2015NCS循證指南：神經(jīng)危重癥患者靜脈血栓形成的預(yù)防

譯者及校譯者：陶雯，楊一萍，朱靚，倪海丹，徐添，柯開富

靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE），包括深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），多見于神經(jīng)功能損傷導(dǎo)致癱瘓的重癥患者。VTE導(dǎo)致的并發(fā)癥是繼心肌梗死和缺血性卒中后的第三大心血管死亡原因。估計全世界每年每1000人中有1～2人發(fā)生VTE，盡管有報道平均每年每1000人中有高達(dá)3～4人發(fā)生VTE。在收住入ICU的成人患者中，每1000人至少有20人發(fā)生DVT或PE，而盡管有抗血栓藥物的使用，每1000人中仍至少有14.5人發(fā)生VTE。

神經(jīng)系統(tǒng)受損的患者可收入專門的神經(jīng)病重癥監(jiān)護(hù)病房（neurological intensive care unit，NICU）或內(nèi)/外科重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）。盡管據(jù)推測在該人群中發(fā)生VTE的風(fēng)險很高，但在這一群體中尚沒有可靠的基于人口的統(tǒng)計。許多因素導(dǎo)致了這種風(fēng)險，其中主要是癱瘓導(dǎo)致的靜脈血液瘀滯和長時間的昏迷狀態(tài)。另外，這些患者的血凝塊形成、擴展、固結(jié)有所增加。腦腫瘤、風(fēng)濕性疾病及炎癥性疾病也能通過影響中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)引起內(nèi)皮活化，促進(jìn)血栓形成。腦血管疾病如缺血性卒中和出血性卒中也可以通過影響血管內(nèi)皮功能增加血栓形成的風(fēng)險。雖然神經(jīng)系統(tǒng)疾病在ICU外是較為常見的，但在ICU中其較低的發(fā)生率使得以大量人口為基礎(chǔ)的統(tǒng)計分析變得困難，因此缺乏足夠的資料來論述神經(jīng)重癥患者治療的血栓栓塞預(yù)防。

這篇指南的目的是為臨床醫(yī)生提供一個基于循證醫(yī)學(xué)的框架，選擇合適的治療方法來預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的血栓形成，尤其是那些需要重癥監(jiān)護(hù)的患者，包括缺血性卒中、腦出血（intracranial hemorrhage，ICH）和腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）、外傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）、脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）、腦腫瘤、神經(jīng)肌肉疾病、腦外科術(shù)后和血管內(nèi)介入治療的患者。

1 方法

美國神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會（Neurocritical Care Society，NCS）根據(jù)各專家對神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)及預(yù)防靜脈血栓形成的特定內(nèi)容的經(jīng)驗選定了一個多學(xué)科專家小組，危癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)學(xué)會（Society of Critical Care Medicine，SCCM）的一個代表被委任為兩組織間的聯(lián)系人。專家小組在對文獻(xiàn)進(jìn)行撰寫及回顧前需公開所有與企業(yè)及本主題相關(guān)主體的關(guān)系。根據(jù)專業(yè)知識專家小組又被細(xì)分為主題相關(guān)的工作隊伍。

在醫(yī)學(xué)圖書管理員的協(xié)助下，專家組對2013年1月1日前30年間的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。隨機對照試驗優(yōu)先考慮，同樣也納入了Meta分析。當(dāng)上述研究不能獲得病例系列時，回顧性研究也可納入決策。采用GRADE分級進(jìn)行證據(jù)的分析及校對。初步的建議由各工作組完成，然后由整個專家組進(jìn)行審查。來自NCS內(nèi)部以及NCS指南委員會領(lǐng)導(dǎo)機構(gòu)的統(tǒng)計學(xué)專家逐步審核指南，隨后進(jìn)行外部同行評審，最終決策由NCS和SCCM批準(zhǔn)，包括NCS的全體成員。最后的文件代表指南分會最終的分析結(jié)果。分會的所有利益沖突均在說明表中列出。

2 缺血性卒中重癥患者的靜脈血栓栓塞預(yù)防

缺血性卒中是世界范圍內(nèi)致死和致殘的主要原因之一，是當(dāng)今世界最重要的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。缺血性卒中患者PE的發(fā)生率高達(dá)2.5%，卒中后的3個月內(nèi)DVT和PE的發(fā)生率分別為2.5%和1.2%。在美國，如果卒中發(fā)生率及卒中后平均存活時間沒有降低，那么收住入院的卒中患者存活數(shù)量將增加。這種情形下，靜脈血栓栓塞的發(fā)生在神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)病房將越來越普遍。

ICU內(nèi)的缺血性卒中患者存在與高發(fā)病率和高死亡率相關(guān)的醫(yī)學(xué)問題，這使得抗凝需求更為復(fù)雜。這包括在一些伴有需要抗凝的共病情況下的大面積大腦半球梗死的出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險，例如心房顫動、心力衰竭、靜脈血栓栓塞。幸運的是，現(xiàn)在有許多基于隨機對照試驗的指南專門解決這些問題，包括美國心臟協(xié)會和美國胸科醫(yī)師學(xué)會發(fā)布的指南。許多Meta分析探討了缺血性卒中患者不同形式的抗血栓藥物，包括普通肝素（unfractionated heparin，UFH），低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH），彈力襪（compression stockings，CS），間歇性靜脈擠壓襪（intermittent venous compression stockings，IPC）。一般來說，所有的文獻(xiàn)均支持使用普通肝素或低分子肝素來預(yù)防靜脈血栓栓塞，聯(lián)合IPC使用也是安全的。藥物及機械性預(yù)防具有協(xié)同作用。一般來說，CS的效果尚不明確，但它們的使用是安全的，盡管這增加了皮膚破損的風(fēng)險。

在CLOTS 3試驗中，卒中后的0～3 d內(nèi)開始使用IPC，VTE發(fā)生的絕對風(fēng)險下降了3.6%（95%CI1.4～5.8%）。兩篇已發(fā)表的前瞻性實驗表明了普通肝素及LMWH的有效性。PREVAIL試驗認(rèn)為在缺血性卒中時LMWH預(yù)防深靜脈血栓的效果優(yōu)于普通肝素。與UFH相比，使用LMWH的VTE風(fēng)險降低了43%（RR0.57，95%CI0.44～0.76，P=0.0001）。

總的來說，使用LMWH和UFH的缺血性卒中住院患者其發(fā)生嚴(yán)重的出血性并發(fā)癥的風(fēng)險是很低的。下肢運用CS或IPC對靜脈進(jìn)行外部壓迫也是有益的，雖然它們的使用是合乎標(biāo)準(zhǔn)的，但是使用過程中可能導(dǎo)致的無意識損害和刺激靜脈血栓的脫落仍是值得關(guān)注的，尤其是在使用這些預(yù)防措施前不能活動的患者中。

大腦中動脈大面積梗死行去骨瓣減壓術(shù)后，是否給予藥物預(yù)防靜脈血栓栓塞還未明確。多數(shù)神經(jīng)外科文獻(xiàn)表明，行擇期或急診開顱手術(shù)的患者使用LMWH和UFH是安全的。考慮到腦梗死患者輕度偏癱后VTE的風(fēng)險及手術(shù)患者使用LMWH和UFH的相對安全性，在這一類人群中藥物性及機械性靜脈血栓預(yù)防是合理的。進(jìn)行血管內(nèi)治療的患者，目前指導(dǎo)治療的數(shù)據(jù)較少。對于進(jìn)行血管內(nèi)治療過程中的患者而言，盡管眾所周知絕大多數(shù)方案包括了大劑量肝素和經(jīng)常包括重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rTPA），目前依然很少有數(shù)據(jù)用來指導(dǎo)實踐。在這種情況下，rTPA溶栓或去骨瓣減壓術(shù)術(shù)后24 h預(yù)防靜脈血栓是合理的，盡管這個建議并不被強有力的臨床證據(jù)支持。

①我們建議在所有急性缺血性卒中患者中盡快啟動藥物預(yù)防VTE是可行的（強推薦和高質(zhì)量證據(jù)）。②活動受限的急性缺血性卒中患者，建議使用預(yù)防劑量的LMWH而不是UFH，并聯(lián)合IPC治療（強推薦和高質(zhì)量證據(jù)）。③由于缺乏足夠的證據(jù)，專家組不能給出CS預(yù)防VTE的建議，雖然它們的使用似乎并無害處。④進(jìn)行去骨瓣減壓術(shù)或血管內(nèi)治療的卒中患者，建議在外科手術(shù)或血管內(nèi)治療后立即給予UFH、LMWH和（或）IPC，但使用rTPA的患者應(yīng)在24 h后進(jìn)行預(yù)防（弱推薦和低質(zhì)量證據(jù)）。

3 顱內(nèi)出血重癥患者的靜脈血栓栓塞預(yù)防

ICH的患者出現(xiàn)VTE的風(fēng)險極高。在回顧性觀察研究中ICH患者癥狀性DVT發(fā)生率為1%～2%，在FAST試驗安慰劑組為5%。在兩個前瞻性觀察實驗中，靜脈血管超聲檢測到的DVT發(fā)生率為20%～40%。據(jù)文獻(xiàn)報道臨床上PE的發(fā)生率為0.5%～2%，其中一半是致命性的。在兩個回顧性大型數(shù)據(jù)庫研究中，ICH患者VTE風(fēng)險是急性缺血性卒中患者的2～4倍。

一項前瞻性隨機試驗表明，及大腿的間歇性氣壓裝置（thigh-high intermittent pneumatic compression devices，IPC）和梯度壓力彈力襪（graduated compression stockings，GCS）聯(lián)用使用較單獨使用GCS能顯著降低無癥狀性DVT的風(fēng)險。CLOTS 3試驗提供了額外的證據(jù)支持IPC對于ICH患者DVT預(yù)防的有效性。此外，CLOTS 1試驗證實GCS不能預(yù)防靜脈血栓栓塞并且會引起皮膚損傷。

小型前瞻性隨機試驗研究了ICH患者藥物預(yù)防VTE的利弊。Dickmann及其同事比較了普通肝素皮下注射5000 IU tid和單獨使用IPC，而Boeer等前瞻性的研究了普通肝素皮下注射5000 IU tid。由于VTE與出血的相關(guān)事件數(shù)量少、發(fā)生率低，這些實驗研究的質(zhì)量是有限的。盡管實際觀察到的數(shù)量少，研究質(zhì)量低，但先前的兩個meta分析已經(jīng)研究了VTE藥物預(yù)防的作用。由Paciaroni及其同事完成的另一個更綜合的meta分析包含了Boeer、Orken等的前瞻性隨機試驗數(shù)據(jù)和另外兩個更大的單中心回顧性觀察實驗。這個meta分析證明，和不使用藥物預(yù)防相比，使用UFH或LMWH預(yù)防可以有效減少PE的發(fā)生（RR0.37，95%CI0.17～0.80，P=0.01），而在DVT、血腫擴大或死亡率上沒有明顯差異。在第九版ACCP抗栓治療與血栓預(yù)防臨床實踐指南中，對源于高質(zhì)量研究的急性缺血性卒中患者藥物預(yù)防后VTE的減少率和來自Boeer、Dickmann和Orken等質(zhì)量有限的關(guān)于ICH患者血腫擴大的幾率進(jìn)行了比較，將這作為ICH患者VTE藥物預(yù)防推薦的基礎(chǔ)。運用這些方法，VTE藥物預(yù)防降低了癥狀性DVT（RR0.31，95%CI0.21～0.42）和PE（RR0.7，95%CI0.47～1.03）的風(fēng)險，而對血腫的擴大（RR0.24，95%CI0.05～1.13）和死亡率（RR1.05，95%CI0.46～2.36）沒有影響。

①推薦在入院伊始使用IPC和（或）GCS預(yù)防VTE（強推薦和高質(zhì)量證據(jù)）。②推薦血腫穩(wěn)定和沒有凝血功能障礙的VTE患者，在入院后48 h內(nèi)，皮下注射預(yù)防性劑量的UFH或LMWH（弱推薦和低質(zhì)量證據(jù)）。③推薦與藥物預(yù)防同時使用IPC等連續(xù)的機械性預(yù)防措施（弱推薦和低質(zhì)量證據(jù)）。

4 動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血重癥患者的靜脈血栓栓塞預(yù)防

aSAH患者是VTE高風(fēng)險人群。急性下肢DVT發(fā)生率為1.5%～24%，臨床上PE發(fā)生率范圍為1.2%～2%。VTE和平均住院日的成倍增長（P＜0.001），及心肺并發(fā)癥風(fēng)險增加密切相關(guān)，包括心肌頓抑和肺水腫（OR2.8，95%CI2.4～3.2）。VTE也增加了并發(fā)感染的風(fēng)險，包括肺炎和敗血癥（OR2.8，95%CI2.4～3.3）以及血管痙攣（OR1.3，95%CI1.0～1.6）。

在急性顱內(nèi)出血存在的情況下，確定合適的VTE藥物預(yù)防策略是具有挑戰(zhàn)性的。患者也可能需要腦室外引流和（或）開顱手術(shù)處理破裂動脈瘤，這些操作也增加了出血的風(fēng)險。很少有論文闡述aSAH后VTE藥物預(yù)防問題。這一組的大多數(shù)建議都是基于對缺血性卒中患者的觀察擴展所得。

神經(jīng)和生理穩(wěn)定、缺乏血管痙攣的臨床和（或）超聲證據(jù)處于良好功能評級的aSAH患者，早期活動有助于減少這類患者VTE的發(fā)生。全腿長的GCS不會顯著降低DVT的發(fā)生風(fēng)險而且會增加皮膚損傷的風(fēng)險。相比于安慰劑組，IPC能降低DVT的風(fēng)險。IPCs和抗凝劑一起使用在VTE預(yù)防方面具有疊加的效果。

普通肝素能降低DVT的風(fēng)險。5000 IU SQ bid或tid雖已被使用，但未在aSAH患者中進(jìn)行比較。盡管未被證實，UFH tid被認(rèn)為會增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險，而bid可能更安全，特別是在出血后或是顱內(nèi)手術(shù)后的前幾天。

LMWH也可以降低DVT的風(fēng)險，但會增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險。接受LMWH治療的神經(jīng)外科患者出血率會顯著高于接受機械治療的患者（P＜0.0005）。而普通肝素不會導(dǎo)致更高的出血率（P=0.40）。對于做過開顱手術(shù)的患者，接受低劑量LMWH的好處可能被其壞處超過。LMWH有望預(yù)防0.8%～3.6%VTE的發(fā)生率，但也會增加0.4%～2.2%蛛網(wǎng)膜下腔出血的風(fēng)險。假設(shè)SAH的致殘率和致死率是VTE的2～3倍，可以認(rèn)為LMWH比不采取預(yù)防更危險。

許多中心常規(guī)會給aSAH患者做下肢多普勒超聲檢查。這種方法是安全的，但是其有效性還有待驗證。此外，這種方法的經(jīng)濟性尚需商榷。

①除了那些動脈瘤破裂將接受外科手術(shù)的患者外（強推薦和低質(zhì)量證據(jù)），建議對aSAH的所有患者用普通肝素來預(yù)防VTE（強推薦和高質(zhì)量證據(jù)）。②建議盡快將IPC作為住院的aSAH患者的VTE預(yù)防手段（強推薦和中等質(zhì)量證據(jù)）。③建議在動脈瘤外科或栓塞手術(shù)后24 h使用普通肝素作為預(yù)防VTE的方法（強推薦和中等質(zhì)量證據(jù)）。

5 創(chuàng)傷性腦損傷重癥患者靜脈血栓栓塞預(yù)防

在入院的外傷患者中，PE是導(dǎo)致幸存者在24 h內(nèi)死亡的第三大原因。嚴(yán)重的TBI是多發(fā)外傷患者DVT的一個獨立危險因素，可能是由于運動減少，長時間通氣，凝血因子的活化。

推遲或未采取預(yù)防措施的嚴(yán)重的TBI患者DVT的發(fā)病率為13%～17%。由于對腦外傷并伴有腦出血的患者缺乏基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)導(dǎo)致了血栓預(yù)防控制的不一致性和機構(gòu)之間的多樣性，同時，也沒有TBI患者VTE藥物性預(yù)防（UFH和LWMH）或機械性預(yù)防（IPC）的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。盡管在這類人群中VTE的發(fā)生率很高，并沒有隨機試驗對早期或晚期藥物性預(yù)防進(jìn)行比較。在一個前瞻性隊列研究中Nathans等發(fā)現(xiàn)，延遲超過4 d開始抗凝使深靜脈血栓發(fā)生率增加3倍，嚴(yán)重顱腦損傷患者延遲＞4 d血栓發(fā)生率增加2倍，回顧性研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)延遲超過48 h，腦出血合并多系統(tǒng)創(chuàng)傷患者深靜脈血栓形成的概率是那些沒有頭部受傷者的3～4倍。

在這個人群中抗凝劑的選擇上需要進(jìn)一步研究。到目前為止，沒有對伴有嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷和腦出血的多系統(tǒng)損傷患者進(jìn)行LMWH和UFH抗栓作用的比較。存在脊髓損傷而不伴有頭部損傷的多系統(tǒng)創(chuàng)傷患者，相關(guān)臨床試驗表明低分子肝素比普通肝素預(yù)防靜脈血栓栓塞更有效。2001年東方創(chuàng)傷外科協(xié)會指南和第八版的美國胸科醫(yī)師學(xué)會均給出了建議，推薦不伴有頭部損傷的創(chuàng)傷性患者使用低分子肝素來預(yù)防靜脈血栓栓塞。然而，對于外傷性腦出血（traumatic intracranial hemorrhage，tICH），EAST指南指出沒有足夠證據(jù)建議使用低分子肝素，而美國胸科醫(yī)師學(xué)會指南建議所有創(chuàng)傷患者使用低分子肝素。2007腦外傷協(xié)會指南認(rèn)為在嚴(yán)重顱腦損傷的情況下，選擇何種抗血栓藥物是未知的，且沒有足夠的證據(jù)能為VTE抗凝預(yù)防的時機做出推薦。

①根據(jù)缺血性卒中及開顱術(shù)術(shù)后的證據(jù)，建議在TBI發(fā)生或在開顱術(shù)完成后24 h內(nèi)使用IPC預(yù)防VTE（弱推薦和低質(zhì)量證據(jù)）。②建議TBI和ICH患者，在疾病發(fā)生的24～48 h內(nèi)開始使用LMWH或UFH，開顱術(shù)后24 h后使用（弱推薦和低質(zhì)量證據(jù)）。③根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)損傷如缺血性卒中的數(shù)據(jù)資料，建議應(yīng)用機械性方法，比如IPC預(yù)防TBI患者VTE的發(fā)生（弱推薦和低質(zhì)量證據(jù)）。

6 腦腫瘤重癥患者的VTE預(yù)防

20%～30%的惡性膠質(zhì)瘤患者會發(fā)生VTE，腦腫瘤開顱術(shù)患者的DVT風(fēng)險高達(dá)31%。腦腫瘤患者存在一些VTE危險因素，比如多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、腫瘤體積較大、下肢癱瘓、高齡、較長的手術(shù)時間、化療及激素的使用。

人群的DVT預(yù)防可以通過機械性（IPC）和（或）藥物性手段（UFH或LMWH）。但在選擇合適的方法時，必須考慮到出血性并發(fā)癥的風(fēng)險。藥物治療對于降低VTE風(fēng)險有效。Simanek等研究了63名患高分化膠質(zhì)瘤并穿有GCS的患者，讓他們接受每日一次40 mg依諾肝素、2500 IU肝素或5000 IU肝素的治療。24%（15/63）的患者患有VTE[60%（9/15）為PE，40%（6/15）為DVT]。接受了聯(lián)合預(yù)防治療的患者有5%（2/15）發(fā)生了VTE，沒有相關(guān)出血性并發(fā)癥的報道。Robbins等將5000 IU的達(dá)肝素鈉用于42例新發(fā)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤GBM患者。在平均6.3個月的肝素鈉治療期間，沒有VTE或出血發(fā)生。Perry等在新診斷為惡性膠質(zhì)瘤（級別3～4）的40名患者中檢測了亭扎肝素的安全性。亭扎肝素在術(shù)后2 d～4周內(nèi)以4500 U皮下注射的劑量開始使用，并維持12個月。CNS出血率達(dá)5%。另一項研究中，Perry等將新診斷的膠質(zhì)瘤患者隨機分為兩組，分別為達(dá)肝素鈉組（n=99）和安慰劑組（n=87）。在最初的6個月，達(dá)肝素鈉組的VTE發(fā)生率是9%，安慰劑組為15%（P=0.29）。到6個月時，達(dá)肝素鈉組的ICH發(fā)生率為3%，安慰劑組為0（P=0.22）。12個月時，達(dá)肝素鈉組的ICH發(fā)生率為5%，安慰劑組為1%（P=0.48）。然而，Cage等回顧分析了86例接受外科切除腦膜瘤的患者，其中24例患者術(shù)后48 h內(nèi)接受依諾肝素治療，62例未接受預(yù)防，兩組的顱內(nèi)出血發(fā)生率未見顯著差異（分別為12.5%和12.9%）。

對于大出血風(fēng)險較低和缺乏出血性轉(zhuǎn)化征象的腦腫瘤患者，推薦住院期間使用LMWH或UFH預(yù)防VTE（強推薦和中等質(zhì)量證據(jù)）。

7 脊髓損傷重癥患者的VTE預(yù)防

SCI是DVT的獨立危險因素，盡管由于診斷方式的不同它在人群中的發(fā)生率是不同的。根據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)，下肢DVT的發(fā)生率為12%～64%。使用標(biāo)記的纖維蛋白原、體積描記法或靜脈造影等方式檢測到，缺乏預(yù)防措施的患者DVT的發(fā)生率范圍為50%～80%。麻痹性脊髓損傷患者在最初12周內(nèi)總的DVT發(fā)生率為18%～100%，PE的發(fā)生率為4.6%～14%。脊髓損傷后的兩周風(fēng)險最高，3個月后風(fēng)險逐漸降低。盡管6個月后DVT的發(fā)生率有所下降，但損傷后的數(shù)月仍有發(fā)生。

主動或被動運動鍛煉和（或）彈力襪預(yù)防SCI患者的DVT效果是未知的。在以前瞻性臨床試驗中，將LMWH合并早期運動（72 h內(nèi)）與LMWH合并晚期運動（8～28 d，平均12 d）進(jìn)行比較，前者DVT發(fā)生率2%，后者26%。

IPCs的單獨應(yīng)用不足以預(yù)防SCI患者的DVT發(fā)生。Green和Merli報道聯(lián)合應(yīng)用IPCs和藥物性措施能減少DVT的發(fā)生。如果不能實行機械性和藥物性預(yù)防，應(yīng)當(dāng)考慮采用多普勒超聲進(jìn)行篩查，一旦證實DVT的存在應(yīng)隨后在可能的部位放置下腔靜脈濾器（inferior vena cava filter，IVF）。一部分高風(fēng)險外傷的SCI患者，IVF濾器能有效預(yù)防癥狀性肺栓塞。

UFH和LMWH對于減少SCI的DVT發(fā)生是有效的。在第八版美國胸科醫(yī)師學(xué)會的抗血栓指南中，使用UFH（2C等級）、LMWH（2C等級）或機械性預(yù)防，特別是IPC（2C等級），是優(yōu)于不預(yù)防的。脊柱醫(yī)學(xué)聯(lián)合會推薦使用調(diào)整劑量的UFH。一項回顧性隊列研究了90例急性外傷性SCI患者，分別給予達(dá)肝素鈉（5000 IU QD）或UFH（5000 IU bid）治療，兩者VTE的發(fā)生率（7.78%）和抗血栓方式的選擇上（UFH 3/47vs達(dá)肝素鈉4/43）沒有明顯差異（P=0.7054）。成本分析表明，調(diào)整劑量的UFH較依諾肝素30 mg bid更經(jīng)濟。

SCI患者DVT預(yù)防的療程未確定。脊柱醫(yī)學(xué)聯(lián)合會推薦根據(jù)神經(jīng)功能狀態(tài)、其他危險因素、醫(yī)療條件、支持設(shè)備的可獲得性來決定DVT預(yù)防的時間。

對于脊髓損傷患者：①脊髓損傷后的72 h內(nèi)，VTE預(yù)防的啟動越早越好（強推薦和高質(zhì)量證據(jù)）。②不推薦單獨使用機械性措施預(yù)防VTE（弱推薦和低質(zhì)量證據(jù)）。③一旦出血得到控制，推薦使用LMWH或調(diào)整劑量的UFH（強推薦和中等質(zhì)量證據(jù)）。④如果不能用LMWH或UFH預(yù)防VTE，建議使用IPC進(jìn)行機械性預(yù)防（弱推薦和低質(zhì)量證據(jù)）。

8 神經(jīng)肌肉疾病重癥患者的VTE預(yù)防

住院、危重癥、癱瘓以及呼吸衰竭是DVT和PE明確的高危因素。因此有嚴(yán)重的神經(jīng)肌肉疾病如吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barre Syndrome，GBS）和重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）的患者發(fā)生DVT和PE的風(fēng)險極高。已出版的病例資料表明，GBS患者癥狀性DVT的發(fā)生率為4%～7%，PE為3%～7%。因此，VTE的并發(fā)癥預(yù)防是這類患者的關(guān)鍵。但是，對于系統(tǒng)性研究神經(jīng)肌肉疾病住院或重癥患者VTE預(yù)防效果的研究，專家小組沒有進(jìn)行驗證。因此，我們選擇從有數(shù)據(jù)存在的類似患者群體去推測，這些群體包括住院的及重癥患者和脊髓損傷的患者。

許多Meta分析分析了住院患者及重癥患者不同預(yù)防VTE措施的有效性。最近相關(guān)的Meta分析基于結(jié)局檢測了4～8項隨機對照試驗（5206～8605例患者）。與未采用預(yù)防措施的患者相比，住院患者預(yù)防性運用UFH、LMWH或磺達(dá)肝癸，癥狀性DVT的RR值為0.47（95%CI0.22～1），致命性PE的RR值為0.41（95%CI0.22～0.76）。而非致死性PE、大出血和全因死亡差異無顯著性。比較低劑量UFH（5000 SC IU bid-tid）和LMWH，兩者DVT、PE及死亡率差異無顯著性。然而LMWH可以顯著地減少重大出血事件的相對風(fēng)險（RR0.48，95%CI0.24～0.99），但絕對效果很小，1000例經(jīng)治患者只減少了5例。比較bid UFH和tid UFH（在混合性處理的Meta分析中間接地比較，因為這兩個因素未被直接相互比較過），PE、DVT、大出血及死亡率在兩者之間無統(tǒng)計學(xué)差異。

住院患者或重癥患者的機械性DVT預(yù)防措施研究較少。在這類人群中，GCS不認(rèn)為有利于防治癥狀性DVT、非致死性PE或降低死亡率。但根據(jù)CLOT 1試驗的結(jié)果，它會顯著增加皮膚破損/潰瘍/水泡/壞死的風(fēng)險（RR0.48，95%CI2.34～6.91）。在外科手術(shù)的患者中，GCS和IPC聯(lián)合藥物預(yù)防與DVT風(fēng)險降低有關(guān)，與PE無關(guān)。該問題還未在內(nèi)科患者中進(jìn)行研究。有建議表明LMWH在這類患者中比bid UFH能更有效地預(yù)防癥狀性PE（RR0.58，95%CI0.34～0.97）。但這個結(jié)論來自單個小樣本PE事件試驗的結(jié)果。沒有相關(guān)的數(shù)據(jù)來指導(dǎo)這類ICU患者VTE預(yù)防的持續(xù)時間。

對于神經(jīng)肌肉疾病的患者：①推薦用預(yù)防性劑量的UFH（每日兩次或三次）或LMWH或磺達(dá)肝素作為預(yù)防VTE的首選方法（強推薦和中等質(zhì)量證據(jù)）。②對于藥物性預(yù)防措施有高出血風(fēng)險的患者推薦IPC（強推薦和中等質(zhì)量證據(jù)）。③神經(jīng)肌肉疾病患者推薦藥物聯(lián)合機械性預(yù)防措施（IPC）（弱推薦和低質(zhì)量證據(jù)）。④推薦對藥物預(yù)防性治療或IPC治療都不耐受的患者只用GCS（弱推薦和低質(zhì)量證據(jù)）。⑤推薦對于住院急性期或是直到能下床走路前連續(xù)使用一段時間的VTE預(yù)防措施（弱推薦和低質(zhì)量證據(jù)）。

9 神經(jīng)外科和神經(jīng)血管介入治療的重癥患者的VTE預(yù)防

術(shù)后的VTE如DVT和PE，是影響神經(jīng)外科發(fā)病率和死亡率的重要因素。神經(jīng)外科的患者及其病程有著高度多樣性，因此接受不同手術(shù)治療的患者，例如擇期脊柱手術(shù)、腦腫瘤切除術(shù)、微創(chuàng)介入手術(shù)等，他們VTE的發(fā)生率也不盡相同，DVT發(fā)生率范圍為0～15.5%，大規(guī)模脊柱重建手術(shù)患者PE發(fā)生率高達(dá)15%。擇期脊柱手術(shù)患者VTE總發(fā)生率為0.3%～31%，預(yù)估總風(fēng)險為2.1%；其中，DVT和PE的發(fā)生率分別都為0.4%。特定的手術(shù)體位，如俯臥位或跪式，不導(dǎo)致任何VTE的發(fā)生。腫瘤開顱術(shù)的患者，其DVT和PE并發(fā)率已低至3%，高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤為28%。對于神經(jīng)系統(tǒng)血管內(nèi)介入治療的患者尚缺乏相關(guān)資料?；颊咴谘軆?nèi)治療過程中接受抗凝治療，可能會影響血栓栓塞事件的發(fā)生。

在過去的40年中，許多試驗旨在研究能減少包括開顱術(shù)后的神經(jīng)外科患者VTE發(fā)生的方法，最常見的措施有CS、IPC、LMWH和UFH。最近的兩項meta分析比較了VTE預(yù)防的潛在好處和風(fēng)險，包括顱內(nèi)出血。最新的一項meta分析包括了30個前瞻性研究（18個隨機對照試驗和12個隊列試驗），結(jié)論是LMWH不如IPC有效（LMWH：RR0.60，95%CI0.44～0.81；ICP：RR0.41，95%CI0.21～0.78），但在后來的頭對頭等效試驗中，并未觀察到療效的顯著差異。該項meta分析表明在有限的ICH風(fēng)險下LMWH和ICP的安全性和有效性相仿。

然而，這些大型的meta分析并沒有說明VTE預(yù)防在特定的神經(jīng)外科患者亞群中的風(fēng)險和益處。肝素與其他方式相比有效但有高出血風(fēng)險。對于麻醉后或一般的開顱手術(shù)患者，LWMH的預(yù)防措施增加了術(shù)后顱內(nèi)出血的相關(guān)性。相比之下，其他研究報告了開顱術(shù)后患者圍手術(shù)期LMWH或UFH的使用有相似的風(fēng)險。大型的前瞻性隊列研究表明，LWMH對于擇期腦膠質(zhì)瘤開顱術(shù)和一般開顱術(shù)是安全的。GCS、IPC聯(lián)合LMWH或UFH在復(fù)雜的脊柱手術(shù)中已被有效使用。嚴(yán)重的脊髓損傷或復(fù)雜的脊柱手術(shù)中，下腔靜脈濾器的使用并沒有得到充分研究，小規(guī)模病例分析提示這只對創(chuàng)傷性患者有一些益處，然而，更多的證據(jù)和數(shù)據(jù)表明益處有限，并且更可能造成傷害。IPC聯(lián)合LMWH或UFH在擇期的開顱手術(shù)中被認(rèn)為是有益的。

在顱內(nèi)血管內(nèi)治療過程中抗凝的患者，其出現(xiàn)顱內(nèi)出血的風(fēng)險增加。也有一些證據(jù)表明只要嚴(yán)格控制活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT），在腦室外引流后加以全身肝素化不會增加不管是癥狀性或無癥狀性的腦室外引流相關(guān)出血。

9.1 擇期脊柱手術(shù)的VTE預(yù)防建議

①特定的手術(shù)體位，如俯臥位或跪式，不導(dǎo)致任何VTE的發(fā)生。我們建議只考慮IPC用于VTE預(yù)防（弱推薦和低質(zhì)量的證據(jù)）。②標(biāo)準(zhǔn)的擇期脊柱手術(shù)，建議下床活動或機械性VTE預(yù)防措施（GCS或IPC），也可聯(lián)合LMWH。對于VTE高風(fēng)險患者，建議下床活動、GCS或IPC、LMWH的聯(lián)合治療（強烈推薦和中等質(zhì)量的證據(jù)）。③由于增加出血風(fēng)險，肝素只作為其他VTE預(yù)防措施的備選方案（強烈推薦和中等質(zhì)量的證據(jù)）。

9.2 復(fù)雜脊柱手術(shù)的VTE預(yù)防建議

①推薦使用IPC聯(lián)合LMWH或UFH（強烈推薦和中等質(zhì)量的證據(jù)）。②在嚴(yán)重脊髓損傷或復(fù)雜脊柱手術(shù)中不推薦常規(guī)使用下腔靜脈濾器（弱推薦和低質(zhì)量的證據(jù)）。③在PE和DVT患者或不耐受抗凝治療的患者，可移動的下腔靜脈濾器可作為臨時性的預(yù)防措施（弱推薦和低質(zhì)量的證據(jù)）。

9.3 擇期開顱手術(shù)的VTE預(yù)防建議

①推薦在開顱手術(shù)后24 h內(nèi)使用IPC聯(lián)合LMWH或UFH（強烈推薦和中等質(zhì)量的證據(jù)）。②推薦在膠質(zhì)瘤標(biāo)準(zhǔn)切除術(shù)后24 h內(nèi)使用IPC和LMWH或UFH（強烈推薦和中等質(zhì)量的證據(jù)）。

9.4 擇期顱內(nèi)/動脈內(nèi)手術(shù)的VTE預(yù)防建議

①推薦使用CS和IPC直到患者能下床行走（弱推薦和低質(zhì)量的證據(jù)）。②推薦立即使用LMWH或UFH作為預(yù)防性抗凝措施（弱推薦和低質(zhì)量的證據(jù)）。

9.5 顱內(nèi)血管內(nèi)治療的VTE預(yù)防建議

①因卒中或其他神經(jīng)系統(tǒng)損傷而導(dǎo)致的偏癱患者，在APTT檢測后，推薦在24 h內(nèi)啟用藥物性預(yù)防措施如UFH或機械性VTE預(yù)防措施如IPC或CS（弱推薦和低質(zhì)量證據(jù)）。如果進(jìn)行了rtPA或其他溶栓藥物治療，謹(jǐn)慎建議至少在溶栓24 h后進(jìn)行藥物性預(yù)防（弱推薦和低質(zhì)量證據(jù)）。②擇期手術(shù)的患者可能不需要早期LMWH或UFH，但有可能從早期下床活動，和（或）機械性預(yù)防措施如IPC或CS中獲益（弱推薦和非常低質(zhì)量的證據(jù)）。

10 結(jié)論

在以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，制定神經(jīng)重癥患者VTE預(yù)防措施的過程中，面臨的最重要的挑戰(zhàn)是缺乏隨機的對照的并有充分統(tǒng)計效能的臨床試驗。顯而易見，圍繞VTE預(yù)防這一特定護(hù)理問題，還需要大量的臨床試驗來解決臨床問題。由于患者的復(fù)雜性以及VTE的少見性，使得這類研究具有挑戰(zhàn)性。

這些指南是未來臨床研究的出發(fā)點，應(yīng)用于制定神經(jīng)重癥VTE的預(yù)防性方法。研究基于根據(jù)風(fēng)險收益比值、患者價值和偏好、資源可利用性來確定推薦強度的GRADE分級。需要注意的是，尤其是若為低推薦等級的意見，實施者要在運用前仔細(xì)考慮患者的個體化因素。我們鼓勵指南使用者們在臨床實踐中將自身經(jīng)驗與文中的證據(jù)綜合運用。美國神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會計劃當(dāng)新證據(jù)出現(xiàn)時更新這些指南。