血糖波動對血管內(nèi)皮細(xì)胞功能影響的研究分析

糖尿病可引起血管內(nèi)皮功能紊亂和形態(tài)異常，破壞血管結(jié)構(gòu)和血管內(nèi)皮舒張功能，導(dǎo)致糖尿病血管病變。目前認(rèn)為糖尿病的血糖代謝紊亂包括三要素：空腹血糖升高、餐后血糖升高（側(cè)重慢性持續(xù)性高血糖狀態(tài)）以及血糖波動異常（側(cè)重血糖水平的急性改變）[1]。

1 血糖波動的評估及監(jiān)測技術(shù)

動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（CGMS）是目前評估血糖波動的主要方法，通過葡萄糖感應(yīng)器監(jiān)測皮下組織間液的葡萄糖濃度而間接反映血糖水平的監(jiān)測技術(shù)，可以提供連續(xù)、全面、可靠的全天血糖信息，了解血糖波動的趨勢[2]。

1.1日內(nèi)血糖波動評估指標(biāo)包括全天血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG）、平均血糖波動幅度（MAGE）、最大血糖波動幅度、血糖值在設(shè)定范圍的時間百分比、曲線下面積或頻數(shù)分布及平均值等。SDBG代表測定值偏離平均血糖的程度，反映血糖的離散程度，SD與其它參數(shù)有良好相關(guān)性，是證實(shí)ICU患者血糖變異性和死亡率之間關(guān)系的測量數(shù)據(jù)[3]。MAGE是統(tǒng)計日內(nèi)波動幅度大于設(shè)定值（一般設(shè)定為1個標(biāo)準(zhǔn)差）的血糖波動，不依賴于血糖的整體水平，但也可能會忽略某些細(xì)微的波動，正常參考值<3.9mmol/L[4]。

1.2日間血糖波動評估指標(biāo)包括空腹血糖變異系數(shù)（FPG-CV）和日間血糖平均絕對差（MODD）。

1.3餐后血糖波動的評估參數(shù)包括餐后血糖的峰值及達(dá)峰時間、餐后血糖波動的幅度、時間及曲線下面積增值等。嚴(yán)重低血糖風(fēng)險包括低血糖指數(shù)、最低血糖值、低血糖發(fā)生頻率與持續(xù)時間百分比等。

2 血糖波動對血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響

2.1基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究 Schisano等[5]研究發(fā)現(xiàn)相比于正常組，恒定性高糖組磷酸化組蛋白H2AX抗體（反映DNA損害）和PKCδ的表達(dá)上調(diào)，而波動性高糖組的表達(dá)更顯著，提示恒定性高糖和波動性高糖均可導(dǎo)致代謝記憶效應(yīng)，而此效應(yīng)在波動性高血糖更明顯。

2.2臨床研究 Ceriello等通過葡萄糖鉗夾對正常受試者和2型糖尿病患者給以5、10、15mmol/L，以及（5～15）mmol/L每間隔6h的血糖濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血糖波動組血漿硝基酪氨酸-3及24h尿前列腺素（PGF2α）（兩指標(biāo)均反映機(jī)體氧化應(yīng)激水平）較恒定高血糖組明顯增多。

3 血糖波動使血管內(nèi)皮受損的機(jī)制

3.1氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激被認(rèn)為是參與內(nèi)皮損傷的重要統(tǒng)一機(jī)制，可引起的復(fù)雜的細(xì)胞代謝和細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡失調(diào)。波動性血糖可上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖及遷移等加速血管內(nèi)皮損傷；通過依賴PKC活化的還原型輔酶I/II[NAD（P）H]氧化酶途徑促進(jìn)活性氧ROS的過度生成使NO失活，導(dǎo)致內(nèi)皮舒張功能障礙。波動性高葡萄糖比持續(xù)高糖更顯著增加細(xì)胞及線粒體的氧化應(yīng)激，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。內(nèi)皮因子及其可溶性形式（sEng）、Krüppel樣因子6（KLF-6）和缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）在波動性高糖環(huán)境中均顯著增加，DNA氧化應(yīng)激標(biāo)志物8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG）和H2AX也升高。

3.2炎癥反應(yīng) 與糖尿病血管并發(fā)癥有關(guān)的炎癥介質(zhì)的主要包括促炎性細(xì)胞因子、趨化因子、粘附分子和轉(zhuǎn)錄因子等，炎性細(xì)胞的激活及炎性介質(zhì)的釋放可以促使糖尿病血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的發(fā)生。

3.3蛋白激酶C 蛋白激酶C（PKC）可激活細(xì)胞質(zhì)中的酶參與生化反應(yīng)的調(diào)控，作用于細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控基因表達(dá)。蛋白激酶Cβ（PKCβ）是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶家族的內(nèi)皮型，是導(dǎo)致糖尿病內(nèi)皮功能障礙的重要因素。PKCβ被甘油二酯（DAG）激活后使配體-受體結(jié)合?；罨疨KC可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)，使內(nèi)皮素、血管細(xì)胞粘附分子和細(xì)胞間粘附分子表達(dá)和擴(kuò)增，促進(jìn)細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮；PKC激活血管NADPH氧化酶，產(chǎn)生過氧化物并引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低NO的生物利用度。

4 減少血糖波動對血管內(nèi)皮損傷的治療策略

4.1抗氧化治療 目前針對減少活性氧有害影響的抗氧化治療仍存在爭議。體內(nèi)糖尿病血管研究表明抗氧化劑如超氧化物歧化酶（SOD）可以改善NO介導(dǎo)的血管舒張反應(yīng)。

4.2 AMPK作為改善內(nèi)皮功能的新興療法 AMPK即腺苷酸活化蛋白激酶，活化AMPK可抑制脂肪和糖異生，并增強(qiáng)脂肪酸氧化和葡萄糖攝取。也可以抑制ROS及炎癥反應(yīng)，增加內(nèi)皮細(xì)胞線粒體生物合成。

綜上，糖尿病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與血糖波動密切相關(guān)，因此對于糖尿病患者的治療既要使HbA1C、空腹及餐后血糖達(dá)標(biāo)，同時盡量減少血糖波動幅度，以延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，提高糖尿病患者的生活質(zhì)量和生存率。

參考文獻(xiàn)：

[1]Colette C，Monnier L，Acute glucose fluctuations and chronic sustained hyperglycemia as risk factors for cardiovascular diseases in patients with type 2 diabetes[J].Horm Metab Res，2007，39（9）：683-686.

[2]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會，中國動態(tài)血糖監(jiān)測臨床應(yīng)用指南（2012年版）[J].中華糖尿病雜志，2012，4（10）：582-590.

[3]Jung H S，Clinical Implications of Glucose Variability：Chronic Complications of Diabetes[J].Endocrinol Metab，2015，30（2）：167-174.

[4]莫一菲，周健，賈偉平，血糖波動的評價指標(biāo)-平均血糖波動幅度的臨床意義及研究進(jìn)展[J].中華糖尿病雜志，2011，3（3）：259-263.

[5]Schisano B，Tripathi G，McGee K，et al，Glucose oscillations，more than constant high glucose，induce p53 activation and a metabolic memory in human endothelial cells[J].Diabetologia，2011，54（5）：1219-1226.

編輯/哈濤