丁苯酞對(duì)多系統(tǒng)萎縮患者治療效果分析

楚勤英，傅小玲，遲 鋮，高 暢，李建華，舒剛明

(解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院干部病房二科，北京 100048)

多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy, MSA)是一種累及全身多個(gè)系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病，病情持續(xù)進(jìn)展，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量甚至危及患者生命，且目前無特效的治療方法[1]。丁苯酞氯化鈉注射液(butylphthalide and sodium chloride injection)作為我國第三個(gè)Ⅰ類新藥，屬化學(xué)合成類藥物，對(duì)急性缺血性腦卒中的明顯治療作用在大量研究及臨床工作中得到證實(shí)[2]。在臨床使用丁苯酞氯化鈉注射液治療急性缺血性腦卒中的過程中，研究者發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)腦卒中的癥狀改善的同時(shí)，對(duì)共病有MSA、肌萎縮側(cè)索硬化癥患者的急性腦卒中之外的其他臨床癥狀也有明顯的改善作用，且該藥安全性好，在臨床應(yīng)用過程中未發(fā)現(xiàn)明顯的臨床不良反應(yīng)。本研究采用單盲隨機(jī)對(duì)照方法，對(duì)40例MSA患者給予 2周標(biāo)準(zhǔn)劑量的丁苯酞氯化鈉注射液及10周的口服藥物序貫治療，觀察治療前后的臨床癥狀改善程度，并記錄不良反應(yīng)的發(fā)生情況，從而探討丁苯酞氯化鈉注射液對(duì)MSA的治療效果及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

采用前瞻性研究的方法，連續(xù)納入解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院干部病房二科2013年3月1日至2015年11月23日收治的MSA住院患者40例。按入組先后分配研究編號(hào)，隨機(jī)分入實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，兩組患者各20例。入院時(shí)與所有患者及指定代理人交代病情，對(duì)加用丁苯酞氯化鈉注射液治療患者均簽訂知情同意書。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

MSA診斷符合1999年由美國學(xué)者Gilman等組織制訂的MSA診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱磁共振影像(magnetic resonance imaging, MRI)、肛門括約肌肌電圖(external anal sphincter electromyography, EAS-EMG)及神經(jīng)傳導(dǎo)測定證實(shí)為MSA。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重感染及電解質(zhì)紊亂患者；腦血管疾病后遺癥肢體運(yùn)動(dòng)及感覺障礙者。共入組患者40例。

1.3 研究方法

收集所有入組患者的性別、年齡、既往病史(高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病史)、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙及飲酒情況、臨床體征、輔助檢查及實(shí)驗(yàn)室檢測等資料，其中高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病和脂代謝紊亂的診斷參照世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。吸煙史的標(biāo)準(zhǔn)為每日吸煙>12支，持續(xù)>5年[4]；飲酒史為每日飲酒精量>100 ml，持續(xù)>5年[5]。采用統(tǒng)一多系統(tǒng)萎縮評(píng)估量表(Unified Multiple System Atrophy Rating Scale, UMSARS)在用藥前、用藥2周后及12周后分別對(duì)兩組患者進(jìn)行測評(píng)，評(píng)估丁苯酞氯化鈉注射液對(duì)患者臨床癥狀的改善情況；采用Barthel指數(shù)(Barthel index, BI)評(píng)定量表在用藥前和用藥12周后評(píng)估兩組患者日常生活能力(activity of daily living, ADL)的差別。治療期間隨訪死亡及其他嚴(yán)重不良事件的發(fā)生情況。

1.4 測評(píng)工具

1.4.1 UMSARS[6]該量表的第二部分：運(yùn)動(dòng)檢查評(píng)分(包括14個(gè)項(xiàng)目)，UMSARS-2最高評(píng)分為56分。歐洲多個(gè)神經(jīng)中心采用UMSARS準(zhǔn)確地反映了MSA的嚴(yán)重程度和病程進(jìn)展，為多中心的臨床相關(guān)研究提供了可靠的評(píng)估手段。

1.4.2 BI[7]該量表是美國康復(fù)治療機(jī)構(gòu)常用的一種ADL評(píng)定方法，BI評(píng)定很簡單，可信度、靈敏度均較高，是應(yīng)用較廣、研究最多的一種ADL評(píng)定方法。BI記分為0～100分。100分表示患者基本的日常生活活動(dòng)功能良好，不需他人幫助；0分表示功能很差，沒有獨(dú)立能力。

1.5 研究內(nèi)容

MSA的診斷由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師結(jié)合臨床癥狀及頭顱MRI、肌電圖情況共同完成。觀察患者的首發(fā)癥狀、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及神經(jīng)電生理檢查結(jié)果。實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組均給予傳統(tǒng)治療，實(shí)驗(yàn)組在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上加用丁苯酞氯化鈉注射液 25 mg，2次/d(商品名：恩必普，中國石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，丁苯酞氯化鈉注射液25 mg，國藥準(zhǔn)字H20100041)。用藥14 d后分別對(duì)患者進(jìn)行UMSARS評(píng)定量表評(píng)估。14 d后實(shí)驗(yàn)組丁苯酞氯化鈉注射液改為丁苯酞軟膠囊[8](商品名：恩必普，中國石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，丁苯肽軟膠囊 0.1 g，國藥準(zhǔn)字H20050299) 0.2 g口服，3次/d 做序貫治療。連續(xù)服用至第12周治療結(jié)束。期間對(duì)所有患者進(jìn)行電話隨訪，記錄不良反應(yīng)的發(fā)生情況，12周后采用BI對(duì)兩組患者進(jìn)行ADL測評(píng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，兩組間比較用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般情況比較

兩組患者入院時(shí)年齡、性別、病程、MSA臨床分型、頭顱MRI的陽性率、EAS-EMG的陽性率、既往史、家族史，吸煙飲酒史比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。入院后對(duì)兩組患者用量表測評(píng)后，兩組患者之間基線資料數(shù)據(jù)比較見表1。

2.2 兩組患者療效觀察結(jié)果比較

對(duì)所有患者在治療前、治療2周后及12周后分別進(jìn)行UMSARS評(píng)分，治療前兩組之間的得分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療2周及12周后實(shí)驗(yàn)組患者在肌張力、步態(tài)以及震顫等臨床癥狀方面均有明顯改善，實(shí)驗(yàn)組評(píng)分明顯低于對(duì)照組，兩組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。同時(shí)對(duì)所有入組患者的客觀指標(biāo)記錄結(jié)果顯示，40例患者無1例出現(xiàn)嗜睡、過敏性皮疹、肝腎功能損害及錐體外系反應(yīng)等嚴(yán)重副作用，所有40例患者用藥1周后肝腎功能均無明顯變化。3個(gè)月后隨訪所有患者(實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組)，無死亡及嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

2.3 兩組患者BI指數(shù)變化比較

兩組患者用藥前及用藥12周后分別進(jìn)行ADL的評(píng)估，實(shí)驗(yàn)組的BI(即生活質(zhì)量評(píng)分)與對(duì)照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表3)。

3 討 論

丁苯酞又稱芹菜甲素，是從芹菜籽中提純經(jīng)人工合成的消旋體，可通過多種途徑有效地保護(hù)缺血后的腦組織，2002年由中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于臨床治療缺血性腦梗死。丁苯酞的藥理作用機(jī)制復(fù)雜,經(jīng)過多年廣泛深入的研究，已取得令人矚目的進(jìn)展。諸多研究表明，改善腦內(nèi)微循環(huán)、抑制血小板聚集、保護(hù)線粒體、調(diào)節(jié)能量代謝、 減輕氧化應(yīng)激損傷、減少細(xì)胞凋亡等是丁苯酞腦保護(hù)作用的重要機(jī)制。目前該藥物的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn)已證實(shí)了其對(duì)急性缺血性腦卒中的治療作用[9,10]，也有研究表明丁苯酞在腦外傷、認(rèn)知功能障礙、中毒性腦病以及糖尿病周圍神經(jīng)病變等多種疾病的治療中有明顯療效[11-14]。此外，臨床用藥過程中也發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)MSA的肌張力障礙及小腦癥狀有明顯的改善作用。因此，為進(jìn)一步探討丁苯酞對(duì)MSA的療效及安全性，本研究通過單盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)40例MSA患者給予2周標(biāo)準(zhǔn)劑量的丁苯酞氯化鈉注射液及10周的口服藥物序貫治療，發(fā)現(xiàn)該藥物對(duì)MSA患者的臨床癥狀有明顯改善作用，2周后患者的肌張力、步態(tài)和肌力評(píng)分有改善，12周后隨訪實(shí)驗(yàn)組的UMSARS評(píng)分仍顯著低于對(duì)照組，證明丁苯酞能改善MSA患者的部分臨床癥狀，并且序貫口服給藥療效持續(xù)。雖然12周后隨訪未發(fā)現(xiàn)兩組在BI分值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但考慮與樣本量不足、用藥時(shí)間短有一定關(guān)系，且ADL的評(píng)定較粗糙，是否采用更精確的測評(píng)工具能發(fā)現(xiàn)藥物治療的遠(yuǎn)期療效，需今后進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

表1 兩組患者一般情況

EAS-EMG: external anal sphincter electromyography; CHD: coronary heart disease

表2 治療前后兩組患者UMSARS評(píng)分比較

UMSARS：Unified Multiple System Atrophy Rating Scale. Compared with control group,*P<0.05

表3兩組患者治療前及治療12周后Barthel指數(shù)比較

Group Beforetreatment12weeksaftertreatmentExperimental53.75±7.9373.50±7.27Control54.75±7.1669.75±8.05Pvalue0.680.13

MSA是一組病因不明，累及錐體系、錐體外系、小腦和自主神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其基本病理改變?yōu)樯窠?jīng)元缺失和膠質(zhì)細(xì)胞的增生，包括神經(jīng)元數(shù)量減少和體積變小、神經(jīng)元空泡變性、神經(jīng)膠質(zhì)增生、出現(xiàn)異常包涵體等，其病變范圍廣泛，可累及下橄欖核、腦橋核、小腦、黑質(zhì)、藍(lán)斑、蒼白球、胸髓中間外側(cè)核及皮層椎體神經(jīng)元等。MSA特異性的標(biāo)志為少突膠質(zhì)細(xì)胞包涵體的形成及廣泛神經(jīng)元變性[15]。本病目前尚無特效治療,僅以左旋多巴等藥物對(duì)癥治療為主，臨床療效有限。國外有研究發(fā)現(xiàn)金剛烷胺[16]對(duì)改善小腦共濟(jì)失調(diào)等癥狀有一定的療效，但該藥副作用大，臨床使用范圍受限。基于既往的研究資料，MSA作為一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，神經(jīng)元的變性凋亡為其共同的病理表現(xiàn)，可能與基因突變、興奮性氨基酸毒性、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、Ca2+超載等多種因素有關(guān)。其中，線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，在維持神經(jīng)元正常能量代謝中起著重要作用，線粒體氧化呼吸鏈完整性破壞，將直接導(dǎo)致細(xì)胞能量供應(yīng)不足，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生氧化損傷而變性或凋亡。因此改善能量代謝有助于緩解臨床癥狀[17]。丁苯酞可改善線粒體功能，提高神經(jīng)細(xì)胞線粒體呼吸鏈相關(guān)酶的活性，維持線粒體膜電位及流動(dòng)性[18]，促進(jìn)腦血管內(nèi)皮一氧化氮和前列環(huán)素的合成，抑制花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物的生成，防止鈣超載，抑制興奮性氨基酸受體門控通道開放，抑制自由基的形成，提高抗氧化酶活性，改善受損腦組織微循環(huán), 對(duì)抗遲發(fā)性損傷中的炎性反應(yīng)[19,20]，擴(kuò)張微血管可以改善神經(jīng)細(xì)胞糖氧供應(yīng)，從而間接提高線粒體功能，防止神經(jīng)元變性，改善神經(jīng)元的功能。這些機(jī)制可能是該藥物對(duì)MSA患者臨床癥狀改善的原因。

此外，已經(jīng)有研究證實(shí)丁苯酞對(duì)輕度認(rèn)知功能障礙[12]及血管性帕金森綜合征[21]有明確療效。MSA最常見的臨床表現(xiàn)即為帕金森樣癥狀。同時(shí)該病病理表現(xiàn)為膠質(zhì)細(xì)胞增生，膠質(zhì)細(xì)胞中的α-突觸蛋白的聚集也證實(shí)了MSA和癡呆、部分帕金森病等變性疾病之間的相關(guān)性。研究者雖然對(duì)該藥物對(duì)認(rèn)知功能改善的機(jī)制進(jìn)行了推測，但目前這些僅停留在推測階段，無有力的證據(jù)支持。本研究也僅為一個(gè)短期的臨床對(duì)照觀察研究，今后還需進(jìn)行大樣本的中遠(yuǎn)期研究，進(jìn)一步評(píng)估丁苯酞對(duì)MSA的治療效果。

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