表觀遺傳學(xué)與食管癌相關(guān)性研究進(jìn)展

食管癌是消化系統(tǒng)常見腫瘤，近年來隨著表觀遺傳學(xué)研究的深入，人們開始逐漸認(rèn)識到表觀遺傳學(xué)變化與惡性腫瘤的形成和發(fā)展密切相關(guān)，越來越多的研究集中在靶向治療的表觀遺傳修飾劑上，如DNA甲基轉(zhuǎn)移酶酶抑制劑、組蛋白去乙?；傅?，本綜述通過食管癌標(biāo)本和與之相關(guān)的前期病變中微小RNA、DNA甲基化和組蛋白修飾的改變，來展示食管癌表觀遺傳變化的進(jìn)展。

1 miRNAs與食管癌

miRNAs已經(jīng)在食管癌組織樣本中得到了廣泛的研究（見表1）。

miR-21是較早發(fā)現(xiàn)的miRs，其基因位于染色體17q23上。Feber等[10]分析了一個小樣本，分別來源于新鮮凍存正常上皮（n=9）、ESCCs（n=10）、BACs（n=10）和前期病變（n=6），方法為miRNA芯片和生物信息學(xué)聚類分析，他們檢測到腫瘤中miR-21的表達(dá)量比正常上皮細(xì)胞增加了五倍。Akagi等[11]應(yīng)用定量逆轉(zhuǎn)錄PCR發(fā)現(xiàn)miR-21在ESCCs中升高，特別是在那些伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中。由于ESCCs和BACs不僅由腫瘤細(xì)胞組成，還有不同比例的浸潤白細(xì)胞，在以上所有研究中測到的miR-21的特異性，需要根據(jù)所選腫瘤細(xì)胞和miR定位以及下游分析物的精確度來重新考慮。

2 DNA甲基化與食管癌治療

只有少數(shù)研究關(guān)注或檢測了ESCCs中DNA的低甲基化，Lima等[12]通過10個ESCCs病例，選取新鮮凍存腫瘤組織和正常鱗狀上皮，分析其DNA甲基化模式，數(shù)據(jù)顯示腫瘤高度甲基化基因有BCL3，屬于κB家族抑制劑，調(diào)節(jié)NFκB活性，以及TFF1，一個三葉草因子家族成員。BCL3或TTF1DNA甲基化以及蛋白質(zhì)表達(dá)改變產(chǎn)生的功能上的結(jié)果仍然需要闡明。在另一項BACs全基因組甲基化研究中，Alvarez等[13]把一小組經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為BACs的新鮮冰凍組織樣本和與之相關(guān)的前期病變進(jìn)行平行分析，分析內(nèi)容包括：①全基因組胞嘧啶甲基化；②RNA文庫；③基于測序的比較基因組雜交。DNA甲基化檢測法是基于Hpall小片段富集連接介導(dǎo)的PCR，候選軌跡通過基于質(zhì)譜的高通量定量甲基化PCR分析來驗(yàn)證。值得重視的是，該研究揭示了與DNA高甲基化相比，DNA低甲基化在早期BAC致癌作用中的優(yōu)勢。此外，文章作者檢測了一系列基因的DNA低甲基化，它們與免疫系統(tǒng)例如趨化因子（如CXCL1，CXCL3）有關(guān)。在BAC致癌作用過程中，DNA甲基化也發(fā)生在CpG島之外的基因區(qū)域。再有，通過結(jié)合DNA甲基化、RNA文庫、aCGH分析和體外功能試驗(yàn)，Alvarez等人很好地支持了一個事實(shí)，即單個候選位點(diǎn)和/或DNA甲基化分析不足以揭示表觀遺傳、基因和功能性結(jié)果之間的復(fù)雜聯(lián)系。

總的來說，盡管受DNA甲基化調(diào)節(jié)的許多基因已經(jīng)確定，但ESSCs和BACs中DNA甲基化和與之相關(guān)生物學(xué)效應(yīng)和功能仍需進(jìn)一步研究，期望能夠從分子病理學(xué)角度認(rèn)識它們的致癌作用，進(jìn)而在未來的工作中將靶向于DNA甲基化的藥物變成現(xiàn)實(shí)。

3 食管癌致癌作用和組蛋白修飾

食管癌組織樣本的組蛋白修飾研究局限于一系列排除ESSCs并且涉及到免疫組化染色得到的特異性組蛋白標(biāo)志。另外兩個結(jié)合了ESCCs中幾種組蛋白標(biāo)記的全方位研究也已經(jīng)進(jìn)行。Tzao等[14]檢測了組蛋白3賴氨酸18（H3K18ac）、乙?；M蛋白4賴氨酸12（H4K12ac）、二甲基化的組蛋白3賴氨酸4（H3K4me2），以及三甲基化組蛋白3賴氨酸27（H3K27me3）。在他們的研究中，組蛋白標(biāo)記物與腫瘤分化（H3K18ac， H4K3me2， H3K27me3）、腫瘤階段和淋巴結(jié)狀態(tài)（H3K27me3），以及改善的預(yù)后（低H3K18ac， 低H3K27me3）有關(guān)。

考慮到HDACs對食管癌治療的潛在作用，它的幾種抑制劑起著越來越受重視，但目前這方面研究很少。Toh等[15]描述了ESCC中HDAC1下調(diào)和正常鱗狀上皮的比較。在一個更為全面的研究中，Langer等[16]收集了180例BACs，其中2/3患者的主要治療是切除腫瘤，另外1/3先接受化療。大體上，分別有50%和30%患者觀察到HDAC1和HDAC2表達(dá)減少。只有HDAC2與病理指標(biāo)（腫瘤分化、淋巴結(jié)分期）有關(guān)，HDAC1和HDAC2都沒有顯示出對預(yù)后有影響。

我們相信，隨著研究的不斷深入，表觀遺傳治療將有望為食管癌的治療帶來新思路及方法，對預(yù)防及改善預(yù)后、減少復(fù)發(fā)等起到關(guān)鍵作用。

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編輯/倪冰冰