急性缺血性卒中3 h內(nèi)rt-PA溶栓的成本效用分析

潘岳松，王伊龍，廖曉凌，劉改芬，姜勇，王春娟，張潤華，王擁軍

發(fā)病早期給予溶栓治療是缺血性卒中搶救與減少病后致殘的有效方法之一。多項(xiàng)研究已表明，在卒中發(fā)病3 h內(nèi)開展阿替普酶[重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA），商品名：愛通立；德國勃林格殷格翰公司]溶栓治療能有效地改善缺血性卒中的預(yù)后，并不增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。目前，國內(nèi)注射用阿替普酶說明書內(nèi)用于溶栓治療急性缺血性卒中的時間窗為3 h內(nèi)。

根據(jù)中國卒中登記研究結(jié)果顯示，目前我國缺血性卒中3 h內(nèi)rt-PA溶栓率不到2%；在排除了有溶栓禁忌證的人群后，在適合溶栓的人群中，其3 h內(nèi)rt-PA溶栓率也不到10%。造成我國溶栓率低的原因可能是多方面的，比較院前延誤、院內(nèi)延誤、擔(dān)心出血風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)原因等。溶栓治療在我國能否有效的大范圍推廣，在一定程度上取決于其經(jīng)濟(jì)性如何。3 h內(nèi)溶栓的經(jīng)濟(jì)性如何？是否能在中國的環(huán)境中進(jìn)一步推廣？欲回答這些問題，需通過對急性缺血性卒中3 h內(nèi)rt-PA溶栓治療開展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)研究。

本研究基于中國缺血性卒中登記數(shù)據(jù)庫（Thrombolysis Implementation and Monitor of Acute Ischemic Stroke in China，TIMSCHINA）中相關(guān)的信息，建立藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)模型，評價(jià)在中國醫(yī)療環(huán)境下，急性缺血性卒中3 h內(nèi)rt-PA溶栓的成本效用情況。

1 對象與方法

1.1 模型構(gòu)建 以急性缺血性卒中3 h內(nèi)僅常規(guī)治療、無rt-PA溶栓治療作為對照方案，建立決策樹與Markov模型相結(jié)合的模型（圖1），模擬評價(jià)急性缺血性卒中患者在發(fā)病3 h內(nèi)溶栓治療的短期（1～2年）和長期（30年）的成本效用情況。Markov模型模擬的循環(huán)周期，第一周期為90 d（與常規(guī)溶栓效果評價(jià)的隨訪時間相一致），之后的循環(huán)周期為1年。

1.2 模型參數(shù)及資料收集

1.2.1 模型參數(shù) 模型模擬的初始人群為10萬人，其特征采用中國目前溶栓治療相一致的人群（來自TIMS-CHINA研究）（表1），其中包括40%女性，平均年齡為63歲，發(fā)病后3 h內(nèi)到達(dá)醫(yī)院，無溶栓禁忌證。本研究從醫(yī)療費(fèi)用支付方的角度進(jìn)行評價(jià)，包括政府、醫(yī)療保險(xiǎn)和患者等。

表1 中國缺血性腦卒中登記研究中3 h內(nèi)溶栓患者基本信息（N=754）

圖1 評價(jià)模型

溶栓治療后預(yù)后良好，改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS 0～1）、死亡和出血等結(jié)局的比值比（odds ratio，OR）（表2），卒中復(fù)發(fā)率、死亡率、非卒中死亡率及卒中復(fù)發(fā)后殘疾程度分布情況等方面的模型參數(shù)數(shù)據(jù)（表3）來自文獻(xiàn)回顧和TIMS-CHINA研究。

表2 不同時間段rt-PA治療結(jié)局與療效數(shù)據(jù)

表3 模型中使用的參數(shù)的估計(jì)值與變異范圍

1.2.2 成本 利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)收集相關(guān)成本數(shù)據(jù)。成本包括rt-PA藥品費(fèi)用、其他治療費(fèi)用、檢查費(fèi)用及其他醫(yī)療服務(wù)費(fèi)用，溶栓后出血等不良事件的治療費(fèi)用，出院后醫(yī)療費(fèi)用（門診與住院康復(fù)、急診與二級預(yù)防用藥等）（表3）。由于患者的間接成本和隱形成本難以計(jì)算，故在本研究中暫不考慮因發(fā)病而引起的勞動生產(chǎn)力喪失等間接經(jīng)濟(jì)成本和隱形成本。

1.2.3 健康效用 根據(jù)mRS評分情況，將患者的健康狀況劃分為4個狀態(tài)：無殘疾（mRS 0～1），輕度或中度殘疾（mRS 2～3），重度殘疾（mRS 4～5）和死亡（mRS 6）。在Markov模型模擬過程中，患者的健康狀況在這4個狀態(tài)間轉(zhuǎn)換。通過查閱文獻(xiàn)得到4個狀態(tài)下的健康效用值（表3）。兩種治療方案的健康效用采用健康調(diào)整壽命年（quality-adjusted lifeyears，QALYs）表示。QALYs的計(jì)算方法為：某一健康狀態(tài)的效用值乘以在這一狀態(tài)下的生命年。所有健康效用和資金進(jìn)行時間貼現(xiàn)，貼現(xiàn)率均取3%（表3）[4]。

1.3 成本效用分析 采用增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）對兩種治療方案的成本效用進(jìn)行評價(jià)。ICER表示每獲得一單位健康效應(yīng)所需的成本。分別評價(jià)短期（2年）和長期（30年）的ICER值。

ΔC：增量成本；ΔE：增量效果，通常以獲得的增量質(zhì)量QALY表示

ICER大小及意義的判斷采用世界衛(wèi)生組織宏觀經(jīng)濟(jì)學(xué)和衛(wèi)生委員會（2011）建議的意愿支付界值進(jìn)行判斷[8]：

·增加的成本完全值得：ICER＜1人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）（2011年中國人均GDP為35 100元）/QALY；

·增加的成本可以接受：ICER＜3人均GDP/QALY；

·增加的成本不值得：ICER＞3人均GDP/QALY。

1.4 敏感性分析 溶栓治療長期（30年）的成本效用分析結(jié)果的穩(wěn)定性采用單因素敏感性分析和概率性敏感性分析進(jìn)行分析。單因素分析為結(jié)合實(shí)際情況對模型中的每一參數(shù)設(shè)定可能的取值范圍，在固定其他因素不變的條件下，取不同可能值用模型計(jì)算ICER值，其結(jié)果用龍卷風(fēng)圖表示。概率性敏感性分析根據(jù)各參數(shù)的分布類型，采用Monte Carlo模擬的方法進(jìn)行估計(jì)，模擬次數(shù)為10 000次，其結(jié)果采用成本效果可接受曲線表示。

2 結(jié)果

2.1 成本效用估計(jì)值 表4顯示模型模擬后短期和長期兩種治療策略下平均每人的成本與健康效用情況。結(jié)果顯示，rt-PA治療后1年平均每位患者增加成本10 130元，同時增加0.1個QALY，ICER值為93 796元/QALY，ICER＜3個人均GDP（105 000元）/QALY，rt-PA治療增加的成本即已是可以接受的。rt-PA治療后30年平均每位患者增加成本4780元，同時增加0.8個QALY，ICER值為5953元/QALY，ICER＜1個人均GDP（35 100元）/QALY，rt-PA治療增加的成本完全值得。

2.2 單因素敏感性分析 對模型中主要的參數(shù)進(jìn)行單因素敏感性分析可知，1.5 h內(nèi)治療時90 d無依賴的OR值、年出院后治療費(fèi)用等參數(shù)對模型擬合結(jié)果影響較大。而發(fā)生癥狀性顱內(nèi)動脈的OR值、發(fā)病后死亡的患者單次住院費(fèi)用及發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血的額外治療費(fèi)用等因素對模型擬合結(jié)果影響較小。所有參數(shù)單因素變化時，均仍低于ICER＜1個人均GDP（35 100元）/QALY的標(biāo)準(zhǔn)，增加的成本完全值得。對模型結(jié)果影響較大的前十位因素龍卷風(fēng)圖見圖2。

表4 模型擬合后平均每人成本與健康效用情況

圖2 模擬30年后結(jié)局單因素敏感性分析結(jié)果龍卷風(fēng)圖

2.3 概率性敏感性分析 對30年模擬結(jié)果進(jìn)行概率性敏感性分析顯示模型擬合結(jié)果較為穩(wěn)定。概率性敏感性分析成本效果可接受曲線見圖3。進(jìn)行10 000次模擬后，有22.8%的模擬結(jié)果認(rèn)為rt-PA治療是可以節(jié)約成本的，95.1%的模擬結(jié)果是ICER＜1個人均GDP（35 100元）/QALY，增加的成本完全值得，99.6%的模擬結(jié)果是ICER＜3個人均GDP（105 000元）/QALY，增加的成本可以接受。

圖3 成本效果可接受曲線

3 討論

本研究顯示，在我國當(dāng)前國情背景下，相對于無溶栓治療，急性缺血性卒中患者3 h內(nèi)rt-PA溶栓后短期（1年或2年）和長期（30年）均具有經(jīng)濟(jì)性。經(jīng)過單因素與概率性敏感性分析，模型擬合結(jié)果具有高度穩(wěn)定性。

急性卒中是中國首要的致死和致殘性疾病，每年將導(dǎo)致我國約30.1億傷殘調(diào)整生命年（disability-adjusted life-years，DALYs）的損失[9]。在發(fā)病3 h內(nèi)開展rt-PA溶栓治療是目前有限的有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的急性缺血性卒中急性期治療有效的治療手段之一[1-2]。但由于各種原因，在排除了有溶栓禁忌證的人群后，我國適合溶栓的人群中3 h內(nèi)rt-PA溶栓率也不到10%，而在美國3 h適合溶栓的人群中溶栓率達(dá)到了70%[10]。造成我國溶栓率低的原因可能是多方面的，經(jīng)濟(jì)原因可能也是部分醫(yī)院和患者考慮的方面之一。目前，溶栓治療需額外支付阿替普酶藥品加上其他一些溶栓相關(guān)的治療配套檢查與服務(wù)費(fèi)用約10 830元。相比之下，缺血性卒中（mRS 0～1；無溶栓治療）患者單次平均住院費(fèi)用約為9526元。我們的研究顯示，相對于無溶栓治療，不管是短期還是長期，3 h內(nèi)rt-PA溶栓治療均具有經(jīng)濟(jì)性。本研究基于中國的數(shù)據(jù)建立模型，研究的結(jié)果將為國家制定符合我國國情的相關(guān)政策、醫(yī)院和患者選擇合適的治療方案提供重要的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)參考。

英、美、加、法、澳和挪威等國都已對急性缺血性卒中溶栓的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)進(jìn)行了成本效用分析，均提示急性缺血性卒中溶栓治療對當(dāng)?shù)鼗颊呤蔷哂薪?jīng)濟(jì)性[11-16]。由于我國卒中人口學(xué)特征、醫(yī)療體制與支付方式、藥品與醫(yī)療費(fèi)用價(jià)格、患者的溶栓意愿與意識均與發(fā)達(dá)國家存在差異，發(fā)達(dá)國家的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)結(jié)果不能直接照搬到我國使用。我們前期對在中國國情背景下，急性缺血性卒中4.5 h內(nèi)rt-PA溶栓治療的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行了評價(jià)[17]，也得出了類似的結(jié)論。在我國，急性缺血性卒中4.5 h內(nèi)rt-PA治療后30年平均每位患者增加成本6530元，同時增加0.422個QALY，ICER值為15 500元/QALY?？紤]到目前注射用阿替普酶的藥品說明書中仍為3 h內(nèi)用藥，國內(nèi)部分地區(qū)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)仍為3 h內(nèi)溶栓為合理用藥，所以仍有必要對3 h內(nèi)溶栓治療進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)研究。本次研究結(jié)果顯示缺血性卒中發(fā)病后3 h內(nèi)進(jìn)行rt-PA治療的增量成本效果比優(yōu)于4.5 h內(nèi)rt-PA治療的情況，其原因可能主要是因?yàn)閞t-PA治療的療效隨著治療時間的延后而減弱有關(guān)。在3～4.5 h進(jìn)行rt-PA治療，其相對而言于預(yù)后良好（mRS 0～1）的療效（OR=1.34）小于1.5 h以內(nèi)（OR=2.55）和1.5～3 h（OR=1.64）的療效[3]。這也進(jìn)一步提示，發(fā)生急性缺血性卒中后越早期進(jìn)行溶栓治療的療效和經(jīng)濟(jì)性均越優(yōu)。

本研究的不足：①為了簡化模型和操作的可行性，在模型中我們只納入了rt-PA治療總體的額外費(fèi)用，而沒有精細(xì)計(jì)算溶栓藥物本、額外核磁檢查、額外醫(yī)護(hù)服務(wù)投入以及住院時間變化等相關(guān)細(xì)目的費(fèi)用；②家庭護(hù)理及誤工費(fèi)用等間接費(fèi)用在模型中未予考慮；③本模型重點(diǎn)關(guān)注缺血性卒中溶栓治療相關(guān)成本與結(jié)局，而心肌梗死和心力衰竭等其他疾病對患者治療費(fèi)用與結(jié)局的影響在模型當(dāng)中未予考慮。

綜上所述，在我國當(dāng)前國情背景下，相對于無溶栓治療，急性缺血性卒中患者3 h內(nèi)rt-PA溶栓后短期和長期均具有經(jīng)濟(jì)性。研究結(jié)果數(shù)據(jù)可以為國家制定相關(guān)政策、醫(yī)院和患者選擇合適的治療方案提供重要的參考。

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