阿司匹林對(duì)于心血管疾病一級(jí)預(yù)防的效果及安全性的系統(tǒng)綜述及meta分析

李 葳，鄧雅麗，卓 琳，詹思延

(北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，北京 100191)

從1990年起，心血管疾病持續(xù)成為我國(guó)居民的首位死亡原因?！吨袊?guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告(2015)》指出，2012年我國(guó)居民慢性病死亡率為533/10萬(wàn)，占總死亡人數(shù)的86.6%，其中心腦血管病、癌癥和慢性呼吸系統(tǒng)疾病為主要死因，占總死亡人數(shù)的79.4%[1]。到目前為止，世界上多家研究機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)在心血管疾病的一級(jí)預(yù)防中服用阿司匹林(aspirin)作用顯著，各國(guó)指南推薦的抗栓藥物僅有阿司匹林。阿司匹林主要是通過(guò)抑制前列腺素生成發(fā)揮其抑制血小板活性和聚集的作用。進(jìn)一步研究表明[2]，低劑量的阿司匹林(≥30 mg)通過(guò)不可逆地乙?；“瀛h(huán)氧化酶，抑制血栓素A2的形成，從而抑制血小板聚集，且并不影響重要的內(nèi)皮細(xì)胞功能。但是，長(zhǎng)期服用阿司匹林的一個(gè)主要弊端就是任何劑量下都會(huì)使胃腸道出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，達(dá)到一定劑量甚至還會(huì)引起其他副作用，如高血壓、胃腸道或腎臟毒性，所以在心血管疾病一級(jí)預(yù)防中，如何更好地使用阿司匹林，是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。本文根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選出10項(xiàng)研究，使用系統(tǒng)綜述和meta分析評(píng)價(jià)阿司匹林在心血管疾病一級(jí)預(yù)防中的效果及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2014年12月，利用阿司匹林、一級(jí)預(yù)防、心血管等檢索詞，檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)期刊引文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象≥18歲，未患心血管疾病(確定未患或無(wú)相應(yīng)臨床癥狀者)；(2)干預(yù)措施為使用含有阿司匹林的用藥方案用于心血管疾病的一級(jí)預(yù)防，如聯(lián)合用藥(與其他抗血小板藥物或安慰劑聯(lián)合使用)需有阿司匹林使用的詳細(xì)信息；(3)研究事件為與安慰劑、其他抗血小板藥物或其他治療措施相比，使用阿司匹林用于心腦血管疾病一級(jí)預(yù)防時(shí)的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(發(fā)生率)；(4)語(yǔ)種限定為中英文，文獻(xiàn)狀態(tài)為已發(fā)表或待發(fā)表；(5)研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)；(6)基線數(shù)據(jù)完整，有觀察人數(shù)、病例來(lái)源、隨訪時(shí)間等指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象未使用阿司匹林或?yàn)榉且患?jí)預(yù)防用藥；(2)重復(fù)收錄；(3)綜述或?qū)＜以u(píng)論、編輯意見(jiàn)、新藥說(shuō)明或新聞報(bào)道、征文啟事、會(huì)議通知等宣傳類文體；(4)其他藥物或管理模式以及阿司匹林藥理學(xué)方面文獻(xiàn)，而非阿司匹林引起的不良反應(yīng)的文獻(xiàn)；(5)關(guān)于阿司匹林的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外細(xì)胞試驗(yàn)等基礎(chǔ)研究。

1.2 方法

對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)評(píng)價(jià)，并提取基本信息、方法學(xué)特征、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)等信息。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane Reviewer’s Handbook 5.0.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)隨機(jī)分配方法、隱蔽分組、盲法、不完整資料、選擇性報(bào)告偏倚和其他來(lái)源偏倚等方面內(nèi)容進(jìn)行評(píng)價(jià)。終點(diǎn)事件為主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，包括全因死亡事件、心肌梗死以及腦卒中。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

我們應(yīng)用的效應(yīng)量為相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)以及95%CI。I2用來(lái)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性，當(dāng)I2>50%，異質(zhì)性顯著，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并；當(dāng)I2≤50%，異質(zhì)性不顯著，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。發(fā)表偏倚應(yīng)用漏斗圖以及Egger’s weighted regression來(lái)評(píng)價(jià)。應(yīng)用敏感性分析來(lái)觀察探討每篇主要心血管事件文章對(duì)于總體效應(yīng)量的影響。數(shù)據(jù)分析和圖表制作使用Stata11.0等軟件完成。P值取雙側(cè)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般特征

共納入文獻(xiàn)10篇[3-12]，在這10項(xiàng)試驗(yàn)中，3項(xiàng)[7-9]只包括男性，1項(xiàng)[10]只包括女性。2項(xiàng)[4,8]試驗(yàn)使用腸溶阿司匹林。隨訪4.4～10.1年，所有試驗(yàn)完成率>95%(表1)。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)和開(kāi)放試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用Cochrane工作手冊(cè)提供的評(píng)價(jià)方法，從隨機(jī)化、分組隱匿、盲法的使用、缺失的處理、是否有選擇性報(bào)告和其他偏倚等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的10篇文獻(xiàn)在缺失數(shù)據(jù)處理、選擇性報(bào)告偏倚和其他偏倚上風(fēng)險(xiǎn)較低，但在分組隱藏和盲法的使用上風(fēng)險(xiǎn)較高，主要原因在于沒(méi)有明確說(shuō)明分組隱藏和盲法的使用方法，導(dǎo)致無(wú)法判斷其風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于隨機(jī)方法的使用，若文獻(xiàn)只表明使用隨機(jī)方法但未說(shuō)明是何種方法或如何使用，仍判定為未知風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致納入文獻(xiàn)隨機(jī)化的風(fēng)險(xiǎn)也偏高(表2)。

2.3 MACE及其他事件的發(fā)生情況

阿司匹林組 59 365人中發(fā)生MACE 2222件(3.74%)，安慰劑或?qū)φ战M57 720人中發(fā)生MACE 2306件(4.00%)。使用固定效應(yīng)模型的匯總結(jié)果顯示出MACE風(fēng)險(xiǎn)有10%的顯著減少(RR=0.90，95%CI：0.85～0.96，P<0.000)。兩組發(fā)生心肌梗死、缺血性腦卒中、出血性腦卒中以及大出血的結(jié)局事件間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05；表3)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

BDT: British Doctor’s Trial; PHS: Physicians Health Study; TPT: Thrombosis Prevention Trial; HOT: Hypertension Optimal Treatment trial; PPP: Primary Prevention Project; WHS: Women’s Health Study; POPADAD: Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes trial; JPAD: Japanese primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes trial; AAA: Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis trial; JPPP: Japanese Primary Prevention Project; CVD: cerebrovascular disease; HT: hypertension; DM: diabetes mellitus; ABI: ankle brachial index; SBP: systolic blood pressure; TC: total cholesterol; BMI: body mass index; Qod: quaque omni die/every other day; Qd: once a day; CV: cardiovascular; MI: myocardial infarction; TIA: transient ischemic attack; CLI: critical limb ischemia; IHD: ischemic heart disease; PAD: peripheral vascular disease

表2 RCT研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)表

BDT: British Doctor’s Trial; PHS: Physicians Health Study; TPT: Thrombosis Prevention Trial; HOT: Hypertension Optimal Treatment trial; PPP: Primary Prevention Project; WHS: Women’s Health Study; POPADAD: Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes trial; JPAD: Japanese primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes trial; AAA: Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis trial; JPPP: Japanese Primary Prevention Project

2.4 異質(zhì)性分析

使用meta回歸分析方法探索可能導(dǎo)致異質(zhì)性的變量，關(guān)注的變量包括文章發(fā)表的年份、受試者平均年齡、女性比例、事件發(fā)病率和阿司匹林的劑量，meta分析結(jié)果顯示，以上5個(gè)均不是導(dǎo)致異質(zhì)性的來(lái)源。

2.5 敏感性分析

如果結(jié)果的I2>50%時(shí)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，當(dāng)I2≤50%且P>0.05時(shí)，使用固定效應(yīng)模型。為了驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性，我們對(duì)之前使用固定效應(yīng)模型的結(jié)果再次使用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之亦是如此，結(jié)果之間無(wú)顯著差異。為了評(píng)價(jià)每項(xiàng)研究數(shù)據(jù)對(duì)綜合效應(yīng)的穩(wěn)定性的影響，依次把每項(xiàng)研究從meta分析中移除，重復(fù)10次meta分析，所得到的RR值在 0.891～0.893之間變化。POPADAD[3]和JPAD[5]試驗(yàn)專門(mén)納入糖尿病患者，所以阿司匹林可能對(duì)糖尿病患者[12]無(wú)益，在排除這2項(xiàng)試驗(yàn)后的meta分析顯示RR= 0.90，95%CI：0.84～0.96，與整體結(jié)果相同。AAA[4]和POPADAD[3]試驗(yàn)只納入了無(wú)臨床癥狀的下肢動(dòng)脈粥樣硬化患者[13]，排除這2項(xiàng)試驗(yàn)后重復(fù)試驗(yàn)，阿司匹林效果與總體結(jié)果相似(RR=0.89，95%CI：0.83～0.95)。

2.6 發(fā)表偏倚分析

發(fā)表偏倚是meta分析中涉及的一個(gè)重要問(wèn)題，它表示陽(yáng)性結(jié)果以及相關(guān)的研究是否更容易得到發(fā)表，而陰性結(jié)果則較少發(fā)表。本研究結(jié)果顯示心肌梗死、卒中、全因死亡、心血管死亡等均沒(méi)有證據(jù)支持發(fā)表偏倚存在(P>0.05；圖1)。

3 討 論

本薈萃分析包括10項(xiàng)預(yù)防缺血性心血管疾病的試驗(yàn)，納入研究的觀察對(duì)象>100 000人，均無(wú)心血管疾病臨床證據(jù)，隨機(jī)納入阿司匹林組和安慰劑或?qū)φ战M。結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿司匹林組在心血管事件的主要終點(diǎn)相對(duì)降低10%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但大出血事件相對(duì)增加77%，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 其他事件的發(fā)生情況

MI: myocardial infarction

圖1 阿司匹林對(duì)于MACE的發(fā)表偏倚分析

目前研究的目標(biāo)是進(jìn)行一個(gè)全面的薈萃分析，包括對(duì)沒(méi)有確診或缺乏心血管疾病癥狀的患者使用阿司匹林進(jìn)行預(yù)防的隨機(jī)對(duì)照研究。以前的薈萃分析限于以低風(fēng)險(xiǎn)人群為研究對(duì)象的較舊試驗(yàn)，沒(méi)有包括當(dāng)代的隨機(jī)試驗(yàn)[14-16]。20年前，有BDT[8]和PHS[9]評(píng)價(jià)了阿司匹林在一級(jí)預(yù)防的效果，均證明阿司匹林在減少主要終點(diǎn)事件方面有益，正是因?yàn)镻HS證明了阿司匹林在致命和非致命性心肌梗死二級(jí)預(yù)防中使終點(diǎn)事件發(fā)生減少44%，導(dǎo)致阿司匹林被廣泛推薦和使用于一級(jí)預(yù)防。此后才出現(xiàn)關(guān)于阿司匹林用于無(wú)臨床癥狀動(dòng)脈粥樣硬化患者[由減少的踝肱指數(shù)(ankle brachial index，ABI)定義]的一級(jí)預(yù)防4項(xiàng)研究[6,7,10,11]及3項(xiàng)合并糖尿病患者的研究[3-5]。這7項(xiàng)試驗(yàn)沒(méi)有證明阿司匹林對(duì)其預(yù)先設(shè)定的主要終點(diǎn)[17,18]具有有益影響。因此，我們的薈萃分析中只有在匯總了所有的數(shù)據(jù)后，才能觀察到阿司匹林的益處。在試驗(yàn)中服用阿司匹林將會(huì)使出血風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)增加，盡管試驗(yàn)中對(duì)于大出血的定義不同，但是都強(qiáng)烈地顯示出增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。在這10項(xiàng)試驗(yàn)中，有5項(xiàng)大出血顯著增加并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，據(jù)匯總分析，風(fēng)險(xiǎn)增加了77%。出血性卒中在研究中不太常見(jiàn)，但由于其顯著的發(fā)病率是重要的臨床終點(diǎn)。薈萃分析顯示出血性卒中的發(fā)病大約增加0.1%(1/1000)，阿司匹林導(dǎo)致出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加43%。

每1000例服用阿司匹林>5年的患者中有3例預(yù)防了主要心血管事件，但有>3例大出血事件發(fā)生，即阿司匹林組顱內(nèi)出血顯著增高。說(shuō)明阿司匹林盡管降低心血管事件，但同時(shí)顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)，也說(shuō)明了阿司匹林在一級(jí)預(yù)防中的絕對(duì)獲益與風(fēng)險(xiǎn)。

此項(xiàng)試驗(yàn)中觀察到的使用阿司匹林收益低于預(yù)期的可能原因如下。(1)此分析中所含試驗(yàn)跨越了幾十年，在此期間，開(kāi)始長(zhǎng)期使用他汀類藥物和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，導(dǎo)致MACE發(fā)生率明顯下降[19-23]。雖然沒(méi)有觀察到顯著異質(zhì)性，且MACE成比例減少和研究出版時(shí)間之間不存在顯著的異質(zhì)性，發(fā)表于2002年之前的5項(xiàng)試驗(yàn)中，有4項(xiàng)是成比例減少>10%，而只有發(fā)表于2003年以后的 5項(xiàng)試驗(yàn)中有1項(xiàng)試驗(yàn)有這樣的收益。發(fā)表于2006年的CHARISMA 試驗(yàn)結(jié)果與此假設(shè)一致，此試驗(yàn)比較了氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與單獨(dú)使用阿司匹林在有、無(wú)臨床心血管疾病的患者中的獲益。在心血管疾病一級(jí)預(yù)防的亞組分析中聯(lián)合用藥沒(méi)有使MACE風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[24]。(2)阿司匹林聯(lián)合他汀類藥物[25]、魚(yú)油[26]、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑[27]、貝特類藥物[28]、磷酸二酯酶抑制劑[29]進(jìn)行同步治療時(shí)，因上述藥物均能減少血小板的活性，所以有可能降低阿司匹林的潛在獲益[30]。雖然有些人認(rèn)為阿司匹林在某些高危人群中的作用減弱，例如糖尿病患者[13]和外周動(dòng)脈疾病[14]，然而試驗(yàn)結(jié)果表明專門(mén)納入這些被排除人群后，試驗(yàn)結(jié)果與原結(jié)果無(wú)顯著性差異。(3)試驗(yàn)中阿司匹林的劑量和劑型不同，可能導(dǎo)致低比例利益。然而，調(diào)整阿司匹林劑量或在排除使用長(zhǎng)效或包衣制劑后，阿司匹林使用效果沒(méi)什么區(qū)別。

此項(xiàng)分析入組的隨機(jī)受試者>100 000，較之安慰劑或?qū)φ战M，對(duì)于沒(méi)有臨床癥狀的受試者使用阿司匹林后，MACE發(fā)生率降低近10%，然而使用阿司匹林后，大出血狀況發(fā)生率顯著提高。對(duì)于是否使用阿司匹林作為預(yù)防第一次心肌梗死或卒中，同樣難以決定。權(quán)衡整體收益和風(fēng)險(xiǎn)，還需要醫(yī)師和沒(méi)有心血管臨床癥狀的人群提前做好充分思考。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Report on the Status of Nutrition and Chronic Diseases for Chinese Residents. National Health and Family Planning Commission of the People’s Republic of China[EB/OL]. http: //www. nhfpc. gov. cn/jkj/s5879/201506/4505528e65f3460fb88685081ff158a2.shtml. 中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告. 中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)[EB/OL].[2015-06-30].

[2] Liao YH. Research advances in the mechanism of aspirin in primary prevention of cardiovascular disease[J]. Chin J Intern Med, 2013, 52(10): 878-879.[廖玉華. 心血管疾病一級(jí)預(yù)防中阿司匹林作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2013, 52(10): 878-879.]

[3] Belch J, MacCuish A, Campbell I,etal. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease[J]. BMJ, 2008, 337: a1840.

[4] Fowkes FG, Price JF, Stewart MC,etal. Aspirin for prevention of cardiovascular events in a general population screened for a low ankle brachial index: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2010, 303(9): 841-848.

[5] Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T,etal. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2008, 300(18): 2134-2341.

[6] Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG,etal. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group[J]. Lancet, 1998, 351(9118): 1755-1762.

[7] The Medical Research Council’s General Practice Research Framework. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk[J]. Lancet, 1998, 351(9098): 233-241.

[8] Peto R, Gray R, Collins R,etal. Randomised trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors[J]. Br Med J (Clin Res Ed), 1988, 296(6618): 313-316.

[9] Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study[J]. N Engl J Med, 1989, 321(3): 129-135.

[10] Ridker PM, Cook NR, Lee IM,etal. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women[J]. N Engl J Med, 2005, 352(13): 1293-1304.

[11] Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a rando-mised trial in general practice[J]. Lancet, 2001, 357(9250): 89-95.

[12] Ikeda Y, Shimada k, Teramoto T,etal. Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in Japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors: a randomized clinical trial[J]. JAMA, 2014, 312(23): 2510-2520.

[13] De Berardis G, Sacco M, Strippoli GF,etal. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials[J]. BMJ, 2009, 339: b4531.

[14] Berger JS, Krantz MJ, Kittelson JM,etal. Aspirin for the prevention of cardiovascular events in patients with peripheral artery disease: a meta-analysis of randomized trials[J]. JAMA, 2009, 301(18): 1909-1919.

[15] Ford ES, Ajani UA, Croft JB,etal. Explaining the decrease in U.S. deaths from coronary disease, 1980-2000[J]. N Engl J Med, 2007, 356(23): 2388-2398.

[16] Hunink MG, Goldman L, Tosteson AN,etal. The recent decline in mortality from coronary heart disease, 1980-1990. The effect of secular trends in risk factors and treatment[J]. JAMA, 1997, 277(7): 535-542.

[17] Berger JS, Jordan CO, Lloyd-Jones D,etal. Screening for cardiovascular risk in asymptomatic patients[J]. J Am Coll Cardiol, 2010, 55(12): 1169-1177.

[18] Fowkes FG, Murray GD, Butcher I,etal. Ankle brachial index combined with Framingham Risk Score to predict cardiovascular events and mortality: a meta-analysis[J]. JAMA, 2008, 300(2): 197-208.

[19] O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA,etal. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group[J]. N Engl J Med, 1999, 340(1): 14-22.

[20] Baigent C, Blackwell L, Collins R,etal. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative metaanalysis of individual participant data from randomised trials[J]. Lancet, 2009, 373(9678): 1849-1860.

[21] Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F,etal. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: a sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials[J]. JAMA, 2006, 295(3): 306-313.

[22] Eidelman RS, Hebert PR, Weisman SM,etal. An update on aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease[J]. Arch Intern Med, 2003, 163(17): 2006-2010.

[23] Cooper R, Cutler J, Desvigne-Nickens P,etal. Trends and disparities in coronary heart disease, stroke, and other cardiovascular diseases in the United States: findings of the national conference on cardiovascular disease prevention[J]. Circulation, 2000, 102(25): 3137-3147.

[24] Bhatt DL, Fox KA, Hacke W,etal. Clopidogrel and aspirinversusaspirin alone for the prevention of atherothrombotic events[J]. N Engl J Med, 2006, 354(16): 1706-1717.

[25] Haramaki N, Ikeda H, Takenaka K,etal. Fluvastatin alters platelet aggregability in patients with hypercholesterolemia: possible improvement of intraplatelet redox imbalanceviaHMG-CoA reductase[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2007, 27(6): 1471-1477.

[26] Lee JH, O’Keefe JH, Lavie CJ,etal. Omega-3 fatty acids: cardiovascular benefits, sources and sustainability[J]. Nat Rev Cardiol, 2009, 6(12): 753-758.

[27] Okrucka A, Pechan J, Kratochvilova H. Effects of the angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor perindopril on endothelial and platelet functions in essential hypertension[J]. Platelets, 1998, 9(1): 63-67.

[28] Barter PJ, Rye KA. Cardioprotective properties of fibrates: which fibrate, which patients, what mechanism[J]? Circulation, 2006, 113(12): 1553-1555.

[29] Goto S. Cilostazol: potential mechanism of action for antithrombotic effects accompanied by a low rate of bleeding[J]. Atheroscler Suppl, 2005, 6(4): 3-11.

[30] Wu LN, Zhang CP, Meng C,etal. Detection of platelet aggregation and risk factors for aspirin resistance in elderly patients with hypertension[J]. Chin J Mult Organ Dis Elderly, 2012, 11(4): 285-289.[吳李娜, 張春萍, 孟 超, 等. 老年高血壓患者血小板聚集功能測(cè)定及阿司匹林抵抗相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2012, 11(4): 285-289.]