并對(duì)終點(diǎn)事件（卒中、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、出血和死亡）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，以評(píng)估個(gè)體化抗血小板藥物的療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 納入陜西省人民醫(yī)院2013年9月-2014年5月首次發(fā)作非心源性缺血性卒中患者 納入標(biāo)準(zhǔn)：①連續(xù)登記陜西省人民醫(yī)院2013年9月-2014年9月住院期間首次發(fā)作急性缺血性卒中（發(fā)病2周內(nèi)），診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2010中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南[1]；②動(dòng)脈狹窄的病因考慮為中國(guó)缺血性卒中分型診斷（China Ischemic Stroke Subclassification，CISS）為大動(dòng)脈粥樣硬化型[2]；③年齡45～80歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾經(jīng)被診斷癥狀性缺血性腦卒中，包括短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）或腦梗死并經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（computerized tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）證實(shí)；②存在其他嚴(yán)重疾病狀態(tài)的患者（包括活動(dòng)期癌癥或顯著肝腎功能不全或酒精或非法藥品濫用）；③心源性栓塞及非動(dòng)脈粥樣硬化性血管狹窄患者，包括各種血管炎、血管痙攣、夾層動(dòng)脈瘤或煙霧病；④同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈曾行內(nèi)膜剝脫術(shù)或支架治療、存在腦血管畸形或動(dòng)靜脈瘺的患者；⑤不能配合研究的患者。

1.1.2 應(yīng)用SPSS軟件進(jìn)行隨機(jī)分組，按確診的順序根據(jù)隨機(jī)表分配組別，將納入患者分為個(gè)體化治療組與常規(guī)治療組。對(duì)個(gè)體治療組患者應(yīng)用Essen卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分量表（Essen Stroke Risk Score，ESRS）進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，對(duì)評(píng)分小于3分的低?；颊呓o予阿司匹林抗血小板聚集治療，對(duì)評(píng)分大于等于3分的高危患者給予氯比格雷抗血小板聚集治療。常規(guī)治療組給予阿司匹林抗血小板治療。

1.1.3 在服藥7 d后應(yīng)用血栓彈力圖評(píng)價(jià)患者花生四烯酸（arachidonic acid，AA）/二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率，并檢測(cè)其CYP2C19基因型。將阿司匹林和氯吡格雷治療后血小板AA途徑抑制率或ADP途徑抑制率≥75%為效果良好，50%～75%為有效，＜50%為效果欠佳稱為阿司匹林實(shí)驗(yàn)室抵抗（aspirin resistance，AR）或氯吡格雷實(shí)驗(yàn)室抵抗（clopidogrel resistance，CR）。如不存在阿司匹林實(shí)驗(yàn)室抵抗、氯比格雷實(shí)驗(yàn)室抵抗，繼續(xù)之前治療。如存在阿司匹林實(shí)驗(yàn)室抵抗，長(zhǎng)期給予氯比格雷抗血小板聚集治療；如存在氯比格雷實(shí)驗(yàn)室抵抗，CYP2C19基因型非快代謝者，長(zhǎng)期給予阿司匹林抗血小板聚集治療；如存在氯比格雷實(shí)驗(yàn)室抵抗，CYP2C19基因型為快代謝者，去除影響血小板ADP途徑抑制率降低的原因（聯(lián)合用藥影響、服藥依從性差等）后，長(zhǎng)期給予氯吡格雷抗血小板聚集治療。統(tǒng)計(jì)血栓彈力圖檢測(cè)與CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)是否存在相關(guān)性，以評(píng)價(jià)血栓彈力圖檢測(cè)的穩(wěn)定性。觀察1年內(nèi)終點(diǎn)事件發(fā)生情況，統(tǒng)計(jì)個(gè)體化治療組與常規(guī)治療組終點(diǎn)事件發(fā)生率是否存在差異。

終點(diǎn)事件包括：卒中（急性腦梗死/TIA）[1]、急性冠狀動(dòng)脈綜合征[3]、出血[2011年出血學(xué)術(shù)研究會(huì)（bleeding academic research consortium，BARC）制定的心血管臨床研究中出血的標(biāo)準(zhǔn)定義2型及3型][4]及死亡。

1.2 方法

1.2.1 血小板聚集抑制率檢測(cè)方法 使用美國(guó)Haemoscope公司5000型血栓彈力圖（thromboela stogram，TEG）凝血分析儀，試劑包括高嶺土（含1%Kadin液）、激活劑、ADP和AA。所有患者應(yīng)用氯吡格雷14 d晨起時(shí)空腹抽取靜脈血，置于含3.13%枸櫞酸鈉和肝素鉀的采血管內(nèi)，2 h內(nèi)應(yīng)用TEG凝血分析儀進(jìn)行檢查。由血栓彈力圖軟件計(jì)算出AA、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率。

氯吡格雷基因多態(tài)性檢測(cè)方法：使用上海Baio（R）BE-2.0生物芯片識(shí)讀儀。利用基因芯片試劑盒檢測(cè)原理。根據(jù)說(shuō)明書提取外周血中的脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA），與固定有基因探針的基因芯片進(jìn)行特異性雜交，經(jīng)過(guò)酶促顯色反應(yīng)，測(cè)定出患者基因中的單核苷酸（single nucleotide polymorphism，SNP）信息，確定基因型。本實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)的基因型包括CYP2C19*1/*1（636 G G，6 81G G），C Y P2C19*1/*2（636GG，681GA，CYP2C19*1/*3（636GA，6 81G G），C Y P2C19*2/*2（636 G G，681AA），CYP2C19*2/*3（636GA，681GA），CYP2C19*3/*3（636AA，681GG）。

1.2.2 判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)患者CYP2C19基因多態(tài)性，將其分為快代謝基因型（無(wú)位點(diǎn)突變）CYP2C19*1/*1（636GG，681GG），中代謝基因型（1個(gè)基因位點(diǎn)突變），CYP2C19*1/*2（636GG，681GA），CYP2C19*1/*3（636GA，681GG），慢代謝基因型（1個(gè)基因位點(diǎn)突變）CYP2C19*2/*2（636GG，681AA），CYP2C19*2/*3（636GA，681GA），CYP2C19*3/*3（636AA，681GG）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 10.0軟件，組間計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)，雙側(cè)漸進(jìn)概率P值＜0.05定義為差異具有顯著性。

2 結(jié)果

本研究納入患者210例，失訪3例，共隨訪207例。其中患者年齡46～80歲。兩組患者間人口學(xué)及病史特征（性別、年齡、是否患有糖尿病、高血壓、是否吸煙、是否有經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療、慢性阻塞性肺疾病及6個(gè)月內(nèi)心肌梗死病史）差異無(wú)顯著性。兩組患者責(zé)任血管狹窄率分組＜50%為無(wú)狹窄/輕度狹窄，50%～70%為中度狹窄，＞70%為重度狹窄，比較個(gè)體化治療及常規(guī)治療組患者間責(zé)任血管狹窄程度差別，不同程度血管狹窄的組間差異無(wú)顯著性。

個(gè)體化組Essen評(píng)分大于等于3分者（46例）應(yīng)用氯吡格雷，對(duì)其進(jìn)行基因檢測(cè)，根據(jù)氯吡格雷基因型分為：無(wú)位點(diǎn)突變20例，1個(gè)位點(diǎn)突變20例，2個(gè)位點(diǎn)突變6例。無(wú)位點(diǎn)突變基因型、1個(gè)位點(diǎn)突變基因型患者應(yīng)用氯吡格雷的血小板抑制率明顯高于2個(gè)位點(diǎn)突變型，結(jié)果差異有顯著性（P=0.018，P=0.015）。

抗血小板藥物反應(yīng)多樣性與人口學(xué)及病史特征差別（表1），組間差異無(wú)顯著性。TEG檢測(cè)的血小板抑制率（platelet aggregation inhibition rate，PAI）≥50%為敏感，＜50%為抵抗，抗血小板藥物敏感組與抵抗組PAI如表1。個(gè)體化治療組阿司匹林抵抗者19例，抗血小板藥物更換為氯吡格雷。

根據(jù)CYP2C19基因型將應(yīng)用氯吡格雷者分為無(wú)位點(diǎn)突變、1個(gè)位點(diǎn)突變及2個(gè)位點(diǎn)突變3組，根據(jù)TEG所測(cè)得的PAI≥50%分為氯吡格雷敏感，PAI＜50%分為氯吡格雷抵抗。氯吡格雷敏感組與抵抗組相比，其基因型差異有顯著性（P=0.006）。排除了合并應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）等因素，TEG抵抗的14例中11例更換了抗血小板藥物。

觀察個(gè)體化治療組與常規(guī)治療組1年內(nèi)臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率，包括卒中、心肌梗死、死亡和出血等終點(diǎn)事件的發(fā)生率。發(fā)現(xiàn)兩組間終點(diǎn)事件發(fā)生率差異無(wú)顯著性。根據(jù)是否發(fā)生臨床終點(diǎn)事件將患者分組，觀察患者的人口學(xué)及病史特征與終點(diǎn)事件發(fā)生率關(guān)系。結(jié)果顯示1例近6個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生心肌梗死的患者，在此次研究隨訪中發(fā)生缺血性卒中，與未發(fā)生終點(diǎn)事件組相比差異有顯著性。余人口學(xué)及病史特征，與是否發(fā)生終點(diǎn)事件兩組間差異均無(wú)顯著性（表2）。

本研究分析了氯吡格雷反應(yīng)多樣性與合并用藥的關(guān)系。應(yīng)用氯吡格雷的46例患者，TEG敏感的32例中合并使用PPI 19例，合并使用他汀類藥物31例；TEG抵抗的14例中合并使用PPI 9例，合并使用他汀類藥物14例。統(tǒng)計(jì)表明是否合并PPI或他汀類藥物，與氯吡格雷是否發(fā)生抵抗差異均無(wú)顯著性。

3 討論

卒中是發(fā)病率高、死亡率高及致殘率高的疾病，已成為全球第三位的死亡原因?？寡“逅幬锟梢杂行ьA(yù)防缺血性卒中的發(fā)病及復(fù)發(fā)，但是臨床中仍有部分患者存在對(duì)抗血小板藥物療效減退，出現(xiàn)缺血性卒中復(fù)發(fā)，即抗血小板藥物抵抗現(xiàn)象?？寡“逅幬锏牡挚宫F(xiàn)象是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，但在缺血性卒中治療中，對(duì)于抗血小板藥物抵抗所致的卒中復(fù)發(fā)缺乏有效的對(duì)策。血栓彈力圖對(duì)于抗血小板藥物在缺血性卒中治療中的選擇具有一定的指導(dǎo)意義，但該檢測(cè)方法是否穩(wěn)定，能否通過(guò)血栓彈力圖指導(dǎo)下的抗血小板藥物選擇降低缺血性卒中復(fù)發(fā)，目前仍缺少臨床證據(jù)。

表1 抗血小板藥物反應(yīng)多樣性與臨床特征關(guān)系

研究表明，CYP2C19基因多態(tài)性是產(chǎn)生氯吡格雷反應(yīng)個(gè)體差異的重要因素。CYP2C19存在多種突變等位基因，CYP2C19*2和CYP2C19*3為最主要的突變形式。這兩種突變等位基因均能造成CYP2C19酶活性的降低或完全喪失，從而對(duì)氯吡格雷的療效產(chǎn)生重要的影響[5]。2010年3月美國(guó)FDA發(fā)布警告，要求氯吡格雷說(shuō)明書中附加最高警示級(jí)別的“黑框標(biāo)簽”，建議患者在使用氯吡格雷之前進(jìn)行CYP2C19基因型檢測(cè)，使醫(yī)師了解患者氯吡格雷的代謝能力，以便于調(diào)整患者的給藥劑量[6]。

表2 患者特征與是否發(fā)生臨床終點(diǎn)事件關(guān)系

本研究選取CYP2C19*2和CYP2C19*3這2個(gè)等位基因，在東亞人中可解釋超過(guò)99%的弱代謝表型[7-8]。這部分人群再發(fā)心血管事件比無(wú)此基因攜帶者再發(fā)心血管事件多3.58倍[9]，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與阿司匹林單獨(dú)治療急性非致殘性腦血管事件高危人群研究（Colopidogrel in High-risk Patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）-藥物基因亞組研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人CYP2C19基因慢代謝型和中間代謝型比例高達(dá)53.2%，比美國(guó)的28%～33%要高得多[10]。本研究中CYP2C19基因型1個(gè)位點(diǎn)突變（中間代謝型）與2個(gè)位點(diǎn)突變（慢代謝型）比例達(dá)56.6%，與CHANCE研究相吻合，故氯吡格雷在中國(guó)人中的應(yīng)用不能照搬國(guó)外研究結(jié)果。但中間代謝型并不影響氯吡格雷的血小板抑制率，因此氯吡格雷基因檢測(cè)與血栓彈力圖仍具有一定的判斷抗血小板作用的價(jià)值。

本研究在缺血性卒中患者應(yīng)用抗血小板聚集藥物治療過(guò)程中，應(yīng)用血栓彈力圖對(duì)血小板聚集抑制率進(jìn)行檢測(cè)，并對(duì)氯吡格雷基因多態(tài)性進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)氯吡格雷基因快代謝與中代謝基因型患者應(yīng)用氯吡格雷后均可達(dá)到較好的血小板抑制效果，發(fā)生氯吡格雷抵抗現(xiàn)象概率較低。

他汀類藥物因其調(diào)脂、抗炎和穩(wěn)定斑塊等作用，在缺血性卒中的二級(jí)預(yù)防中起到重要作用。有研究表明通過(guò)細(xì)胞色素P4503A4代謝的他汀可能會(huì)降低氯吡格雷對(duì)血小板的抑制作用，是氯吡格雷抵抗的潛在因素之一。但目前的大型臨床統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)傾向于他汀類不影響氯吡格雷的抗血小板療效[11-12]。本研究同樣發(fā)現(xiàn)合用他汀類藥物對(duì)氯吡格雷反應(yīng)性的影響差異無(wú)顯著性。

長(zhǎng)期吸煙是冠心病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后發(fā)生氯吡格雷抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。本研究中，氯吡格雷抵抗組14例，其中吸煙者4例，敏感組32例，其中吸煙者7例。兩組間差異無(wú)顯著性，可能由于入組患者例數(shù)較少，在以后進(jìn)一步研究中可以擴(kuò)大樣本數(shù)量進(jìn)行進(jìn)一步研究。

有1例6個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生心肌梗死患者（未溶栓，未進(jìn)行PCI治療）在此次研究中分在常規(guī)治療組，且在觀察期間發(fā)生終點(diǎn)事件，因本研究中6個(gè)月內(nèi)心肌梗死人數(shù)少，無(wú)法從本研究中判斷發(fā)生終點(diǎn)事件是否與心肌梗死或治療方式選擇有關(guān)。美國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，急性心肌梗死發(fā)病后30 d內(nèi)卒中的平均發(fā)病率為22.6/1000，是正常人群的44倍之多；3年內(nèi)仍為正常人群的2～3倍，3年后才降至正常人群水平[14]，而該人群卒中事件高發(fā)與選用何種抗血小板藥物治療是否有關(guān)未見(jiàn)報(bào)道。

常規(guī)應(yīng)用阿司匹林組，與應(yīng)用危險(xiǎn)分層聯(lián)合氯吡格雷基因、血栓彈力圖檢測(cè)的個(gè)體化治療組相比，兩組間終點(diǎn)事件差異無(wú)顯著性。提示血栓彈力圖評(píng)估抗血小板藥物療效可能無(wú)明確臨床意義，但由于種族和地區(qū)差異，可能導(dǎo)致臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率存在差別。但根據(jù)本研究，個(gè)體化治療組有26.8%患者更換了初始治療方案。國(guó)外一項(xiàng)研究[15]納入324例患者，其中73例（22.5%）有過(guò)抗血小板方案的調(diào)整。進(jìn)行了抗血小板方案調(diào)整的患者較未進(jìn)行過(guò)調(diào)整的患者繼發(fā)死亡、出血或缺血性事件的發(fā)生率明顯更高（40%vs21%）。本研究中對(duì)于更換治療方案者數(shù)量較小，對(duì)于研究結(jié)果的影響難以得出有意義的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，在進(jìn)一步的研究中，我們將針對(duì)更換治療方案者與常規(guī)治療組進(jìn)行對(duì)照，統(tǒng)計(jì)對(duì)于終點(diǎn)事件發(fā)生率影響。

一直以來(lái)，因?yàn)槿狈ψ銐蜃C據(jù)支持雙聯(lián)抗血小板聚集治療可以增加獲益。直至CHANCE研究[9]結(jié)果發(fā)布后，2014年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（American Stroke Association，ASA）發(fā)布了最新的卒中和TIA的二級(jí)預(yù)防指南[16]更新的部分才提出缺血性小卒中或TIA后24 h內(nèi)，可考慮開(kāi)始氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合治療。在本研究設(shè)計(jì)開(kāi)始時(shí)CHANCE研究[9]、《2014年AHA/ASA卒中和TIA的二級(jí)預(yù)防指南》[16]及《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014》[17]尚未發(fā)布，因此本研究對(duì)于小卒中及伴有顱內(nèi)外動(dòng)脈重度狹窄的患者未進(jìn)行阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板聚集治療。本研究為單中心隨機(jī)對(duì)照研究，不可避免存在選擇偏倚及信息偏倚等因素，且統(tǒng)計(jì)患者人數(shù)較少。在進(jìn)一步的研究中，我們將擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，并對(duì)于雙聯(lián)抗血小板治療對(duì)于終點(diǎn)事件影響也將納入研究分組中，以期得到更有意義的臨床結(jié)果。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組. 中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2010，43：146-153.

2 Gao S，Wang YJ，Xu AD，et al. Chinese Ischemic Stroke Subclassification[J]. Front Neurol，2011，2：1-5.

3 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南[J]. 中華心血管病雜志，2007，35：295-304.

4 Mehran R，Rao SV，Bhatt DL，et al. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials：a consensus report from the bleeding academic research consortium[J]. Circulation，2011，123：2736-2747.

5 Hochholzer W，Trenk D，F(xiàn)romm MF，et al. Impact of cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and of major demographic characteristics on residual platelet function after loading and maintenance treatment with clopidogrel in patients undergoing elective coronary stent placement[J]. J Am Coll Cardiol，2010 Jun 1，55：2427-2434.

6 Holmes DR Jr，Dehmer GJ，Kaul S，et al. ACCF/AHA Clopidogrel clinical alert：approaches to the FDA"boxed warning"：a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the American Heart Association[J]. Circulation，2010，122：537-557.

7 Xiao ZS，Goldstein JA，Xie HG，et al. Differences in the incidence of the CYP2C19 polymorphism affecting the s-mephenytoin phenotype in Chinese Han and Bai populations and identification of a new rare CYP2C19 mutant allele[J]. J Pharmacol Exp Ther，1997，281：604-609.

8 De Morais SM，Wilkinson GR，Blaisdell J，et al.Identification of a new genetic defect responsible for the polymorphism of (S)-mephenytoin metabolism in Japanese[J]. Mol Pharmacol，1994，46：594-598.

9 Simon T，Verstuyft C，Mary-Krause M，et al.Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events[J]. N Engl J Med，2009，360：363-375.

10 Wang Y，Pan Y，Zhao X，et al. Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack (CHANCE) Trial：One-year outcomes[J].Circulation，2015，132：40-46.

11 Saw J，Brennan DM，Steinhubl SR，et al. Lack of evidenceof a clopidogrel statin interaction in the CHARISMA trial[J]. J Am Coll Cardiol，2007，50：291-295.

12 Wenaweser P，Eshtehardi P，Abrecht L，et al. A randomised determination of the effect of fluvastatin and atorvastatin on top of dual antiplatelet treatment on platelet aggregation after implantation of coronary drug-eluting stents. The EFA-Trial[J]. Thromb Haemost，2010，104：554-562.

13 Bliden KP，Dichiara J，Lawal L，et al. The association of cigarette smoking with enhanced platelet inhibition by clopidogrel[J]. J Am Coll Cardiol，2008，52：531-533.

14 Witt BJ，Ballman KV，Brown RD Jr，et al. The incidence of stroke after myocardial infarction：a meta-analysis[J]. AM J Med，2006，119：354. e1-9.

15 Depta JP，F(xiàn)owler J，Novak E，et al. Clinical outcomes using a platelet function-guided approach for secondary prevention in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack[J]. Stroke，2012，43：2376-2381.

16 Kernan WN，Ovbiagele B，Black HR，et al.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack：a guideline for health care professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2014，45：2160-2236.

17 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組. 中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48：258-273.