血清胱抑素C與N端腦鈉肽前體在老年心力衰竭患者中的表達(dá)及意義

王 萍，蘇增鋒，張 穎

(合肥市第一人民集團(tuán)醫(yī)院濱湖醫(yī)院干部病房，合肥 230000)

隨著人口老齡化，心力衰竭成為全球主要的醫(yī)療負(fù)擔(dān)之一。最新的大型流行病學(xué)研究顯示，射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者可達(dá)到心力衰竭人群的50%[1],其總體死亡率可能高達(dá)射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者的死亡率[2]。N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-Pro BNP)是用于定量診斷心力衰竭的生物學(xué)標(biāo)志物，能高度準(zhǔn)確識(shí)別心力衰竭患者；而胱抑素C(cystatin C, Cys C)是反映腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)的敏感指標(biāo)，近年來(lái)研究顯示其對(duì)心力衰竭患者不良心血管事件具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值[3]。本研究旨在對(duì)比分析老年HFpEF、HFrEF患者的臨床特點(diǎn)、相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物的表達(dá)及臨床意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2015年1月至2016年6月在合肥市第一人民集團(tuán)醫(yī)院濱湖醫(yī)院干部病房及心血管內(nèi)科住院≥60歲老年心力衰竭患者75例，其中男39例，女36例，年齡61～96(79.31±7.93)歲。病例均符合2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology, ESC)心力衰竭的診治標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除3個(gè)月內(nèi)有急性心肌梗死、先天性心臟病、肥厚性心肌病、限制性心肌病、嚴(yán)重瓣膜性心臟病、心肌炎、心肌淀粉樣變、縮窄性心包炎、嚴(yán)重心律失常、慢性阻塞性肺病、排除存在明顯的肝腎原發(fā)性疾病、嚴(yán)重貧血或惡性腫瘤等患者。根據(jù)2016年ESC心力衰竭診治指南明確的HFpEF和HFrEF診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，75例心力衰竭患者中HFpEF組55例，HFrEF組20例；按照紐約心臟聯(lián)合會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級(jí)評(píng)價(jià)心功能水平，Ⅱ級(jí)23例，Ⅲ級(jí)28例，Ⅳ級(jí)24例。同時(shí)選擇年齡≥60歲、既往無(wú)心血管疾病史的老年患者50例作為對(duì)照組。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

研究對(duì)象入院后在空腹靜息狀態(tài)下采血，離心分離血漿和血清，血漿NT-Pro BNP采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，藥盒為羅氏NT-Pro BNP免疫測(cè)定試劑盒；用顆粒增強(qiáng)透射免疫比濁法測(cè)定血清Cys C濃度。其他生化指標(biāo)由我院生化室化驗(yàn)。研究對(duì)象由專業(yè)超聲科醫(yī)師在HP Sonos5500型超聲多普勒診斷儀上進(jìn)行檢查，探頭頻率為3.5～5 MHz。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 組間基線資料及生物學(xué)標(biāo)志物的比較

HFpEF組與HFrEF組、對(duì)照組在性別、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、甘油三酯(triglycerides, TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)的比較中，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。HFpEF組年齡明顯大于HFrEF組和對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而兩組心力衰竭患者的肌酐、尿素氮、尿酸水平均高于對(duì)照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其中HFpEF組尿酸水平低于HFrEF組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。HFpEF組NYHA分級(jí)Ⅱ級(jí)患者多于HFrEF組，Ⅳ級(jí)患者少于HFrEF組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組心力衰竭患者在NYHA分級(jí)Ⅲ級(jí)中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。HFpEF與HFrEF組、對(duì)照組間NT-pro BNP、Cys C濃度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.2 HFpEF與HFrEF組Cys C、NT-pro BNP與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

HFpEF組血清Cys C與NT-pro BNP、肌酐、尿素氮、尿酸水平呈正相關(guān)(P<0.01)；而與LVEF不具有相關(guān)性(P>0.05)。進(jìn)一步采用偏相關(guān)分析，校正年齡、肌酐、尿素氮、尿酸對(duì)血清Cys C水平的影響，HFpEF組血清Cys C與NT-pro BNP依然相關(guān)(r=0.460，P=0.001)。HFrEF組血清Cys C與NT-pro BNP、肌酐水平呈正相關(guān)(P<0.05)；與LVEF不具有相關(guān)性(P>0.05；表3)。HFpEF和HFrEF組NT-pro BNP水平均與LVEF呈負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.277、-0.512，P值分別為0.041、0.021)。

2.3 ROC曲線分析Cys C與NT-pro BNP的診斷價(jià)值

對(duì)HFpEF和HFrEF兩組患者Cys C與NT-pro BNP水平通過(guò)ROC曲線分析，計(jì)算Youden指數(shù)，判斷兩者在老年心力衰竭患者中的診斷價(jià)值。HFpEF組Cys C與NT-pro BNP診斷心力衰竭的ROC曲線下面積分別為0.598(95%CI 0.503～0.693,P=0.050)、0.688(95%CI 0.598～0.778,P<0.001；圖1A)。當(dāng)NT-pro BNP的診斷界值為355 ng/L時(shí)，Youden指數(shù)最大，敏感度和特異度分別為98.2%和60.0%。而HFrEF組患者Cys C與NT-pro BNP的ROC曲線下面積分別為0.811(95%CI 0.728～0.895,P<0.001)和0.932(95%CI 0.885～0.978,P<0.001；圖1B)。當(dāng)血清Cys C的診斷界值為1.765 mg/L時(shí)，ROC曲線下面積達(dá)到最大，敏感度和特異度分別為85.0%和75.2%；NT-pro BNP的診斷界值為1835 ng/L時(shí)，Youden指數(shù)最大，敏感度和特異度分別為95.0%和78.1%。

表1 基線資料比較

HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; FPG:fasting plasma glucose; TG: triglyce-rides; TC: total cholesterol; LDL-C: low density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high density lipoprotein cholesterol; LVEF: left ventricular ejection fraction; NYHA: New York Heart Association. Compared with control group,*P<0.05; compared with HFrEF group,#P<0.05

表2 兩種類型心力衰竭患者生物標(biāo)志物的表達(dá)

HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; Cys C: cystatin C; NT-Pro BNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide. Compared with control group,*P<0.05; compared with HFpEF group,#P<0.05

表3 兩種類型心力衰竭組Cys C與各指標(biāo)的相關(guān)性分析

HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction. NT-pro BNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; LVEF:left ventricular ejection fraction

圖1 Cys C和NT-Pro BNP診斷HFpEF和HFrEF患者的ROC曲線

3 討 論

心力衰竭是心臟疾病的嚴(yán)重或終末階段，發(fā)病率高，是老年人住院及死亡的重要原因之一。近年來(lái)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF發(fā)病率日益上升(>50%)，在急性左心衰和肺水腫患者中有25%的患者LVEF正常[5,6]。有文獻(xiàn)報(bào)道高齡、高Cys C及心房纖顫史等是HFpEF 危險(xiǎn)因素[7]。本研究也發(fā)現(xiàn)，HFpEF組年齡明顯大于HFrEF和對(duì)照組，且HFpEF組血清Cys C濃度明顯高于對(duì)照組。

Cys C由有核細(xì)胞以恒定速率產(chǎn)生，不受腎內(nèi)、腎外因素影響，并由腎小球自由濾過(guò)，在近曲小管重吸收并降解，腎臟是清除循環(huán)中Cys C的唯一器官，所以Cys C是評(píng)價(jià)GFR的理想指標(biāo)[8]。心力衰竭患者由于血流動(dòng)力學(xué)紊亂和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過(guò)度激活，其中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮起著主要作用，引起腎臟血管收縮、腎臟血流低灌注，GFR下降，導(dǎo)致腎臟的繼發(fā)性損傷[9]。早期或輕度心力衰竭時(shí)，GFR下降不明顯，腎小管分泌肌酐的量會(huì)因個(gè)體差異和藥物治療的影響過(guò)高地評(píng)估腎功能；嚴(yán)重的心力衰竭患者，GFR急劇變化，此時(shí)血清肌酐不能精確地反映腎功能的變化[10]。Horio等[11]的研究證實(shí)了Cys C對(duì)GFR早期輕微改變更加準(zhǔn)確和敏感。本研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論HFpEF還是HFrEF組，Cys C濃度都明顯高于對(duì)照組，且與NT-Pro BNP濃度呈正相關(guān)；HFpEF與HFrEF組患者Cys C診斷心力衰竭的ROC曲線下面積分別為0.598和0.811，HFrEF組當(dāng)血清Cys C的診斷界值為1.765 mg/L，敏感度和特異度分別為85.0%和75.2%。Moran等[12]在研究中指出，Cys C的水平與HFpEF的發(fā)生率基本呈線性關(guān)系，只有高濃度的Cys C水平才可以預(yù)測(cè)HFpEF的發(fā)生，但在四分位區(qū)間中的前3個(gè)區(qū)間內(nèi)，即Cys C≤12.2 mg/L時(shí)發(fā)生HFpEF和HFrEF的危險(xiǎn)性類似。因此，通過(guò)檢測(cè)Cys C可以發(fā)現(xiàn)患者早期腎功能的變化，有利于協(xié)助預(yù)測(cè)心力衰竭的發(fā)生。

NT-pro BNP是BNP激素原分裂后無(wú)活性的N-末端片段，比BNP半衰期更長(zhǎng)、更穩(wěn)定，更能反映心功能受損情況，在心力衰竭的診斷中具有臨床意義[13]。Palazzuoli等[14]研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者血漿NT-pro BNP濃度明顯升高，且與心功能分級(jí)和疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，HFrEF組與HFpEF組患者NT-Pro BNP濃度均與LVEF呈負(fù)相關(guān)；HFrEF組NT-Pro BNP濃度明顯高于HFpEF組患者，這與國(guó)內(nèi)外的多項(xiàng)研究結(jié)果一致[15,16]。ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)HFpEF組與HFrEF組曲線下面積分別為0.688和0.932，通過(guò)計(jì)算Youden指數(shù)發(fā)現(xiàn)，兩組患者NT-pro BNP水平對(duì)于心力衰竭的診斷都具有高敏感度和較好的特異度。因此，NT-pro BNP可被認(rèn)為是心力衰竭檢測(cè)的一項(xiàng)敏感指標(biāo)。

綜上所述，兩種類型心力衰竭患者Cys C與NT-pro BNP表達(dá)水平不同，NT-pro BNP是心力衰竭診斷的敏感指標(biāo)，而Cys C對(duì)HFrEF患者診斷的參考意義比HFpEF患者大。本研究為短期的單中心研究，樣本量小，更多的基礎(chǔ)和臨床研究有待進(jìn)一步開展。

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