認(rèn)知行為療法聯(lián)合抗抑郁藥物治療卒中后抑郁的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

李麗君，胡衛(wèi)疆，高雅坤，陳琦，張寧，王春雪

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是發(fā)生于各種類(lèi)型卒中后的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，至少有33%卒中后的幸存者會(huì)受到PSD的影響。PSD會(huì)造成患者康復(fù)緩慢，是影響患者功能恢復(fù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，而且還會(huì)導(dǎo)致卒中患者心腦血管病事件再發(fā)率升高[2]。已有證據(jù)顯示PSD患者單純使用抗抑郁藥物在較短的時(shí)間內(nèi)很難達(dá)到病情的緩解[3]，而認(rèn)知行為療法（cognitive behavioral therapy，CBT）具有較強(qiáng)的結(jié)構(gòu)性和操作性，研究證明認(rèn)知行為療法對(duì)重度抑郁癥患者具有良好療效[4]，且一般在治療后4周內(nèi)癥狀就會(huì)有明顯的改善[5]。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)旨在評(píng)價(jià)認(rèn)知行為療法合并抗抑郁藥物治療對(duì)PSD患者的效果，為實(shí)施認(rèn)知行為療法尋找證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入所有發(fā)表的中文和英文關(guān)于認(rèn)知行為療法合并抗抑郁劑治療PSD患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。納入標(biāo)準(zhǔn)：PSD的診斷需符合中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)或使用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）篩查的抑郁患者[6-7]，且抑郁癥狀出現(xiàn)于卒中后。干預(yù)組為在常規(guī)抗抑郁藥物治療的基礎(chǔ)上合并認(rèn)知行為療法的PSD患者，而對(duì)照組為單一使用抗抑郁藥物治療的PSD患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他心理干預(yù)治療方式；②干預(yù)組有抗抑郁藥物治療，對(duì)照組無(wú)抗抑郁藥物治療；③未交代治療師具備心理干預(yù)資格或接受過(guò)相關(guān)培訓(xùn)；④有抑郁史的PSD患者，或者復(fù)發(fā)的PSD患者。

1.2 干預(yù)措施 認(rèn)知行為療法主要過(guò)程包括：①收集患者的基本信息、建立并保持良好的醫(yī)患關(guān)系；②向患者介紹認(rèn)知行為療法的原理和療效，同時(shí)查明患者的負(fù)性行為方式；③識(shí)別負(fù)性自動(dòng)式思想技術(shù)；④強(qiáng)化治療要點(diǎn)；⑤家庭作業(yè)。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 具體結(jié)局指標(biāo)為干預(yù)組與對(duì)照組組間HAMD評(píng)分的比較。神經(jīng)功能恢復(fù)運(yùn)用簡(jiǎn)式Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)評(píng)分量表。

1.4 文獻(xiàn)檢索 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)檢索了中文／英文公開(kāi)發(fā)表的RCT實(shí)驗(yàn)。以英文關(guān)鍵詞“Stroke／Apoplexy／Cerebrovascular accident、Depression、Psychotherapy Intervention、Behavioral Intervention、Cognitive Behavioral therapy、antidepressant”，以中文關(guān)鍵詞“卒中／腦卒中／腦血管意外／中風(fēng)／腦梗死、抑郁、心理干預(yù)、認(rèn)知行為療法、抗抑郁劑”，計(jì)算機(jī)檢索PubMed（1966-2015）、Cochrane圖書(shū)館（1980-2015）、中國(guó)知網(wǎng)（1979-2015）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（1978-2015）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（1989-2015）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（1998-2015）。

1.5 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩名評(píng)價(jià)員經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)后，按統(tǒng)一規(guī)范的評(píng)價(jià)方法獨(dú)立評(píng)價(jià)，初選，交叉核對(duì)。如有分歧，則通過(guò)討論決定或由第3位研究者協(xié)助解決。制定Excel表，進(jìn)行信息采集。

按Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)（Cochrane Reviewer Handbook）5.3的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，按照以下幾條進(jìn)行評(píng)價(jià)：①是否正確進(jìn)行隨機(jī)分配；②是否有分配隱藏方案；③是否用盲法；④是否描述失訪、退出，若有失訪或退出時(shí)是否進(jìn)行意向性治療分析；⑤是否有其他偏倚。若以上5條均滿足為A級(jí)；若1條或1條以上為不清楚則為B級(jí)；若l條或1條以上為不正確為C級(jí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料用均方差為分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)（relative risk，RR）為分析統(tǒng)計(jì)量，兩者均以95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，以P＜0.05為有差異有顯著性。森林圖圖示內(nèi)的異質(zhì)性檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)量服從χ2分布。有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性時(shí)，用固定效應(yīng)模型；存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，用隨機(jī)效應(yīng)模型。

綜合大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),溶血現(xiàn)象影響生化檢測(cè)項(xiàng)目主要表現(xiàn)在以下幾點(diǎn):①對(duì)肝功能指標(biāo)影響:研究報(bào)道,溶血現(xiàn)象對(duì)谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總蛋白和白蛋白等檢測(cè)項(xiàng)目帶來(lái)正干擾,而對(duì)直接膽紅素和總膽紅素帶來(lái)負(fù)干擾[4];②對(duì)腎功能指標(biāo)影響:文獻(xiàn)報(bào)道,溶血現(xiàn)象對(duì)腎功能檢測(cè)項(xiàng)目帶來(lái)的影響比對(duì)肝功能帶來(lái)的影響要小,因?yàn)槿苎蟮墓入赘孰牡燃t細(xì)胞物質(zhì)可吸收尿酸中的H2 O2;③對(duì)血脂血糖指標(biāo)的影響:目前臨床上檢驗(yàn)血糖的方法主要為葡萄糖氧化酶聯(lián)合H2 O2酶法,但血液樣本溶血后產(chǎn)生的血紅蛋白會(huì)不同程度的影響血糖檢測(cè)過(guò)程中的反應(yīng)物,從而使得檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)誤差。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)132篇，其中中文111篇，英文21篇。經(jīng)過(guò)逐步排除，最終納入9篇認(rèn)知行為療法聯(lián)合抗抑郁藥物治療PSD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane Reviewer Handbook質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[8]，結(jié)果納入的9篇RCT方法學(xué)質(zhì)量大多為中等。合計(jì)A級(jí)質(zhì)量文獻(xiàn)2篇[9-10]，B級(jí)質(zhì)量文獻(xiàn)6篇[11-17]，C級(jí)質(zhì)量文獻(xiàn)1篇[18]。

圖1 認(rèn)知行為合并抗抑郁藥物組與單用抗抑郁藥物對(duì)卒中后抑郁患者抑郁情緒的改善的比較

2.3 認(rèn)知行為合并抗抑郁藥物效果評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3.1 認(rèn)知行為合并抗抑郁藥物對(duì)抑郁評(píng)分改善 因納入的各研究間沒(méi)有臨床異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。其中9篇研究提供了HAMD的均值與標(biāo)準(zhǔn)差，根據(jù)各研究的不同干預(yù)時(shí)間，按照不同研究評(píng)價(jià)HAMD的時(shí)間（4周、8周、12周、21周、52周）分為5個(gè)亞組分析。整體結(jié)果顯示，認(rèn)知行為干預(yù)組比對(duì)照組更能有效降低抑郁評(píng)分[WMD-2.53，95%CI（-3.21，-1.84），P＜0.001]（圖1）。

其中7篇研究評(píng)價(jià)了對(duì)PSD患者連續(xù)干預(yù)4周的療效，結(jié)果顯示認(rèn)知行為合并抗抑郁劑的抑郁康復(fù)效果優(yōu)于對(duì)照組[WMD-1.42，95%CI（-2.02，-0.78），P＜0.001]。5篇研究評(píng)價(jià)了對(duì)PSD患者連續(xù)干預(yù)8周療效，結(jié)果顯示認(rèn)知行為合并抗抑郁劑的抑郁康復(fù)效果優(yōu)于對(duì)照組[WMD-3.74，95%CI（-5.50，-1.99），P＜0.001]。

2篇研究評(píng)價(jià)了對(duì)PSD患者連續(xù)干預(yù)12周、21周、52周的長(zhǎng)期效果，結(jié)果顯示認(rèn)知行為聯(lián)合抗抑郁劑組的抑郁康復(fù)效果優(yōu)于對(duì)照組[WMD-1.86，95%CI（-2.55，-1.17），P＜0.001]、[WMD-2.20，95%CI（-3.09，-1.30），P＜0.001]、[WMD-3.73，95%CI（-4.75，-2.70），P＜0.001]。

2.3.2 認(rèn)知行為合并抗抑郁藥物對(duì)運(yùn)動(dòng)功能的改善 因納入的各研究間存在臨床異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。共2篇文獻(xiàn)提供Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)評(píng)分量表的均值與標(biāo)準(zhǔn)差，結(jié)果顯示合并認(rèn)知行為干預(yù)組優(yōu)于對(duì)照組[WMD-0.32，95%CI（-0.60，-0.04），P=0.030]，根據(jù)各研究的不同干預(yù)時(shí)間，按照不同研究即刻評(píng)價(jià)的時(shí)間（4周、8周）做亞組分析，結(jié)果顯示認(rèn)知行為干預(yù)的第4周與對(duì)照組差異無(wú)顯著性[WMD-0.19，95%CI（-0.44，0.20），P=0.330]，第8周時(shí)認(rèn)知行為合并抗抑郁劑組的神經(jīng)康復(fù)效果優(yōu)于對(duì)照組[WMD-0.44，95%CI（-0.84，-0.05），P=0.030]（圖2）。

圖2 認(rèn)知行為合并抗抑郁藥物組與單用抗抑郁藥物對(duì)卒中后抑郁患者運(yùn)動(dòng)功能的康復(fù)的改善比較

3 討論

PSD的具體發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PSD是神經(jīng)生物學(xué)因素和社會(huì)心理學(xué)因素共同作用的結(jié)果。卒中破壞了調(diào)節(jié)情緒的回路、破壞了去甲腎上腺素和5-羥色胺的平衡[18]。另外家庭、社會(huì)、心理等多種社會(huì)心理學(xué)因素也成為PSD發(fā)病的誘發(fā)因素[19]，卒中導(dǎo)致患者感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知和行為的損害，這些損害經(jīng)常影響患者的日常生活，限制患者的社會(huì)活動(dòng)，PSD患者會(huì)將這些損害歸因于卒中，錯(cuò)誤認(rèn)知和過(guò)低的自我評(píng)價(jià)導(dǎo)致PSD的發(fā)生[20]。認(rèn)知行為干預(yù)主要是依據(jù)認(rèn)知及行為的假設(shè)理論，通過(guò)改變觀念、思維及行為的方法來(lái)幫助改善不良的認(rèn)知，克服心理問(wèn)題和不良行為的一種短療程心理療法，幫助患者認(rèn)識(shí)到自己思維和行為上的消極表現(xiàn)，學(xué)會(huì)控制情緒、了解疾病的知識(shí)，認(rèn)知行為療法是目前對(duì)藥物抵抗患者唯一有前景的治療方式，聯(lián)合抗抑郁藥物更能發(fā)揮其治療作用。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)認(rèn)知行為療法的作用越來(lái)越重視。有研究者報(bào)道了5例PSD患者進(jìn)行認(rèn)知行為療法后療效分析[21]，Kootker等[22]對(duì)5例PSD患者認(rèn)知行為療法聯(lián)合抗抑郁藥物進(jìn)行了隊(duì)列研究，闡述了認(rèn)知行為對(duì)患者抑郁癥狀的輔助作用。國(guó)內(nèi)也有多位作者闡述了認(rèn)知行為療法在護(hù)理過(guò)程中的應(yīng)用，證實(shí)了其有助于PSD患者焦慮抑郁情緒的改善及神經(jīng)功能的康復(fù)[23-24]。

由于單純使用抗抑郁藥物療效較為緩慢，聯(lián)合行為認(rèn)知療法后在干預(yù)的早期即能使病情有明顯緩解，且認(rèn)知行為療法提高患者對(duì)自我健康的識(shí)別能力，從而預(yù)防抑郁癥的復(fù)發(fā)[20]，也降低了卒中的復(fù)發(fā)率。抑郁癥狀的改善也促進(jìn)了患者的運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)及應(yīng)對(duì)日常生活的能力，提高了患者的生活質(zhì)量。本系統(tǒng)綜述亞組分析結(jié)果顯示認(rèn)知行為療法聯(lián)合抗抑郁藥物，不僅在干預(yù)的早期即第4周、8周顯著降低了患者的HAMD評(píng)分，同時(shí)也降低12周、21周、52周時(shí)患者HAMD的評(píng)分，第8周后對(duì)患者的神經(jīng)功能恢復(fù)較對(duì)照組有效。

此次Meta分析中，由于所納入的研究數(shù)量較少，患者樣本量不大；另外，納入的研究未提及分配隱藏，易發(fā)生選擇性偏倚和測(cè)量性偏倚；抗抑郁藥物使用劑量不統(tǒng)一，研究對(duì)象抑郁程度不同，干預(yù)持續(xù)時(shí)間不統(tǒng)一，方法學(xué)上存在異質(zhì)性；納入研究多數(shù)方法學(xué)質(zhì)量為中等，這些可能是導(dǎo)致異質(zhì)性的原因。

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