原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎（附8例經(jīng)病理確診病例及文獻復(fù)習(xí)）

雷愛弟，張星虎，周衡

中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎大致可以分為3類：原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎（primary central nervous system vasculitis，PCNSV）、系統(tǒng)性血管炎累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（systemic vasculitis involving central nervous system，SVICNS）和繼發(fā)性血管炎（secondary vasculitis，SV）。其中PCNSV屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管的非感染性炎性病變，自發(fā)并可復(fù)發(fā)，僅局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，沒有其他系統(tǒng)性疾病的表現(xiàn)。由于本病沒有特異性的生化和免疫學(xué)標(biāo)志物，且影像學(xué)改變多種多樣，給診斷帶來了很大困擾，并且容易被臨床醫(yī)生忽略。本研究以經(jīng)病理證實的病例為基礎(chǔ)，探討PCNSV的臨床特征及診斷思路，以期對臨床醫(yī)師提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究收集2012年1月1日-2015年12月31日于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心神經(jīng)感染與免疫科住院治療的經(jīng)腦組織活檢病理證實的PCNSV患者共8例，其中男性6例（51.7%），女性2例（48.3%），起病年齡28～62歲，平均（43.5±6.2）歲。

1.2 方法 回顧性分析患者臨床資料，總結(jié)其臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、神經(jīng)影像學(xué)及神經(jīng)病理學(xué)特征。

1.2.1 實驗室檢查 所有患者均行系統(tǒng)性血管炎篩查及腰椎穿刺檢查，具體包括紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、類風(fēng)濕因子、抗鏈“O”、自身免疫抗體，腦脊液常規(guī)、生化、革蘭染色、抗酸染色、墨汁染色、常見病原體抗體、腦脊液蛋白電泳、IgG合成率及細胞學(xué)檢查。

1.2.2 影像學(xué)檢查 所有患者均行四肢動脈彩超及頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、頭磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）掃描，4例患者行全腦動脈數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）檢查。

1.2.3 神經(jīng)病理學(xué)檢查 8例患者行三維定向腦組織微創(chuàng)活檢術(shù)，病理標(biāo)本行HE染色及免疫組化染色，包括CD3、CD4、CD20、CD68、GFAP、Vimentin、血管SMA、LCA Ki-67等。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 本組8例患者中，居于前五位的首發(fā)癥狀為：慢性頭痛（4例，50.0%），癇性發(fā)作（4例，50.0%），類卒中樣局灶性神經(jīng)功能缺損（3例，37.5%），精神行為異常（3例，37.5%）和錐體外系癥狀（2例，25.0%）。其中3例患者同時合并兩種以上癥狀。

2.2 實驗室檢查 2例患者紅細胞沉降率高于正常（分別為22 mm/h，28 mm/h），1例患者腦脊液蛋白含量高于正常（70 mg/dl），1例患者腦脊液OB陽性，其余患者未見系統(tǒng)性血管炎及中樞伸進系統(tǒng)感染性疾病、腫瘤及其他自身免疫性疾病證據(jù)。

2.3 影像學(xué)特征 所有患者四肢動脈彩超均未見異常。頭顱MRI均見顱內(nèi)異常信號，表現(xiàn)為斑片狀或團塊狀短T1長T2信號，部分存在占位性表現(xiàn)，強化不均（圖1、2）。其中7例病灶位于幕上（87.5%），額、顳、頂、枕葉均有累及，1例位于小腦幕下（12.5%）；雙側(cè)病灶6例（75.0%），單側(cè)病灶2例（25.0%）；合并腦膜受累3例（37.5%）。MRA及DSA均未見明顯異常。

2.4 神經(jīng)病理學(xué)特征 8例患者行腦組織活檢，結(jié)果提示組織內(nèi)部分神經(jīng)細胞變性壞死，小血管壁內(nèi)和周圍炎性細胞浸潤，部分小血管管腔閉塞，周圍星形膠質(zhì)細胞增生，組織水腫（圖3）；免疫組化顯示以T淋巴細胞為主的炎性細胞浸潤，組織內(nèi)未見腫瘤細胞和髓鞘脫失的改變，符合PCNSV表現(xiàn)。

依據(jù)MacLaren[1]提出的PCNSV診斷標(biāo)準，綜合考慮患者的臨床表現(xiàn)及各項輔助檢查結(jié)果，本組患者均確診為PCNSV。

3 討論

PCNSV的發(fā)病率僅占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的1%[2]，由于其缺少特異性的臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)及影像學(xué)表現(xiàn)，故其診斷方法一直是困擾臨床醫(yī)生的問題。在1959-1986年的近30年時間里，全世界僅僅報道了46例PCNSV，而且這些患者大都是在死亡后的病理解剖中得以確診的[3]。在每年發(fā)生的腦血管病中，可能有3%～5%是由PCNSV引發(fā)的[4]，但由于其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，故在血管病門診中并沒有得到應(yīng)有的重視[5]。

PCNSV的發(fā)病機制目前還沒有完全明確，部分研究者認為本病屬于自身免疫性疾病的范疇，T細胞介導(dǎo)的遲發(fā)性過敏反應(yīng)參與了其病理過程[6]。本病男性較為多見，國外文獻報道的常見臨床首發(fā)癥狀依次為頭痛（59.5%）、認知功能障礙（54.0%）、偏癱（40.5%）、持續(xù)性神經(jīng)功能缺損或卒中（40.5%）和失語（24.5%）[7]。在本組患者中，慢性頭痛和類卒中樣局灶性神經(jīng)功能缺損亦居于患者常見首發(fā)癥狀的前列，但以上癥狀并非PCNSV所獨有，故僅依據(jù)臨床表現(xiàn)難以篩選出可能的PCNSV患者。

在實驗室檢查方面，PCNSV亦無足以確診的特異性檢測項目。部分患者紅細胞沉降率升高，腦脊液白細胞計數(shù)和蛋白含量輕度升高，但這種結(jié)果可以見于多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特異性比較低[8]。在本組患者中也可見到這種現(xiàn)象。

圖1 1例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎患者頭顱磁共振成像

圖2 1例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎患者頭顱磁共振成像

圖3 1例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎患者腦組織活檢病理（HE染色，×200）

幾乎全部PCNSV患者均可見的MRI異常改變，病灶多為不典型的楔形病灶，亦不符合經(jīng)典的血管分布，增強掃描可見不同類型的強化表現(xiàn)，可表現(xiàn)為皮質(zhì)下不規(guī)則條紋狀強化、局灶性皮質(zhì)帶狀強化或彌漫性腦實質(zhì)血管強化[9]。Moritani等[10]指出增強MRI對中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎診斷有幫助，增強MRI上的周圍低密度區(qū)提示血管炎的腦實質(zhì)水腫改變和栓塞形成。但類似的影像學(xué)改變亦可見于多發(fā)性硬化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等疾病。多數(shù)臨床醫(yī)生在本病的診斷過程中，仍然首選血管影像學(xué)檢查，但相關(guān)文獻報道發(fā)現(xiàn)，血管影像學(xué)檢查對于PCNSV診斷的敏感性和特異性均不明確，在許多情況下，影像學(xué)檢查提示的血管炎患者，往往合并多種其他可能具有類似影像學(xué)改變的疾病[11-12]。MRI和MRA設(shè)備因其應(yīng)用廣泛，仍然是PCNSV的常用檢查手段，但對評估患者病情而言，因其特異性較低，目前已不作為PCNSV確診檢查而主要用來排除與PCNSV相似的其他疾病，如可逆性腦血管收縮綜合征（reversible cerebral vasoconstriction syndrome，RCVS）[13]。

數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）可顯示顱內(nèi)病變的血管性起源及血管腔的形態(tài)學(xué)改變，PCNSV典型的血管腔形態(tài)改變包括單發(fā)或多發(fā)性局限性狹窄、節(jié)段性狹窄、串珠樣改變、閉塞伴或不伴側(cè)支血管形成、動脈瘤形成或瘤樣擴張等均提示血管炎的存在，但DSA的檢查結(jié)果缺乏特異性[14]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、動脈粥樣硬化、腦梗死和其他原因引起的血管痙攣同樣可引起血管串珠樣改變。前述這些DSA改變僅見于25%的PCNSV病例，而約有40%的被病理學(xué)證實的PCNSV病例，血管造影顯示為正常[15-16]。Salvarani等[17]甚至建議，將DSA陰性而經(jīng)腦組織活檢證實的患者單獨歸為PCNSV的一個特殊亞型。在本組患者中有4例DSA檢查未見異常而經(jīng)腦組織活檢確診PCNSV。

腦組織活檢術(shù)是PCNSV診斷的金標(biāo)準[18]，其特征性的病理表現(xiàn)為皮層和軟腦膜血管透壁性單核炎性細胞浸潤。其主要病理分型為3種：①肉芽腫性最常見，占58%；②淋巴細胞性占第2位，占28%；③急性壞死性最不常見，占14%[19]。但由于腦組織活檢屬于有創(chuàng)操作，故限制了其廣泛應(yīng)用，在國內(nèi)已有的幾個較大樣本量的研究中，活檢率均在25%以下[20-22]，而同期國外研究中，腦組織活檢率均在50%以上[23-25]。隨著三維立體定向腦組織微創(chuàng)活檢術(shù)的廣泛應(yīng)用，腦組織活檢率上升，并進一步造成PCNSV診斷率提高。由于PCNSV的治療有別于臨床較為常見的腦梗死且其預(yù)后與開始治療的時間密切相關(guān)，故腦組織活檢術(shù)不失為一種風(fēng)險較低且能夠提供確診依據(jù)的檢查手段。

PCNSV的診斷標(biāo)準目前尚未統(tǒng)一，其中具有代表性的有1988年Calabrese診斷標(biāo)準和1989年Moore診斷標(biāo)準[26-27]。Moore標(biāo)準突出了臨床表現(xiàn)的重要性并建議醫(yī)生進行廣泛的排除性檢查，即通過實驗室檢查排除系統(tǒng)性血管炎累及神經(jīng)系統(tǒng)、繼發(fā)性血管炎、腫瘤等易與PCNSV混淆的疾病，在臨床工作中，確實有相當(dāng)部分的PCNSV患者是通過排除法最終得以診斷，但這種排除性檢查受到醫(yī)生專業(yè)知識水平和醫(yī)院實驗室檢查手段的限制，同一個患者在不同水平的醫(yī)院可能得到不同的診斷。

2005年MacLaren[1]提出了新的PCNSV診斷標(biāo)準：①腦活檢；②特征性血管造影結(jié)果；③與顱內(nèi)動脈供血區(qū)的白質(zhì)和灰質(zhì)多發(fā)性梗死有關(guān)；④復(fù)發(fā)時可在MRI發(fā)現(xiàn)新的梗死病灶；⑤臨床上對免疫抑制劑療法敏感。與前兩個診斷標(biāo)準相比，MacLaren標(biāo)準的特點在于以下兩點：一是突出了腦組織活檢的作用，二是提出了診斷性治療的意義，即對于短時間內(nèi)不能明確診斷的患者，在沒有禁忌證的前提下，給予免疫抑制治療，并依據(jù)療效指導(dǎo)診斷。

本組患者的臨床表現(xiàn)、常規(guī)實驗室檢查均無特異性，經(jīng)MRI發(fā)現(xiàn)難以用其他疾病解釋的異常信號，最終經(jīng)腦組織活檢確診，為早期給予患者針對性的治療爭取了時間。

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