急性缺血性卒中靜脈應(yīng)用阿替普酶納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)聲明（第九部分）美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)致醫(yī)療衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員的聲明

譯者及校譯者：沈東超，王子璇，肖伏龍，張瑋藝，張瀟瀟，張寧，王春雪

（接上期）

27 大面積梗死的ASPECTS評(píng)分及三分之一準(zhǔn)則

FDA指南中已將大面積梗死的早期CT征象移除（如皮層下水腫，占位效應(yīng)，中線移位）。之前的FDA指南提出對(duì)于這部分患者，應(yīng)用阿替普酶治療后不良事件風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。在2013版AHA/ASA指南中，如果患者出現(xiàn)缺血的CT征象，可以使用阿替普酶治療，而不用考慮缺血病灶的大小，但同時(shí)如果出現(xiàn)CT上低密度病灶，應(yīng)用阿替普酶治療后可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。如果CT低密度病灶超過(guò)大腦中動(dòng)脈供血區(qū)的1/3，則阿替普酶治療為禁忌。

最有挑戰(zhàn)性的一項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)為在沒(méi)有CT對(duì)比增強(qiáng)的情況下，判定缺血的早期CT征象。沒(méi)有CT對(duì)比增強(qiáng)的情況下，缺血的早期CT征象表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)的對(duì)比度下降（灰白質(zhì)對(duì)比度下降，或與其他組織相比，病灶組織的密度相對(duì)降低）或局灶性水腫、占位效應(yīng)（如由于缺血區(qū)腦組織腫脹導(dǎo)致鄰近腦脊液或腦室受壓）。而腫脹的腦組織則代表恢復(fù)血供的缺血半暗帶組織。缺血的早期CT征象則代表X線的低衰減區(qū)，與腦組織的水?dāng)z取量呈負(fù)性相關(guān)，并可能是缺血性腦組織不可逆損傷的一個(gè)指征。目前關(guān)于X線低衰減區(qū)評(píng)價(jià)腦組織不可逆缺血性損傷還存在爭(zhēng)議。ECASSⅠ研究首先提出缺血的早期CT征象以及超過(guò)大腦中動(dòng)脈供血1/3的準(zhǔn)則。ECASSⅠ的析因分析顯示表現(xiàn)出缺血早期CT征象的腦組織是應(yīng)用阿替普酶治療的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。對(duì)于表現(xiàn)出小面積的X線低衰減區(qū)（小于大腦中動(dòng)脈供血區(qū)的1/3），阿替普酶治療可使患者獲益（OR3.43，95%CI1.61～7.33）。對(duì)于未表現(xiàn)出缺血早期CT征象或X線低衰減區(qū)的患者（包括病灶大于大腦中動(dòng)脈供血區(qū)1/3），阿替普酶治療后獲益無(wú)顯著性（OR0.41，95%CI0.06～2.7）。ECASSⅠ及ECASSⅡ研究中，如果表現(xiàn)為缺血早期CT征象的腦組織區(qū)域大于大腦中動(dòng)脈供血區(qū)的1/3，則阿替普酶治療后顱內(nèi)自發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)增加。在不考慮治療目標(biāo)的情況下，盡管表現(xiàn)為缺血早期CT征象的腦組織區(qū)域大于大腦中動(dòng)脈供血區(qū)的1/3是預(yù)后不良的一個(gè)指標(biāo)，ECASSⅡ研究也并未提供這些患者治療后的證據(jù)。目前缺乏證據(jù)支持對(duì)于表現(xiàn)為缺血早期CT征象的腦組織區(qū)域大于大腦中動(dòng)脈供血區(qū)1/3的患者阿替普酶治療效果不明顯。但對(duì)于這部分患者，由于臨床上阿替普酶應(yīng)用的限制，因此無(wú)法得出具體結(jié)果。

在NINDS研究中，CT被用來(lái)排除阿替普酶治療前顱內(nèi)出血。在此項(xiàng)研究中，缺血早期CT征象的腦組織區(qū)域大小并不影響患者的入組及選擇性。而缺血早期CT征象的標(biāo)準(zhǔn)為水腫及占位效應(yīng)。在所有參加研究的人群中，總共有5.2%患者表現(xiàn)此影像學(xué)征象。盡管這種影像學(xué)征象可能增加溶栓治療后顱內(nèi)自發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)，但研究中并未涉及治療方案的改變。一項(xiàng)更為詳細(xì)的NINDS研究的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，31%患者表現(xiàn)出缺血早期CT征象，系由于缺血早期CT征象的判定標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生了變化。即便部分患者表現(xiàn)為缺血早期CT征象的腦組織區(qū)域大于大腦中動(dòng)脈供血區(qū)1/3，但并未發(fā)現(xiàn)缺血早期CT征象與治療方案之間的交互作用。

Alberta早期CT評(píng)分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ACPECTS）可以在沒(méi)有CT增強(qiáng)掃描的情況下提供系統(tǒng)性、非定量的描述缺血早期腦組織情況。在這個(gè)評(píng)分系統(tǒng)中，基于功能的不同，將大腦中動(dòng)脈供血區(qū)劃分為10個(gè)區(qū)域，小的腦組織結(jié)構(gòu)（如內(nèi)囊、基底節(jié)、尾狀核）及大的皮層結(jié)構(gòu)權(quán)重相同。在此評(píng)分系統(tǒng)中，缺血早期CT征象僅定義為腦實(shí)質(zhì)X線低衰減。

NINDS的析因分析結(jié)果顯示，在沒(méi)有CT增強(qiáng)的情況下，將ASPECTS評(píng)分二分類(lèi)分為＞7分及≤7分，評(píng)分并不影響治療方案。但ASPECTS得分越高（＞7分），死亡率越低。與安慰劑組相比，阿替普酶治療組平均梗死體積是前者的一半（7.8 cm3vs15.2 cm3）。對(duì)于ASPECTS評(píng)分0～2分伴有缺血早期CT征象的患者，平均梗死體積較大，均超200 cm3。但在NINDS2研究中，這類(lèi)患者僅占2.6%（608例患者中的16例），因此限制了臨床關(guān)聯(lián)性。

目前報(bào)道的文獻(xiàn)中，并未發(fā)現(xiàn)在允許的時(shí)間窗內(nèi)，直接因患者出現(xiàn)缺血早期CT征象而排除阿替普酶治療。而大腦中動(dòng)脈供血區(qū)1/3準(zhǔn)則及ASPECTS評(píng)分均未顯示出與阿替普酶有明顯交互作用，兩組影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)也并未顯示出可以判定患者的預(yù)后。對(duì)于發(fā)病6 h內(nèi)的急性卒中患者，通過(guò)基線的非增強(qiáng)CT判定的缺血早期征象并不是阿替普酶治療的嚴(yán)格指征。RCT研究或者未按照缺血早期CT入組患者（如ASPECTS評(píng)分0～2）或者將此項(xiàng)指征排除在入組標(biāo)準(zhǔn)之外（如ECASSⅢ研究）；因此關(guān)于缺血早期CT在判定阿替普酶治療的安全性和有效性方面缺乏足夠的證據(jù)。

27.1 缺血早期CT征象在溶栓治療中的意義

①表現(xiàn)為輕中度的缺血早期CT征象的患者可以接受阿替普酶治療（Ⅰ級(jí)推薦；A級(jí)證據(jù)）。②目前缺乏通過(guò)CT低衰減區(qū)的嚴(yán)重程度及大小判定是否合適進(jìn)行阿替普酶治療的證據(jù)。但對(duì)于CT表現(xiàn)為大面積明顯的低衰減區(qū)患者不推薦接受阿替普酶治療。無(wú)論是否進(jìn)行溶栓治療，這部分患者預(yù)后均不理想，嚴(yán)重的低衰減區(qū)定義為CT上明顯的低密度影，提示不可逆的缺血性損傷（Ⅲ級(jí)推薦；A級(jí)證據(jù)）。

28 糖尿病出血性視網(wǎng)膜病變或其他眼科疾病

盡管報(bào)道較少，眼底出血是阿替普酶治療的并發(fā)癥之一。特別是對(duì)于伴有糖尿病及糖尿病性眼底病變的患者，阿替普酶治療后出血風(fēng)險(xiǎn)增加。盡管目前缺乏足夠的證據(jù)預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)，但糖尿病性視網(wǎng)膜病變?nèi)宰鳛榘⑻嫫彰钢委煹慕勺C或警告指征。

在FDA關(guān)于阿替普酶治療的出血風(fēng)險(xiǎn)中，糖尿病性視網(wǎng)膜病變及其他出血性眼部病變均被列入警告指征中，治療后可能獲得與預(yù)期獲益相反的結(jié)果。

最新的AHA/ASA關(guān)于缺血性卒中的指南及美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（American College of Cardiology，ACC）/AHA關(guān)于急性心肌梗死的指南中均未將糖尿病出血性視網(wǎng)膜病變或其他出血性眼部病變列為阿替普酶的絕對(duì)或相對(duì)禁忌證。

由于潛在的眼底出血，曾經(jīng)將糖尿病出血性視網(wǎng)膜病變列為急性心肌梗死患者阿替普酶治療的禁忌證。但目前缺乏足夠的證據(jù)支持糖尿病視網(wǎng)膜病變患者溶栓治療后出血風(fēng)險(xiǎn)升高。ACC/AHA 1990版急性心肌梗死指南中，僅有2例患者溶栓治療后出現(xiàn)眼內(nèi)出血，其中一例患者伴有糖尿病。

目前僅有3項(xiàng)相關(guān)研究發(fā)表。Chorich等報(bào)道了3例急性心肌梗死患者應(yīng)用阿替普酶或鏈激酶治療后出現(xiàn)眼部出血及眼部并發(fā)癥。研究為涉及少數(shù)樣本的回顧性研究。在3例眼部出血中，1例為脈絡(luò)膜自發(fā)性出血，2例為白內(nèi)障術(shù)后及外直肌切除術(shù)后眼球周?chē)鄄€出血。眼部手術(shù)或降低眼內(nèi)壓力，或減輕視神經(jīng)卡壓。在3例眼部出血病例中，2例在隨后的2～8周隨訪中出現(xiàn)視覺(jué)喪失。Barsam等報(bào)道了1例86歲患有糖尿病的急性心肌梗死患者接受阿替普酶治療后出現(xiàn)脈絡(luò)膜自發(fā)性出血。Khawly等報(bào)道了1例67歲心肌梗死心搏驟停搶救后恢復(fù)的男性患者，應(yīng)用阿替普酶治療4 d后出現(xiàn)出血性脈絡(luò)膜剝離。后針對(duì)眼部出血給予處理，眼科檢查并未發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜其他性質(zhì)的病變。

為了更好地定義有無(wú)糖尿病接受阿替普酶治療的心肌梗死患者溶栓治療后眼部出血部位及發(fā)生率，Mahaffey等分析了“全球鏈激酶及阿替普酶應(yīng)用治療冠狀動(dòng)脈阻塞”（Global Utilization of Streptokinase and Alteplase for Occluded Coronary Arteries，GUSTO）-Ⅰ期研究患者眼部出血的情況。該研究中報(bào)道的溶栓治療后眼部出血均為確定的，該研究中的溶栓治療方案為靜脈使用鏈激酶或阿替普酶，或采用逐漸加量方式（首次靜脈注射15 mg，繼以0.75 mg/kg 30 min，再換用0.5 mg/kg 60 min），或采用靜脈輸注方式，1 mg/kg 60 min，此外溶栓治療還配合肝素及阿司匹林治療。研究中共有40 899例患者患有糖尿病及眼部出血。12例患者（0.03%）患有持續(xù)性眼部出血，其中1例為持續(xù)性眼球出血（視網(wǎng)膜下，跌倒后出現(xiàn)），其余的為眼球外出血（4例為眼球周?chē)?例為結(jié)膜周?chē)?。在整個(gè)研究人群中，6011例患者（15%）有糖尿病史。對(duì)于有糖尿病和無(wú)糖尿病的患者，兩組之間眼部出血比例無(wú)明顯差異。糖尿病患者眼球內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的95%CI上限為0.05%，無(wú)糖尿病患者為0.006%。Mahaffey等認(rèn)為心肌梗死溶栓治療后眼球出血及眼球內(nèi)出血并不是常見(jiàn)的并發(fā)癥，糖尿病視網(wǎng)膜病變也不應(yīng)作為溶栓治療的禁忌證。

糖尿病視網(wǎng)膜病變?yōu)樵錾曰蚍窃錾?。在增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變中，可觀察到新生血管但無(wú)出血傾向。在非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變中，可觀察到視網(wǎng)膜微動(dòng)脈瘤及視網(wǎng)膜點(diǎn)狀出血。對(duì)于患有糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者，玻璃體積血可能與玻璃體后剝離有關(guān)，而玻璃體剝離產(chǎn)生的牽拉力可導(dǎo)致周?chē)艿膿p害。溶栓治療可能增加自發(fā)剝離的風(fēng)險(xiǎn)，類(lèi)似情況還可能會(huì)出現(xiàn)在外傷損害破壞眼組織局部結(jié)構(gòu)的完整性，累及微血管。

對(duì)于急性卒中患者，快速診斷是否伴有視網(wǎng)膜病變比較困難?；颊呖赡懿荒芘浜贤瓿裳鄣讬z查，因?yàn)樽渲谢颊呖赡馨橛幸庾R(shí)障礙或失語(yǔ)。盡管部分患者先前可能進(jìn)行過(guò)一些眼科檢查，但在快速?zèng)Q策卒中是否需要溶栓治療時(shí)先前的診斷結(jié)果可能不能及時(shí)得到。如果沒(méi)有訓(xùn)練有素的醫(yī)師進(jìn)行完全的眼底檢查（包括散瞳），糖尿病視網(wǎng)膜病變可能會(huì)漏診。

而關(guān)于卒中或心肌梗死溶栓治療后眼球內(nèi)出血給眼部造成的結(jié)局，目前仍不十分清楚。

然而，盡管阿替普酶治療后可導(dǎo)致眼部出血，但玻璃體內(nèi)或視網(wǎng)膜下注射阿替普酶，結(jié)合玻璃體切割術(shù)，可有效提高黃斑出血后的視力。

Ahmad等報(bào)道1例急性缺血性卒中的70歲男性患者，由于玻璃體積血，不能接受阿替普酶治療，此種眼部出血為阿替普酶治療的相對(duì)禁忌證，此病例的報(bào)道引起了相當(dāng)?shù)姆错懞陀懻?。Sethi等提出了一個(gè)敏感的問(wèn)題“你是拯救患者的眼還是腦？”Moudgil等指出主要治療腦梗死優(yōu)先于防治玻璃體積血的進(jìn)一步惡化；這種抉擇需要綜合患者、家屬及醫(yī)師的意見(jiàn)；此外，陳舊性玻璃體積血再出血的風(fēng)險(xiǎn)很小，而業(yè)已存在的視網(wǎng)膜病變可能會(huì)導(dǎo)致視覺(jué)減退。此外，作者指出，為了降低玻璃體再出血的風(fēng)險(xiǎn)，可使用動(dòng)脈內(nèi)溶栓及機(jī)械取栓的方法。

28.1 結(jié)論

急性卒中及心肌梗死溶栓治療后眼部出血及眼球內(nèi)出血的發(fā)生率較低。糖尿病患者此項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率為0（95%CI0～0.05），非糖尿病患者此項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率為0.003%（95%CI0～0.006）。對(duì)于糖尿病患者溶栓治療后眼球內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的95%CI上限值為0.05%，與急性卒中溶栓治療的獲益呈鮮明對(duì)比。對(duì)于急性缺血性卒中患者，糖尿病視網(wǎng)膜病變并不是阿替普酶治療的絕對(duì)禁忌證。

28.2 糖尿病出血性視網(wǎng)膜病變或其他出血性眼部病變的卒中患者的治療建議

①對(duì)于伴有糖尿病出血性視網(wǎng)膜病變或其他出血性眼部病變的急性卒中患者可以推薦進(jìn)行阿替普酶治療，但必須考慮溶栓治療的獲益以及視網(wǎng)膜出血帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)（Ⅱa級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。

29 對(duì)早期可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的評(píng)估

早期FDA的指南指出，對(duì)于可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血的患者，禁忌使用阿替普酶治療；同樣2013版AHA/ASA指南中也將蛛網(wǎng)膜下腔出血列為阿替普酶治療的排除標(biāo)準(zhǔn)。新的FDA指南中將蛛網(wǎng)膜下腔出血列為阿替普酶治療的排除標(biāo)準(zhǔn)，且不用考慮臨床醫(yī)師的選擇或臨床表現(xiàn)。

臨床上，懷疑蛛網(wǎng)膜下腔出血往往病史上首先有雷擊樣頭痛，腰椎穿刺時(shí)腦脊液可有黃變。CT證實(shí)的蛛網(wǎng)膜下腔出血為溶栓治療的絕對(duì)禁忌證。蛛網(wǎng)膜下腔出血提示患者存在動(dòng)脈瘤可能性大。

Sheth等回顧性分析發(fā)現(xiàn)急性卒中患者同時(shí)伴有無(wú)癥狀性動(dòng)脈瘤的比例很高。在此研究中，5%患者伴有動(dòng)脈瘤，在應(yīng)用阿替普酶治療后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)并未提高。上述對(duì)阿替普酶治療及顱內(nèi)無(wú)癥狀性未破裂動(dòng)脈瘤的討論已經(jīng)很詳盡。與Sheth等回顧的相比，已經(jīng)破裂的動(dòng)脈瘤則表現(xiàn)出明顯的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定性。此外，腰椎穿刺在阿替普酶治療中潛在的價(jià)值也應(yīng)該肯定。對(duì)于表現(xiàn)為雷擊樣頭痛而CT檢查陰性的患者，需要進(jìn)一步行腰椎穿刺排除蛛網(wǎng)膜下腔出血的可能，此外，后續(xù)還要進(jìn)行非侵襲性的血管造影檢查頭顱[計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）或MRA]及MRI檢查。臨床上表現(xiàn)為卒中癥狀的患者，但同時(shí)伴有雷擊樣頭痛時(shí)，就診流程應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，如果患者頭顱CT平掃陰性，則應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行頭CTA或MRA檢查，而并不是立即進(jìn)行腰椎穿刺檢查。

表16 以癲癇發(fā)作起病的大于5例的卒中接受阿替普酶治療患者的統(tǒng)計(jì)

考慮到其他潛在血管損傷的可能性，包括硬腦膜動(dòng)靜脈瘺、動(dòng)脈夾層、腦靜脈血栓形成、可逆性腦血管收縮綜合征，血管影像學(xué)檢查如CTA或MRA對(duì)于決定是否應(yīng)用阿替普酶治療非常必要。在缺乏血管影像學(xué)檢查的情況下，沒(méi)有證據(jù)支持溶栓是否會(huì)增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，阿替普酶治療在這種情況下看似合理。血管影像學(xué)檢查可以更進(jìn)一步檢查出卒中病因及顱內(nèi)其他潛在不確定因素。臨床醫(yī)師在沒(méi)有得到確切的血管影像學(xué)檢查的情況下，應(yīng)綜合考慮，權(quán)衡潛在的蛛網(wǎng)膜下腔出血風(fēng)險(xiǎn)及溶栓獲益。

29.1 可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血的卒中患者的治療建議

對(duì)于臨床表現(xiàn)及輔助檢查證據(jù)支持蛛網(wǎng)膜下腔出血的患者，阿替普酶治療為禁忌證（Ⅲ級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。

30 根據(jù)ECASS Ⅲ試驗(yàn)檢查患者是否存在擴(kuò)大時(shí)間窗的排除標(biāo)準(zhǔn)

FDA的說(shuō)明強(qiáng)調(diào)應(yīng)在卒中癥狀出現(xiàn)后3 h內(nèi)啟動(dòng)靜脈阿替普酶治療，而2013年AHA/ASA指南則提出在3～4.5 h也可應(yīng)用。AHA/ASA發(fā)布的一項(xiàng)科學(xué)建議聲明，推薦對(duì)于符合ECASS Ⅲ試驗(yàn)合格標(biāo)準(zhǔn)的患者，可將其靜脈應(yīng)用阿替普酶的時(shí)間窗擴(kuò)大至3～4.5 h。在0～3 h靜脈阿替普酶溶栓的排除標(biāo)準(zhǔn)外，3～4.5 h時(shí)間窗溶栓的排除標(biāo)準(zhǔn)還包括：年齡＞80歲，使用任何OAC（無(wú)論初始INR），初始NIHSS評(píng)分＞25分，CT顯示低密度區(qū)域超過(guò)1/3的MCA供血區(qū)，此前有卒中和糖尿病病史。盡管在美國(guó)，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)阿替普酶的超時(shí)間窗應(yīng)用，但其已在臨床廣泛應(yīng)用。在辛辛那提的一項(xiàng)研究中，66例不符合3～4.5 h時(shí)間窗溶栓標(biāo)準(zhǔn)的患者原因分別如下：15例年齡＞80歲，3例卒中和糖尿病病史，2例使用OAC，2例NIHSS評(píng)分＞25分?？傮w上，僅有3.4%的急性卒中患者在延長(zhǎng)的時(shí)間窗內(nèi)到達(dá)救治中心，僅有0.5%的患者能夠達(dá)到更為嚴(yán)格的3～4.5 h靜脈使用阿替普酶的標(biāo)準(zhǔn)；有0.7%的患者可以達(dá)到更為靈活的0～3 h溶栓的入組標(biāo)準(zhǔn)。多項(xiàng)研究已經(jīng)報(bào)道了阿替普酶在0～3 h時(shí)間窗內(nèi)非適應(yīng)證使用的安全性和有效性，但報(bào)道3～4.5 h時(shí)間窗內(nèi)溶栓治療安全性的研究相對(duì)很少。

30.1 年齡

此前的研究對(duì)不同年齡組使用阿替普酶的安全性進(jìn)行了探索。前文已經(jīng)提到了0～3 h時(shí)間窗內(nèi)溶栓的年齡標(biāo)準(zhǔn)。在EPITHET和IST-3研究的匯總分析中，970例年齡＞80歲的受試者在3～6 h時(shí)間窗內(nèi)被隨機(jī)分配至應(yīng)用阿替普酶組或安慰劑組。與年齡≤80歲的患者相比，阿替普酶組和安慰劑組在3個(gè)月時(shí)獲得良好的結(jié)局的可能性并不因年齡而有所差異；然而，阿替普酶組獲得良好結(jié)局的OR值與安慰劑組對(duì)比差異無(wú)顯著性（OR0.97，95%CI0.97～1.30），并且其獲益遠(yuǎn)小于0～3 h時(shí)間窗內(nèi)接受治療的患者。但該研究并未給出3～4.5 h時(shí)間窗內(nèi)各年齡組結(jié)局的相關(guān)數(shù)據(jù)。僅有兩項(xiàng)其他研究對(duì)年齡＞80歲患者在3～4.5 h時(shí)間窗接受治療進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在GWTGStroke數(shù)據(jù)庫(kù)中，1008例年齡＞80歲的受試者在延長(zhǎng)的時(shí)間窗內(nèi)接受了靜脈阿替普酶治療，sICH的發(fā)生率為8%（年齡＞80歲的受試者在＜3 h時(shí)間窗內(nèi)sICH的發(fā)生率為6.7%；P=0.11），19.5%的患者在出院時(shí)可自行走動(dòng)（＜3 h時(shí)間窗組為17.7%；P=0.08），21.2%的患者出院后回家（＜3 h時(shí)間窗組為20.3%；P=0.41）。一項(xiàng)更小的研究比較了不同年齡分層的超時(shí)間窗靜脈應(yīng)用阿替普酶治療的結(jié)局，31例年齡＞80歲的患者中有2例（6.5%）發(fā)生了sICH，而160例年齡＜80歲的患者中有6例（4.4%）發(fā)生sICH（P=0.64）。上述結(jié)果并不令人驚訝，但年齡＞80歲組的患者院內(nèi)死亡率更高（16.1%vs3.8%；P=0.02）。一項(xiàng)研究探索了除去特定阿替普酶溶栓治療排除標(biāo)準(zhǔn)后的影響，發(fā)現(xiàn)若移除3～4.5 h時(shí)間窗的治療年齡上限后，符合標(biāo)準(zhǔn)的患者比例將由26%上升至29%。

30.2 NIHSS評(píng)分

有關(guān)NIHSS評(píng)分＞25分的患者接受超時(shí)間窗治療的數(shù)據(jù)非常有限。在GTWG-Stroke分析中，179例符合這一排除標(biāo)準(zhǔn)的患者接受了阿替普酶治療，其中8.4%發(fā)生了sICH（＜3 h時(shí)間窗組為10.0%；P=0.50），7.8%可以自行走動(dòng)（＜3 h時(shí)間窗組為10.0%；P=0.05），11.7%出院后回家（＜3 h時(shí)間窗組為11.5%；P=0.05）。

30.3 使用華法林

在SITS-ISTR和GWTG-Stroke研究中，與阿替普酶相比，華法林于治療與sICH或不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加并無(wú)相關(guān)性。但研究并未單獨(dú)報(bào)告基線時(shí)使用華法林的患者在3～4.5 h時(shí)間窗接受治療的sICH風(fēng)險(xiǎn)。然而，在一項(xiàng)GWTG-Stroke的后續(xù)研究中，282例基線時(shí)口服應(yīng)用OAC且INR＜1.7的患者在3～4.5 h時(shí)間窗內(nèi)接受了阿替普酶治療。該組與＜3 h時(shí)間窗組的癥狀性腦出血發(fā)生率分別為5.7%與6.8%（P=0.49），出院時(shí)可自行走動(dòng)的比率分別為26.6%和24.7%（P=0.53），出院時(shí)回家的比率分別為30.5%和26.4%（P=0.38）。在Cronnin等的一項(xiàng)小型研究中，使用華法林組的11例患者中有2例發(fā)生sICH（18.2%），而未使用華法林組為3.9%（P=0.09），但兩組的死亡率相近（P=0.49）。

30.4 卒中和糖尿病病史

由于前文中并未提及，且此為阿替普酶在歐洲于0～3 h和3～4.5 h時(shí)間窗使用的一項(xiàng)禁忌證，因此伴有卒中病史和糖尿病的卒中患者靜脈使用阿替普酶治療的風(fēng)險(xiǎn)值得進(jìn)行探討。既往有卒中病史和糖尿病是阿替普酶治療后結(jié)局不良的強(qiáng)力預(yù)測(cè)因素。一些研究還提到了這些患者對(duì)溶栓治療反應(yīng)較差，需聯(lián)合使用抗栓治療，且有更高的卒中復(fù)發(fā)和并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?？紤]到這些原因，ECASS Ⅲ試驗(yàn)排除了同時(shí)存在這兩種疾病的患者。在此之后，有多項(xiàng)登記分析為這一亞組患者靜脈應(yīng)用阿替普酶的安全性和有效性提供了更多的證據(jù)。然而，尚無(wú)安慰劑對(duì)照數(shù)據(jù)的存在。

在Helsinki卒中登記的1104例進(jìn)行溶栓的卒中患者中，有26例患者存在卒中病史和糖尿病。在多元分析中，同時(shí)有卒中病史及糖尿病與發(fā)病后3個(gè)月時(shí)mRS得分＞2分或sICH并無(wú)相關(guān)性。一項(xiàng)Madrid的多中心登記納入了24例此前有卒中病史和糖尿病的患者，該研究也未發(fā)現(xiàn)合并兩種疾病對(duì)應(yīng)用阿替普酶后的sICH或結(jié)局不良風(fēng)險(xiǎn)有所影響。在SITS-EAST分析中，接受超歐洲許可治療的患者中有216例此前有卒中病史和糖尿病。在多元分析中，合并兩種疾病并不是sICH、結(jié)局不良或死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)。在VISTA中，無(wú)糖尿病和既往卒中病史的患者，其結(jié)局顯著優(yōu)于合并兩種疾病的患者。然而，在合并糖尿病與既往卒中病史的患者中，溶栓患者（86例）較未溶栓患者（405例）有獲得良好結(jié)局的趨勢(shì)（OR1.5，95%CI0.98～2.3）。一項(xiàng)更大的研究比較了SITS-ISTR登記中接受了靜脈阿替普酶的患者與VISTA中的未溶栓患者。在這29 500例患者中，1141例（5.5%）患者同時(shí)存在糖尿病和卒中病史。在這一亞組中，通過(guò)有序分析得出溶栓患者相較未溶栓患者有更低的mRS得分（OR1.23，95%CI1.00～1.52，P=0.05）。既往有卒中病史/糖尿病與靜脈阿替普酶治療和發(fā)病后3個(gè)月時(shí)的預(yù)后并無(wú)交互作用。VISTA的一項(xiàng)更新分析對(duì)672例（106例接受了阿替普酶治療，566例對(duì)照者）合并卒中和糖尿病的患者進(jìn)行了有序變化分析，經(jīng)校正年齡和基線時(shí)的NIHSS評(píng)分后發(fā)現(xiàn)，使用阿替普酶與3個(gè)月時(shí)獲得良好結(jié)局的可能性增加相關(guān)聯(lián)（OR1.5，95%CI1.03～2.18）。

但遺憾的是，這些數(shù)據(jù)并未給出3～4.5 h時(shí)間窗內(nèi)接受治療患者的具體風(fēng)險(xiǎn)。在GWTGStroke登記中，335例伴有既往卒中病史和糖尿病的患者于3～4.5 h時(shí)間窗內(nèi)靜脈使用了阿替普酶，6.9%發(fā)生了sICH（＜3 h時(shí)間窗組為4.6%；P=0.08），34.9%出院時(shí)可自行走動(dòng)（＜3 h時(shí)間窗組為30.8%；P=0.07），40.3%出院后回家（＜3 h時(shí)間窗組為36.9%；P=0.30）。在單中心研究中，14例合并卒中與糖尿病的患者中有1例（7.1%）發(fā)生了sICH，而未合并兩種疾病的患者中有8例（4.5%）（P=0.50）。從這些數(shù)據(jù)中我們可以看出，似乎沒(méi)有必要排除合并卒中病史和糖尿病的患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療，特別是在0～3 h時(shí)間窗內(nèi)。這有很多已發(fā)表的數(shù)據(jù)支持，但對(duì)于延長(zhǎng)的3～4.5 h時(shí)間窗內(nèi)上述類(lèi)型患者的治療，仍需要更多的數(shù)據(jù)。

30.5 擴(kuò)大的3～4.5h時(shí)間窗建議

①推薦對(duì)經(jīng)仔細(xì)選擇的符合ECASS Ⅲ試標(biāo)準(zhǔn)并在3～4.5 h時(shí)間窗內(nèi)的患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療（Ⅰ級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。②對(duì)于3～4.5 h時(shí)間窗內(nèi)到達(dá)的年齡＞80歲的患者，靜脈阿替普酶治療是安全的，并與更為年輕的患者一樣有效（Ⅱa級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。③對(duì)于3～4.5 h時(shí)間窗內(nèi)到達(dá)的使用華法林且INR＜1.7的患者，靜脈阿替普酶治療似乎是安全的，可能是有益的（Ⅱb級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。④對(duì)于3～4.5 h時(shí)間窗內(nèi)到達(dá)的基線評(píng)分＞25分的急性卒中患者，靜脈使用阿替普酶的獲益是不確定的（Ⅱb級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。⑤對(duì)于存在既往卒中病史和糖尿病的急性缺血性卒中患者，在3～4.5 h時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行靜脈阿替普酶治療與0～3 h時(shí)間窗一樣有效，并可能是一種合理的選擇（Ⅱb級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。

31 其他話題

31.1 醒后/發(fā)作時(shí)間不明的卒中

FDA將卒中癥狀出現(xiàn)3 h后定為靜脈應(yīng)用阿替普酶的禁忌證，而2013年的AHA/ASA指南則聚焦于CT和MRI灌注成像應(yīng)用于超靜脈阿替普酶溶栓時(shí)間窗患者的可能性，以幫助臨床決策的制定。

在不符合阿替普酶治療入組標(biāo)準(zhǔn)的缺血性卒中患者中，發(fā)生時(shí)間不明者占到24%。這些患者中14%～30%為醒后卒中。有人提出MRI的液體衰減反轉(zhuǎn)回復(fù)（fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列可用于評(píng)價(jià)4.5 h內(nèi)的醒后/發(fā)作時(shí)間不明的卒中患者。尤其是，缺血性卒中發(fā)生數(shù)分鐘內(nèi)，彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）上即可出現(xiàn)高信號(hào)，而FLAIR序列上的改變則有延遲。因此，DWI-FLAIR出現(xiàn)不匹配區(qū)即可用于區(qū)分超急性（＜4.5 h）和急性（＞4.5 h）缺血性卒中。在一項(xiàng)回顧性研究中，130例卒中發(fā)生時(shí)間已知的患者在癥狀出現(xiàn)12 h內(nèi)進(jìn)行了1.5-T MRI掃描，其中63例于癥狀出現(xiàn)后3 h內(nèi)進(jìn)行檢查，67例于3 h后進(jìn)行檢查。使用卒中區(qū)域和對(duì)側(cè)感興趣區(qū)的信號(hào)強(qiáng)度來(lái)計(jì)算DWI、FLAIR序列的成像比和表觀擴(kuò)散系數(shù)。FLAIR比率對(duì)區(qū)分＜3 h和＞3 h卒中的敏感性和特異性均＞90%。但其他研究均未達(dá)到如此強(qiáng)有力的敏感性和特異性。

一項(xiàng)研究對(duì)94例已知卒中發(fā)生的患者，在其癥狀出現(xiàn)12 h內(nèi)進(jìn)行了MRI檢查，F(xiàn)LAIR序列陰性用于識(shí)別卒中發(fā)生時(shí)間＜4.5 h的敏感性為46%，特異性為79%，而且信號(hào)強(qiáng)度與卒中發(fā)生時(shí)間并無(wú)相關(guān)性。在一項(xiàng)多中心觀察性研究中，543例缺血性卒中患者在癥狀發(fā)生后12 h內(nèi)進(jìn)行了DWI和FLAIR序列的掃描。516例（95%）患者在DWI序列上可見(jiàn)缺血性損傷，271例（50%）患者在FLAIR序列上可見(jiàn)損傷。DWI-FLAIR不匹配用于識(shí)別癥狀發(fā)生時(shí)間＜4.5 h的敏感性為62%，特異性為78%。而且，觀察者內(nèi)部對(duì)識(shí)別FLAIR序列缺血性損傷的一致性為中等程度（κ=0.57）。盡管有限的研究嘗試使用MRI和臨床標(biāo)準(zhǔn)來(lái)對(duì)醒后或癥狀發(fā)生時(shí)間不明的卒中患者靜脈應(yīng)用阿替普酶加以篩選，但目前現(xiàn)有的數(shù)據(jù)仍不充分。

也有研究嘗試基于CT成像對(duì)醒后或發(fā)生時(shí)間不明的卒中患者是否可以靜脈應(yīng)用阿替普酶進(jìn)行選擇。17例醒后卒中患者和46例卒中發(fā)生時(shí)間已知的患者，其CT發(fā)現(xiàn)并無(wú)差異，但發(fā)生時(shí)間不明的患者有出現(xiàn)更多低密度的趨勢(shì)。在另一項(xiàng)研究中，28例從抵院至最后看上去正常的時(shí)間＞4 h的患者在最后看上去正常時(shí)的15 h內(nèi)進(jìn)行了頭部CT檢查，將其與卒中發(fā)生時(shí)間已知并在癥狀出現(xiàn)后4 h內(nèi)進(jìn)行了CT掃描的68例患者進(jìn)行比較。醒后組ASPECTS評(píng)分8～10分者為89%，對(duì)照組為96%（P=0.35）。在一項(xiàng)前瞻性觀察性研究中，676例于癥狀發(fā)生24 h內(nèi)進(jìn)行掃描的患者，其損傷體積要大于125例發(fā)生時(shí)間未明的患者，但對(duì)131例醒后卒中患者與420例發(fā)生時(shí)間已知的患者進(jìn)行比較，兩組的損傷體積、CT灌注不匹配區(qū)和顱內(nèi)大血管損傷差異無(wú)顯著性。以上數(shù)據(jù)說(shuō)明，醒后卒中更有可能發(fā)生于接近醒來(lái)時(shí)，因此如果在醒后很快即到達(dá)醫(yī)院，可以考慮對(duì)醒后卒中患者靜脈應(yīng)用阿替普酶。

在一項(xiàng)對(duì)醒后卒中的回顧性研究中，28例患者僅接受了靜脈阿替普酶治療，4例患者同時(shí)接受了靜脈和動(dòng)脈內(nèi)阿替普酶治療，14例患者僅接受了動(dòng)脈內(nèi)阿替普酶治療。有2例（4.3%）患者發(fā)生了sICH。

盡管治療組醒后卒中患者的死亡率要高于未接受治療的醒后患者組（15%vs0），但將治療組醒后卒中患者與174例于癥狀發(fā)生3 h內(nèi)進(jìn)行靜脈阿替普酶治療的患者進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，兩組的安全性和臨床結(jié)局的差異無(wú)顯著性。在一項(xiàng)近期的觀察性研究中，醒后卒中進(jìn)行阿替普酶治療的選擇標(biāo)準(zhǔn)為：①最后看起來(lái)正常的時(shí)間＜12 h或癥狀出現(xiàn)后＞4.5 h；②最后清醒時(shí)無(wú)神經(jīng)功能缺陷并在醒后存在持續(xù)性的功能障礙；③急診至醫(yī)院；④首次評(píng)估時(shí)NIHSS評(píng)分≥5分；⑤基線CT掃描時(shí)無(wú)EICs或EICs小于1/3MCA供血區(qū)；⑥無(wú)使用阿替普酶的絕對(duì)禁忌證。在68例接受阿替普酶治療的患者中，2例發(fā)生了sICH，該組的總體結(jié)局與未接受阿替普酶治療的對(duì)照組相似。

總之，對(duì)醒后卒中和發(fā)生時(shí)間未明的卒中患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療是一項(xiàng)十分火熱的議題。目前正在進(jìn)行的試驗(yàn)，如歐洲卒中試驗(yàn)“基于MRI的醒后卒中溶栓的有效性與安全性：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（wakeup stroke：a randomized，double-blind，placebo-controlled Trial，WAKE-UP）”和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institute of Health，NIH）/NINDS資助的試驗(yàn)“MR WITNESS（A Phase Ⅱa Safety Study of Intravenous Thrombolysis with Alteplase in MRISelected Patients）：一項(xiàng)對(duì)經(jīng)MRI選擇的患者進(jìn)行阿替普酶靜脈溶栓的Ⅱa期安全性研究”，應(yīng)該會(huì)進(jìn)一步揭示醒后卒中治療方法的安全性和有效性。

31.1.1 對(duì)于醒后/發(fā)作時(shí)間不明的卒中建議

①不推薦對(duì)醒后卒中距基線狀態(tài)＞3 h或4.5 h的缺血性卒中患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療（Ⅲ級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。②不推薦對(duì)發(fā)生時(shí)間不明和（或）癥狀發(fā)生時(shí)未被覺(jué)察且距最終為基線狀態(tài)的時(shí)間＞3 h或4.5 h的缺血性卒中患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療（Ⅲ級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。③不推薦在臨床試驗(yàn)外，使用影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)選擇進(jìn)行靜脈阿替普酶治療的醒后卒中或癥狀發(fā)生時(shí)間不明的缺血性卒中患者（Ⅲ級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。

31.2 月經(jīng)期和月經(jīng)過(guò)多

FDA說(shuō)明和2013年AHA/ASA指南均未對(duì)這一風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行特別說(shuō)明，但藥物標(biāo)簽警示了內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，包括泌尿生殖道出血風(fēng)險(xiǎn)。有關(guān)處于月經(jīng)期或有月經(jīng)過(guò)多病史的女性使用阿替普酶安全性的數(shù)據(jù)十分有限。2項(xiàng)1995 NINDS阿替普酶試驗(yàn)并未將處于月經(jīng)期作為排除標(biāo)準(zhǔn)；在5例接受阿替普酶治療的月經(jīng)期女性中，1例具有功能異常性陰道出血病史的女性其月經(jīng)流量增多，出現(xiàn)輕度的低血壓并進(jìn)行了3 U濃縮紅細(xì)胞的輸血。此外，有1例46歲無(wú)月經(jīng)過(guò)多病史的女性，治療后出現(xiàn)月經(jīng)流量增多并進(jìn)行了2 U濃縮紅細(xì)胞輸血的報(bào)道；在開(kāi)始靜脈輸注阿替普酶12 h后，其月經(jīng)流量恢復(fù)正常。這一病例報(bào)道的作者對(duì)25例因MI或深靜脈血栓接受溶栓藥物治療而處于月經(jīng)期的女性進(jìn)行了回顧，發(fā)現(xiàn)僅有2例合并應(yīng)用肝素的患者進(jìn)行了輸血治療。

31.2.1 對(duì)于月經(jīng)期和月經(jīng)過(guò)多建議

①正處于月經(jīng)期而沒(méi)有月經(jīng)過(guò)多病史的急性缺血性卒中患者可以進(jìn)行靜脈阿替普酶治療。但應(yīng)警示女性，阿替普酶治療有增加月經(jīng)量的風(fēng)險(xiǎn)（Ⅱa級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。②對(duì)于近期有月經(jīng)過(guò)多病史或存在持續(xù)性月經(jīng)過(guò)多但臨床無(wú)顯著貧血或低血壓的女性，因?yàn)殪o脈阿替普酶治療的潛在收益可能高于嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)，可以考慮對(duì)其靜脈應(yīng)用阿替普酶（Ⅱb級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。③當(dāng)有陰道出血病史或存在活動(dòng)性陰道出血而造成臨床顯著的貧血時(shí)，應(yīng)在決定靜脈應(yīng)用阿替普酶前緊急咨詢(xún)婦產(chǎn)科專(zhuān)家（Ⅱa級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。④對(duì)處于月經(jīng)期或有活動(dòng)性陰道出血而接受阿替普酶治療的患者，應(yīng)在應(yīng)用阿替普酶后對(duì)陰道出血程度進(jìn)行24 h監(jiān)測(cè)（Ⅰ級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。

31.3 心臟內(nèi)腫塊

在2項(xiàng)NINDS阿替普酶卒中試驗(yàn)中，心臟腫塊并不是一項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)，目前的AHS/ASA指南也未將其作為排除標(biāo)準(zhǔn)，目前的FDA標(biāo)識(shí)也未對(duì)其加以警示或作為禁忌證。我們對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧，發(fā)現(xiàn)了兩種與急性缺血性卒中相關(guān)的最常見(jiàn)心臟腫塊的溶栓經(jīng)驗(yàn)：黏液瘤和彈力纖維瘤。

黏液瘤是最為常見(jiàn)的原發(fā)性心臟腫瘤。腫瘤起源自具有神經(jīng)和內(nèi)皮分化能力的多能間充質(zhì)細(xì)胞，約80%起自左心房。超過(guò)1/4的患者會(huì)發(fā)生系統(tǒng)性栓塞并經(jīng)常出現(xiàn)缺血性卒中。瘤栓也可侵犯腦動(dòng)脈，造成血管破裂或形成動(dòng)脈瘤，而以腦出血和SAH為首發(fā)表現(xiàn)。盡管栓子多來(lái)源于黏液瘤組織，但也可能來(lái)源于與腫瘤相連的血栓。盡管瘤栓對(duì)于纖維蛋白溶解反應(yīng)較差，但血栓栓子會(huì)有反應(yīng)，有局部動(dòng)脈應(yīng)用纖溶治療后血管再通的報(bào)道即可說(shuō)明這一點(diǎn)。目前至少有15例心房黏液瘤患者接受靜脈阿替普酶纖溶治療的報(bào)道。其中1例，對(duì)比其治療前的磁共振血管成像與治療后的經(jīng)顱多普勒和導(dǎo)管造影，可見(jiàn)血管再通。15例患者中有2例（13%）在治療后24 h內(nèi)發(fā)生了出血轉(zhuǎn)化。

乳頭狀彈力纖維瘤是第二常見(jiàn)的良性心臟腫瘤，通常呈現(xiàn)為起自桿狀中央核心的葉狀分支。超過(guò)80%的彈力纖維瘤見(jiàn)于心臟瓣膜，通常為心房或二尖瓣，其余的損傷散在貫穿心房和心室。最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為栓塞引起的卒中或短暫性腦缺血發(fā)作。與黏液瘤不同，該疾病對(duì)腦血管的侵襲性破壞和腦出血的表現(xiàn)并不常見(jiàn)。栓子可能由腫瘤組織組成或源自于腫瘤處形成的血栓。在1例后循環(huán)閉塞的患者中，動(dòng)脈內(nèi)纖溶治療使血管部分再通，提示溶解治療可能對(duì)一些栓子有效。目前至少有2例報(bào)道描述患者靜脈應(yīng)用阿替普酶后未出現(xiàn)出血并發(fā)癥。

31.3.1 對(duì)于心臟腫塊建議

①對(duì)于存在心臟黏液瘤而缺血性卒中可能導(dǎo)致嚴(yán)重致殘者，使用靜脈阿替普酶治療可能是合理的（Ⅱb級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。②對(duì)于存在乳頭狀彈力纖維瘤而缺血性卒中可能導(dǎo)致嚴(yán)重致殘者，使用靜脈阿替普酶治療可能是合理的（Ⅱb級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。

31.4 已知或疑似的主動(dòng)脈弓夾層與頭頸部動(dòng)脈夾層

FDA的說(shuō)明中并未提及動(dòng)脈夾層的相關(guān)問(wèn)題，而2013年AHA/ASA指南則在診斷研究部分中提出治療時(shí)應(yīng)對(duì)動(dòng)脈夾層給予考慮。

美國(guó)缺血性卒中標(biāo)準(zhǔn)化治療為在癥狀出現(xiàn)后3 h內(nèi)進(jìn)行靜脈阿替普酶治療。然而，對(duì)存在升主動(dòng)脈夾層的患者，靜脈應(yīng)用阿替普酶可能會(huì)誘發(fā)夾層破裂。一些急性主動(dòng)脈夾層患者可出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損，特別是當(dāng)夾層擴(kuò)展至頸內(nèi)動(dòng)脈時(shí)。鮮有文獻(xiàn)對(duì)此進(jìn)行報(bào)道，大多數(shù)醫(yī)生都傾向于避免對(duì)主動(dòng)脈夾層患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療。急性卒中患者在靜脈應(yīng)用阿替普酶時(shí)，部分患者會(huì)出現(xiàn)如側(cè)腹痛、胸部和耳部疼痛，或肢端發(fā)涼、脈搏消失的表現(xiàn)。進(jìn)一步的影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)這些患者均存在主動(dòng)脈夾層。幾乎所有的報(bào)道都在發(fā)現(xiàn)患者存在主動(dòng)脈夾層時(shí)停止了使用阿替普酶。因此，應(yīng)尋找是否存在放射至背部的胸痛、大汗或低血壓等臨床線索。若臨床懷疑存在主動(dòng)脈夾層，應(yīng)在應(yīng)用阿替普酶前進(jìn)行胸部X線檢查以發(fā)現(xiàn)是否存在縱隔增寬，或進(jìn)行CT血管造影（頭頸部，并包括主動(dòng)脈弓）。

因頸動(dòng)脈夾層造成的卒中，其阿替普酶的使用情況并不十分明確。頸動(dòng)脈夾層不僅會(huì)造成頸內(nèi)動(dòng)脈的閉塞/狹窄，也會(huì)導(dǎo)致縱向的遠(yuǎn)端形成栓子。在瑞士一項(xiàng)有關(guān)頸內(nèi)動(dòng)脈夾層與阿替普酶應(yīng)用的大型多中心研究中，研究者對(duì)因頸動(dòng)脈夾層造成的卒中患者與其他原因?qū)е碌淖渲谢颊哌M(jìn)行了比較。與接受靜脈阿替普酶治療的無(wú)頸動(dòng)脈夾層的患者相比，頸動(dòng)脈夾層患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療后恢復(fù)良好的概率更低。更低的恢復(fù)概率并不是由兩組顱內(nèi)出血或卒中復(fù)發(fā)率的不同而造成的。一項(xiàng)針對(duì)頸動(dòng)脈夾層靜脈應(yīng)用阿替普酶安全性的meta分析發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈夾層相關(guān)性卒中患者進(jìn)行溶栓的安全性和結(jié)局與全因卒中患者相似，懷疑存在頸動(dòng)脈夾層不應(yīng)成為卒中患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療的排除標(biāo)準(zhǔn)。來(lái)自頸動(dòng)脈夾層與缺血性卒中患者數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)顯示，在616例因頸動(dòng)脈夾層導(dǎo)致的卒中患者中，68例（11.0%）患者接受了阿替普酶治療，其中55例（81%）為靜脈應(yīng)用。溶栓患者的卒中嚴(yán)重程度更高（中位NHISS評(píng)分16分與3分；P＜0.001），更常見(jiàn)夾層動(dòng)脈閉塞（66.2%與39.4%；P＜0.001）。然而對(duì)卒中嚴(yán)重程度和血管閉塞進(jìn)行校正后，兩個(gè)治療組獲得良好結(jié)局的可能性的差異無(wú)顯著性。作者認(rèn)為“溶栓與結(jié)局不良和癥狀性出血增加均無(wú)獨(dú)立相關(guān)性”。大部分RCT并未將頸動(dòng)脈夾層視為靜脈阿替普酶治療的禁忌證。

自發(fā)性顱內(nèi)動(dòng)脈夾層極為罕見(jiàn)，目前僅有＜100例報(bào)道。這通常見(jiàn)于伴有纖維肌性發(fā)育不良、囊性中央壞死和動(dòng)脈粥樣硬化的年輕患者。受累患者可出現(xiàn)伴或不伴SAH的缺血性卒中。應(yīng)將自發(fā)性顱內(nèi)動(dòng)脈夾層作為頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄和閉塞的鑒別診斷，特別是對(duì)年輕患者。目前的文獻(xiàn)建議：抗凝治療是非出血性顱內(nèi)動(dòng)脈夾層的唯一治療手段。

31.4.1 對(duì)于已知或疑似的主動(dòng)脈弓夾層與頭頸部動(dòng)脈夾層建議

①對(duì)已知或懷疑存在主動(dòng)脈弓夾層的缺血性卒中患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療可能是有害的，不予推薦（Ⅲ級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。②對(duì)發(fā)病4.5 h內(nèi)的已知或懷疑存在顱外頸動(dòng)脈夾層的缺血性卒中患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療是足夠安全的，可予推薦（Ⅱa級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。③對(duì)與已知或懷疑存在的顱內(nèi)頸動(dòng)脈夾層相關(guān)的缺血性卒中患者進(jìn)行靜脈阿替普酶治療的實(shí)用性和出血風(fēng)險(xiǎn)仍不可知、不明確、尚未得到證實(shí)（Ⅱb級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。

31.5 7 d內(nèi)硬膜穿刺

FDA說(shuō)明和2013年AHA/ASA指南均未對(duì)硬膜穿刺后靜脈應(yīng)用阿替普酶的風(fēng)險(xiǎn)做出任何特定的描述。

穿刺后有發(fā)生腰椎硬膜外血腫和神經(jīng)結(jié)構(gòu)受壓的可能，促使穿刺成為靜脈應(yīng)用阿替普酶的禁忌證。操作信息，包括腦脊液檢測(cè)的適應(yīng)證、操作的次數(shù)和使用針頭的規(guī)格，可能會(huì)提示操作處出血的風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)中有關(guān)靜脈阿替普酶治療后出現(xiàn)自發(fā)性硬膜外血腫的報(bào)道十分有限。但大多數(shù)病例報(bào)告均描述是在同時(shí)應(yīng)用阿替普酶和肝素后出現(xiàn)了自發(fā)性硬膜外血腫。僅有Connolly等在1996年時(shí)報(bào)道了1例患者在靜脈應(yīng)用阿替普酶后出現(xiàn)了硬膜外血腫，而并未特別提及是否同時(shí)應(yīng)用了肝素。盡管作者未特別提到肝素的使用，但肝素化是當(dāng)時(shí)許多醫(yī)療中心的標(biāo)準(zhǔn)化治療。而且血腫發(fā)生于靜脈應(yīng)用阿替普酶后10 d時(shí)。沒(méi)有腰椎穿刺或硬膜外麻醉后靜脈應(yīng)用阿替普酶的報(bào)道或文獻(xiàn)存在，然而有肝素化后進(jìn)行局部穿刺麻醉并出現(xiàn)自發(fā)性硬膜外血腫的報(bào)道。近期有硬膜穿刺史者絕對(duì)禁忌同時(shí)應(yīng)用肝素和阿替普酶。然而，在缺乏數(shù)據(jù)和病例報(bào)道的情況下，不應(yīng)將硬膜穿刺作為單獨(dú)靜脈應(yīng)用阿替普酶治療的絕對(duì)禁忌證?？紤]到相對(duì)于神經(jīng)結(jié)構(gòu)，腰椎管的空間仍比較充裕，血腫積累至足夠大的體積以促使出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損的可能性不大?？傊?，臨床醫(yī)師必須權(quán)衡首次腰椎穿刺的適應(yīng)證和溶栓的可能獲益。

31.5.1 對(duì)于7 d內(nèi)硬膜穿刺建議

①即使急性缺血性卒中患者在此前7 d內(nèi)進(jìn)行過(guò)腰椎穿刺，也可考慮對(duì)其進(jìn)行靜脈阿替普酶治療（Ⅱb級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。