老年查體人群抗血小板藥物應(yīng)用的現(xiàn)況分析

于 茜，王 凡，劉宏斌，肖湖南

(解放軍總醫(yī)院南樓心血管內(nèi)科，北京 100853)

近年來，冠心病發(fā)病率及心腦血管疾病死亡率逐年上升，這與高血壓、高血脂、超重或肥胖、吸煙、糖尿病等風(fēng)險(xiǎn)因素的增加密切相關(guān)[1]。目前有關(guān)冠心病的國內(nèi)外大型臨床研究主要針對(duì)一般人群，針對(duì)老年人的研究較多關(guān)注硬終點(diǎn)(如心肌梗死、卒中、死亡等)，較少關(guān)注如何提高老年人生活質(zhì)量[2]。服用抗血小板藥物在防治心腦血管疾病方面的作用已經(jīng)得到了普遍認(rèn)可，但老年人群因生理?xiàng)l件變化具有自身的特殊性，尚缺乏抗血小板治療的方案指南指導(dǎo)。因此，本研究針對(duì)目前老年人群口服抗血小板藥物的情況進(jìn)行了現(xiàn)況分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2015年6月至2015年8月期間在解放軍總醫(yī)院南樓體檢的老年人(≥60歲)共955人，研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)口服抗血小板藥物<2周；(2)使用抗凝藥物；(3)嚴(yán)重臟器功能損害，如血液系統(tǒng)疾病、凝血系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝臟、腎臟疾病及透析者；(4)惡性腫瘤晚期、惡病質(zhì)；(5)有嚴(yán)重的、不穩(wěn)定的軀體疾病或心理狀況，認(rèn)知功能障礙；(6)經(jīng)研究者判斷存在任何不適合參加本研究的因素。依據(jù)是否服用抗血小板藥物及藥物種類分為4組：阿司匹林(aspirin)組(n=368)，氯吡格雷(clopidogrel)組(n=115)，雙抗(阿司匹林和氯比格雷)組(n=43)和無藥物組(n=429)。

1.2 方法

1.2.1 儀器及試劑 血小板功能檢測采用血栓彈力圖(thromboelastography，TEG)。TEG儀器與試劑均由美國Haemonetics公司提供。血凝分析采用SYSMAX CA-1500全自動(dòng)分析儀，試劑包括高嶺土(含1% kaolin液)、激活劑F(由爬蟲酶和因子Ⅷ混合而成)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)和花生四烯酸(arachidonic acid，AA)。選用藥品為阿司匹林(拜耳公司)和氯吡格雷(杭州賽諾菲公司)。3.2%枸櫞酸鹽抗凝管及肝素鋰抗凝管(BD公司，美國)。

1.2.2 試驗(yàn)指標(biāo)及含義[3](1)凝血反應(yīng)時(shí)間(reaction time，R)：代表一段潛在的反應(yīng)時(shí)間，正常為6～8 min，起始為血樣加入分析儀，終至首個(gè)纖維蛋白凝塊發(fā)生，此過程映射著全部凝血因子的整體效能。(2)最大幅度(maximal amplitude，MA)：即TEG描記圖上的最大幅度，反映血凝塊的最大強(qiáng)度及血栓形成的穩(wěn)定性，主要受纖維蛋白及血小板影響，且以后者突出。研究表明[4,5]，中國人發(fā)生出血或血栓風(fēng)險(xiǎn)最低的MA范圍為31～47 mm。阿司匹林和氯吡格雷誘導(dǎo)的MA分別用MAAA和MAADP表示。(3)ADP抑制率：ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率，本研究中用于監(jiān)測氯吡格雷療效。(4)AA抑制率：AA誘導(dǎo)的血小板抑制率，本研究中用于監(jiān)測阿司匹林療效。療效評(píng)價(jià)參考值如表1所示。

表1 抑制率的療效評(píng)價(jià)參考值

ADP: adenosine diphosphate; AA: arachidonic acid

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 各組基線資料比較

4組人群間的年齡分布、吸煙者比例以及具有卒中、冠心病、糖尿病和高脂血癥病史者的比例差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.2 各組生化指標(biāo)比較

4組人群間的白細(xì)胞(white blood cell，WBC)計(jì)數(shù)、血小板(platelet，PLT)計(jì)數(shù)、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、空腹血糖、肌酐、估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)和糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而凝血指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表3)。

2.3 各組血小板抑制水平比較

阿司匹林組AA途徑的有效率為(48.8±19.3)%，雖屬無效范圍內(nèi)，但幾近起效；氯吡格雷組ADP途徑的有效率為(63.1±18.2)%，屬起效范圍內(nèi)；雙抗組AA途徑的有效率為(51.6±16.5)%、ADP途徑的有效率為(46.7±15.3)%，均在起效范圍內(nèi)。各組MAADP值和R值均處于正常范圍內(nèi)(表4)。

表2 基線資料比較

SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; BMI: body mass index. 1 mmHg=0.133 kPa

表3 各組生化指標(biāo)比較

WBC: white blood cell; PLT: platelet; INR: international normalized ratio; APTT: activated partial thromboplastin time; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; FBG: fasting blood glucose; eGFR: estimated glomerular filtration rate; HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c

表4 各組血小板抑制水平比較

MA: maximal amplitude; ADP: adenosine diphosphate; AA: arachidonic acid; R: reaction time

2.4 各組療效比較

AA途徑中：阿司匹林組起效者65例，良好者104例，有效率為45.92%(169/368)；雙抗組起效者8例，良好者14例，有效率為51.16%(22/43)。ADP途徑中：氯吡格雷組起效者63例，良好者25例，有效率為76.52%(88/115)；雙抗組起效者23例，良好者6例，有效率為67.44%(29/43)。阿司匹林組與雙抗組在AA途徑中的療效(P=0.793)以及氯吡格雷組與雙抗組在ADP途徑中的療效(P=0.373)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。氯吡格雷組的有效率顯著高于阿司匹林組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 危險(xiǎn)因素分析

將各因素代入logistic回歸分析中，以MAADP<31 mm為出血風(fēng)險(xiǎn)增加段，得出WBC和PLT是增加出血的危險(xiǎn)因素；以MAADP>47 mm為血栓風(fēng)險(xiǎn)增加段，得出PLT、eGFR和HbA1c是血栓風(fēng)險(xiǎn)增加的危險(xiǎn)因素；以R<6 min為血栓風(fēng)險(xiǎn)增加段，得出年齡、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)和HbA1c是血栓風(fēng)險(xiǎn)增加的危險(xiǎn)因素；以R>8 min為出血風(fēng)險(xiǎn)增加段，得出PLT、APTT和LDL-C是增加出血的危險(xiǎn)因素(表5)。

表5 出血與血栓的多因素分析

MA: maximal amplitude; ADP: adenosine diphosphate; R: reaction time; WBC: white blood cell count; PLT: platelet count; eGFR: estimated glomerular filtration rate; HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c; APTT: activated partial thromboplastin time; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol

3 討 論

老年人是心腦血管疾病的高發(fā)人群，研究顯示[6]，≥75歲老年人占因急性冠脈綜合征住院者的40%，因此老年人對(duì)抗血小板藥物的應(yīng)用越來越普遍。本研究入選955人，其中口服抗血小板藥物者526人，約占55%。分組統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)氯吡格雷組的年齡最大，可能是因?yàn)橄鄬?duì)于阿司匹林，氯吡格雷對(duì)胃腸道黏膜的刺激較小，且雙聯(lián)抗血小板藥物會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)[7]。顱內(nèi)動(dòng)脈大多為肌性動(dòng)脈，缺乏彈力層，血管脆性增加可導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增高。有研究表明[8]，在高齡卒中人群中使用氯吡格雷單抗的獲益可能更大。本研究也顯示氯吡格雷在具有卒中病史的人群中應(yīng)用更多。MATCH研究[9]對(duì)比了雙抗和氯吡格雷單抗在既往缺血性卒中或短暫性腦缺血患者中的臨床獲益，發(fā)現(xiàn)心血管事件發(fā)生率無顯著差異。文獻(xiàn)報(bào)道[10]，在冠心病患者中使用雙抗可顯著降低心腦血管終點(diǎn)事件的發(fā)生率，且并未增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)。這與本研究顯示的在冠心病患者中雙抗治療方案應(yīng)用最廣是一致的。

TEG是整體動(dòng)態(tài)地分析血凝塊形成過程從而了解患者凝血狀態(tài)的快速檢測方法。本研究利用TEG血小板圖系統(tǒng)檢測，發(fā)現(xiàn)阿司匹林組有效水平幾近起效，氯吡格雷組和雙抗組均達(dá)到起效范圍。近年來有研究表明，TEG變量MAADP是不良心血管事件的預(yù)測因素，其最佳治療范圍為31～47 mm[11]。本研究中各藥物組的MAADP均在最佳治療范圍內(nèi)，表明無論使用單抗還是雙抗，均可將出血及血栓的風(fēng)險(xiǎn)降低。從TEG測得的藥物抑制情況來看，抗血小板藥物的使用現(xiàn)況還是較滿意的。另外，在有效人數(shù)上氯吡格雷組(76.52%)顯著多于阿司匹林組(45.92%)，考慮可能是由于氯比格雷的血小板抑制程度更強(qiáng)，且不排除老年人生理?xiàng)l件下降導(dǎo)致的藥物蓄積效應(yīng)。

防治方法：用25%二二三乳劑250倍液，90%敵百蟲1000～1500倍液噴霧。防治時(shí)間應(yīng)掌握在幼蟲的三齡前，并以傍晚用藥效果最好。防治后，要檢查效果，如果蟲口密度象以前那樣，應(yīng)再治一次。

logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)WBC、APTT和LDL-C增加出血風(fēng)險(xiǎn)，年齡、PLT、eGFR、HbA1c和APTT增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。德國一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[12]，WBC通過Gαi2信號(hào)通路滲透過內(nèi)皮屏障被招募到炎癥部位引發(fā)炎癥性出血，而抑制該通路后WBC招募減少，出血減少，與本文中發(fā)現(xiàn)相似。研究表明[13]，氧化型LDL-C直接影響纖維蛋白和纖維蛋白原分子，后者直接影響纖維凝塊結(jié)構(gòu)或功能特性，延緩血凝塊的形成，表現(xiàn)為R值升高，從而增加出血風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)[14]，MA是不良事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因素，學(xué)者推測可能與2型糖尿病凝血級(jí)聯(lián)中外源性凝血途徑激活而內(nèi)源性途徑衰減相關(guān)，但更精確的機(jī)制研究仍不清楚[15]。此外，多項(xiàng)研究顯示老年人群中年齡本身即是死亡率升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16,17]。

隨著對(duì)老年人群關(guān)注的增加，迫切需要相關(guān)針對(duì)性的治療指南。本文在描述分析的基礎(chǔ)上也為臨床的前瞻性研究建立了隨訪隊(duì)列，動(dòng)態(tài)觀察了不同抗血小板方案的獲益及風(fēng)險(xiǎn)，為指導(dǎo)臨床提供依據(jù)。

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