抗痛風藥的合理應用

劉 岳，陳穎娟，黃慈波

(北京醫(yī)院風濕免疫科，北京 100730)

痛風是嘌呤代謝紊亂造成的血尿酸增高及單鈉尿酸鹽沉積于關節(jié)和周圍軟組織的一種晶體性關節(jié)炎。臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥、急性關節(jié)炎、痛風石形成、痛風石性慢性關節(jié)炎，可并發(fā)尿路結石、尿酸鹽腎病，嚴重者可導致腎功能不全和關節(jié)殘疾。痛風的自然病程可分為急性發(fā)作期、間歇發(fā)作期、慢性痛風石病變期。痛風的治療包括非藥物治療(調(diào)整生活方式和飲食控制)和藥物治療。藥物治療應按照疾病的分期制定不同的治療方案。本文就痛風不同病程的用藥、藥物療效、安全性及合理用藥等進行綜述。

1 用于急性發(fā)作期治療的藥物

應在發(fā)作24 h內(nèi)即開始治療。可用藥物有非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS)、秋水仙堿以及糖皮質(zhì)激素。生物制劑也作為控制痛風急性發(fā)作的選擇之一。2011年中華醫(yī)學會風濕病分會《原發(fā)性痛風診斷和治療指南》(以下簡稱中國指南)推薦一線藥物為NSAIDS和秋水仙堿，有禁忌時可選擇糖皮質(zhì)激素。但是越來越多的指南認為NSAIDS、全身用糖皮質(zhì)激素和低劑量的秋水仙堿均可作為痛風關節(jié)炎急性發(fā)作期一線推薦用藥，可以根據(jù)患者或醫(yī)師的喜好選擇，但應考慮合并癥(如腎臟疾病、胃腸道疾病)[1-3]。急性期治療的療程一般在7～10 d。對于多關節(jié)嚴重受累的患者，可以考慮上述藥物的聯(lián)合治療，但不建議NSAIDS和口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，因為會增加胃腸道不良反應的發(fā)生風險。

1.1 NSAIDS

不同種類的NSAIDs在治療急性痛風時，療效無明顯差異[4]。但應盡量避免≥2種NSAIDs同時服用。非選擇性NSAIDs如吲哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬等，常見的不良反應是胃腸道癥狀，也可能加重腎功能不全、影響血小板功能。此類藥物活動性消化性潰瘍者禁用，伴腎功能不全者慎用。選擇性環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)-2抑制劑如依托考昔、塞來昔布，對胃腸道和腎臟的不良反應較弱。依托考昔用于痛風關節(jié)炎的推薦劑量為120 mg，1次/d，且只適用于癥狀的急性發(fā)作期，最長使用8 d。Zhang等[5]的一項依托考昔對比其他NSAIDS療效和安全性的薈萃分析結果表明，與吲哚美辛及雙氯芬酸相比，依托考昔的療效相當，且不良反應發(fā)生率更低、耐受性更好。在針對中國人群的臨床試驗中，依托考昔也表現(xiàn)出了相似的療效及安全性[6]。其缺陷在于抑制了前列環(huán)素的合成，從而增加了血栓傾向和血管損傷，使心血管事件發(fā)生率增加。但此缺陷也并非是COX-2抑制劑獨有，2008年美國風濕病學院發(fā)布的選擇性COX-2抑制劑和非選擇性COX-2抑制劑的推薦白皮書中指出，所有的NSAIDS均有潛在的心血管風險。McGettigan等[7]進行的一項薈萃分析顯示，萘普生和低劑量的布洛芬沒有增加心血管事件風險，雙氯芬酸和吲哚美辛均可增加心血管事件風險，依托考昔心血管事件風險高于萘普生及布洛芬。歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)指出依托考昔不可用于缺血性心臟病及充血性心力衰竭患者。

1.2 秋水仙堿

秋水仙堿是最早用于治療急性痛風的藥物，對使用該藥治療后的反應快也支持痛風的診斷。秋水仙堿曾因中毒劑量與治療劑量相近、不良反應較多而被降為二線用藥[8]。Terkeltaub等[9]進行的一項隨機雙盲安慰劑對照研究顯示，小劑量秋水仙堿(1.8 mg/d)與大劑量秋水仙堿(4.8 mg/d)的療效相近，且副作用與安慰劑相當。基于這項研究，2009年美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)推薦使用小劑量的秋水仙堿用于痛風急性期的治療。目前推薦急性發(fā)作期最大使用劑量為2 mg/d[3]。2012年美國風濕病學會(American College of Rheumatology，ACR)指南推薦應在痛風發(fā)作36 h內(nèi)開始使用秋水仙堿，負荷劑量為1.2 mg(0.6 mg/片)或1.0 mg(0.5 mg/片)，1 h后服用0.6 mg(或0.5 mg)，12 h后按照0.6 mg、1～2次/d，或0.5 mg、3次/d服用，直至痛風完全緩解。如果患者正在使用秋水仙堿預防性治療且14 d內(nèi)使用過負荷量秋水仙堿，則本次急性發(fā)作不推薦選用秋水仙堿治療。主要不良反應包括嚴重的胃腸道反應，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，也可引起骨髓抑制、肝細胞損害、過敏、神經(jīng)毒性等。腎功能不全者應減量使用。

1.3 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素治療急性痛風有明顯的療效。單關節(jié)或少關節(jié)的急性發(fā)作，可行關節(jié)腔抽液和注射長效糖皮質(zhì)激素治療。對于多關節(jié)或嚴重的急性發(fā)作可使用中小劑量的糖皮質(zhì)激素，癥狀好轉后逐漸減量停藥。2012年美國ACR指南對糖皮質(zhì)激素的推薦劑量為潑尼松0.5 mg/(kg·d)、連續(xù)用藥5～10 d后停藥，或者0.5 mg/(kg·d)、連續(xù)使用2～5 d后逐漸減量、7～10 d停藥。Xu等[10]進行的一項非盲隨機對照研究顯示，醋酸潑尼松、依托考昔和吲哚美辛在緩解關節(jié)疼痛上效果相近，且醋酸潑尼松在緩解關節(jié)腫脹方面優(yōu)于其他兩種藥物，吲哚美辛不良反應發(fā)生率最高。一項在香港進行的納入416例患者的多中心隨機雙盲研究顯示[11]，痛風急性期口服糖皮質(zhì)激素與NSAIDs療效相當，且兩組均無嚴重副作用發(fā)生。

1.4 生物制劑

多項臨床研究肯定了生物制劑在控制痛風急性發(fā)作方面的作用[12]。歐洲醫(yī)藥協(xié)會推薦康奈單抗用于痛風發(fā)作頻繁、且傳統(tǒng)藥物不能耐受或者治療失敗的成年人[13]。然而相關生物制劑長期使用的安全性、患者停藥的時機以及不同生物制劑之間的對比研究，均需進一步研究，且昂貴的價格也限制了其應用。

2 用于間歇期和慢性期治療的藥物

使用降尿酸藥物的指征[14]：(1)臨床或影像學檢查發(fā)現(xiàn)有痛風石；(2)急性痛風關節(jié)炎頻繁發(fā)作(≥2次/年)；(3)合并慢性腎臟病2期或腎功能更差；(4)既往有尿路結石。也有國內(nèi)專家認為只要有痛風發(fā)作史，均應使用藥物治療[15]。對于急性發(fā)作前持續(xù)服用的降尿酸藥物應繼續(xù)服用；而對于未服用降尿酸藥物的患者其使用時機仍存在爭議。大多數(shù)人認為，應在急性發(fā)作平息≥2周后使用[16]。但也有指南及專家建議[15,17]，在有效的抗炎治療開始后就可以開始降尿酸治療。血尿酸的目標值一般要求<357 μmol/L，對于癥狀長期不緩解或有痛風石的患者，血尿酸要求降到<298 μmol/L[2,3]。對于血尿酸水平頑固升高的患者可以考慮使用黃嘌呤氧化酶抑制劑(xanthine oxidase inhibitors，XOI)和促尿酸排泄藥物聯(lián)合治療。

大多數(shù)學者認為在開始使用降尿酸治療的同時需要預防用藥以避免痛風的急性發(fā)作?？捎糜陬A防的藥物包括低劑量的秋水仙堿(<1.2 mg/d)或NSAIDs，當患者對這兩類藥物存在禁忌證或不能耐受時，可以考慮使用小劑量醋酸潑尼松或醋酸潑尼松龍(≤ 10 mg/d)作為替代。但是對于預防用藥的時間仍存在爭議。2011年中華醫(yī)學會風濕病學分會《原發(fā)性痛風的診斷和治療指南》推薦預防用藥時間為≥1個月。目前更多的指南和專家認為預防用藥的時間需要根據(jù)患者的具體情況決定，推薦≥6個月[3,15]。2012年美國ACR指南給出了更為準確的預防用藥方案：(1)≥6個月；(2)體檢沒有痛風石的患者，在達到尿酸目標值后的3個月；(3)以前有痛風石的患者，體檢痛風石消失，并達到尿酸目標值后的6個月。也有學者認為[18]，可以從更低劑量的降尿酸藥物緩慢加量直至尿酸達標，不一定要預防性使用抗炎藥，緩慢增加劑量是預防復發(fā)的一個組成部分，但是缺少大規(guī)模的臨床對照研究證實。

2.1 抑制尿酸生成的藥物

2.1.1 別嘌呤醇 通過阻斷次黃嘌呤、黃嘌呤轉化為尿酸，從而降低血尿酸水平。目前為降尿酸治療的一線藥物。初始劑量一般為100 mg，對于合并慢性腎臟病4期或腎功能更差的患者起始劑量則應≤50 mg/d，此后每2～5 周可以增加1次劑量，直至血尿酸水平達到預期目標。嚴重痛風者可用至600 mg/d，即使在有腎功能損害的患者中使用別嘌呤醇，每日劑量可以增加至≥300 mg，但需要嚴密監(jiān)測可能出現(xiàn)的不良反應，如皮疹、瘙癢、肝功能異常等。肌酐清除率(creatinine clearance rate，CCr)<15 ml/min者禁用[15]。嚴重超敏反應綜合征(allopurinol hypersensitivity syndrome，AHS)是影響別嘌呤醇應用的主要原因，常常發(fā)生在開始治療的前幾個月。HLA-B*5801基因陽性與AHS發(fā)生相關，因此推薦有條件的地區(qū)在別嘌呤醇治療前行快速PCR篩查 HLA-B*5801基因，同時從小劑量開始逐漸加量應用，從而減少AHS的發(fā)生。其余不良反應還包括胃腸道癥狀、皮疹、藥物熱、肝酶升高、骨髓抑制等。

2.1.2 非布司他 為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，常規(guī)治療濃度下不會抑制其他參與嘌呤和嘧啶合成與代謝的酶，通過抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度。推薦起始劑量為40 mg，1次/d，如果2周后，血尿酸水平仍≥357 μmol/L，建議劑量增至80 mg，1次/d[15]。非布司他主要經(jīng)肝臟代謝，而后經(jīng)多途徑排泄，所以輕中度腎功能受損的痛風患者使用時不需要調(diào)整藥物劑量[19]；對于慢性腎臟疾病4期及以上的患者，目前尚缺乏相關安全性數(shù)據(jù)。非布司他主要的不良反應為肝功能異常、惡心、關節(jié)痛、皮疹、腹瀉和眩暈等，其中肝功能異常屬于嚴重不良反應。由于非布司他對酶的抑制作用也許會升高硫唑嘌呤、巰嘌呤和茶堿的血藥濃度，所以本藥禁止用于正在使用這3種藥物的患者[20]。非布司他是對別嘌呤醇過敏痛風患者的有效替代品，2012年ACR痛風指南中將別嘌呤醇和非布司他同時推薦為降尿酸一線藥物，但是因為價格較貴限制了其在國內(nèi)的使用。

2.2 促尿酸排泄藥

主要用于尿酸排泄減少以及對別嘌呤醇過敏或療效不佳者。腎功能異常會影響此類藥物的療效[21]，中國指南認為其一般應慎用于存在尿路結石或慢性尿酸鹽腎病的患者，急性尿酸鹽腎病者禁用。而ACR指南推薦在應用此類藥物治療前檢測尿尿酸含量，同時規(guī)定此類藥物禁用于尿路結石和尿尿酸升高的患者。在用藥期間應堿化尿液并保持尿量。

2.2.1 苯溴馬隆 初始劑量25 mg/d，漸增至50～100 mg，1次/d。根據(jù)尿酸水平調(diào)節(jié)至維持劑量?？捎糜谳p、中度腎功能不全患者。禁用于嚴重腎功能損害者(腎小球濾過率<20 ml/min)及患有嚴重腎結石者。不良反應包括胃腸道癥狀(如惡心及腹部不適)、皮疹、腎絞痛、粒細胞減少等，罕見副作用包括暴發(fā)性肝炎。

2.2.2 丙磺舒 初始劑量0.25 g、2次/d，漸增至0.5 g、3次/d，每日最大劑量2 g。主要不良反應有胃腸道癥狀(如惡心及嘔吐等)、皮疹、發(fā)熱、肝壞死及骨髓抑制等。對磺胺過敏者禁用。

2.3 尿酸酶

尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低血尿酸水平。生物合成的尿酸氧化酶主要包括重組黃曲霉菌尿酸氧化酶、聚乙二醇化重組尿酸氧化酶以及普瑞凱希。其中普瑞凱希已在美國和歐洲上市，用于降尿酸及減少尿酸鹽結晶的沉積，在歐洲主要用于治療殘疾的痛風石性痛風患者。最常見的不良反應為輸液反應以及藥物失效，很可能與患者體內(nèi)出現(xiàn)藥物相關抗體有關。

2.4 常用降尿酸藥物的比較

CONFIRMS研究證實[22]，使用非布司他40 mg/d、非布司他80 mg/d和別嘌呤醇300 mg/d后，尿酸的達標率分別為45%、67%和42%，非布司他40 mg、1次/d療效優(yōu)于別嘌呤醇300 mg、1次/d，非布司他80 mg、1次/d療效遠優(yōu)于別嘌呤醇300 mg、1次/d。Castrejon等[23]進行的一項納入544例患者的隨機對照研究證實，丙磺酸、別嘌呤醇和苯溴馬隆因為嚴重不良反應需要停藥的比例分為26%、11%和4%，別嘌呤醇不良反應的發(fā)生率高于苯溴馬隆、低于丙磺舒；別嘌呤醇和非布司他嚴重不良反應的發(fā)生率分別為38.6%～85.0%和41.8%～80.0%，兩者相近；非布司他用量>120 mg/d，不良反應發(fā)生率高于別嘌呤醇300 mg/d。以上兩個研究均基于歐美國家人群，考慮到地區(qū)差異問題，尤其漢族居民的HLA-B*5801基因陽性率高于歐美人群，中國居民的用藥合理劑量及用藥安全情況仍有待于更多的研究證實。

3 堿性藥物

尿酸在堿性環(huán)境中可轉化為溶解度更高的尿酸鹽，有利于腎臟排泄。在降尿酸治療的同時應服用堿性藥物(如碳酸氫鈉片)堿化尿液，監(jiān)測尿pH值(保持在6.5左右)，同時保持尿量>1500 ml/d，最好>2000 ml/d。

4 兼具影響尿酸作用的藥物

對于痛風患者，利尿劑和煙酸等兼具降尿酸作用的藥物建議經(jīng)過權衡利弊后選擇使用。非諾貝特、氯沙坦可以通過增加尿酸清除等機制，兼具弱的降血尿酸作用，可以在有適應證的患者中選用，但不主張單獨用于痛風的治療[24,25]。小劑量的阿司匹林可以抑制腎小管對尿酸的排泄，被認為是引起高尿酸血癥的重要誘因；但對于已經(jīng)發(fā)生痛風的患者，阿司匹林所起的負面作用是可以忽略的，因此對于應用小劑量阿司匹林預防心血管疾病者不建議停用或換藥，只是需要加以關注，定期復查血尿酸[15]。

近幾年來，對于痛風藥物治療的探討和相關新藥的研發(fā)，使痛風的治療更加科學有效。通過科學的生活指導和合理的藥物使用，可以有效控制痛風發(fā)作，提高患者的生活質(zhì)量。

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