腦出血后氧化應(yīng)激反應(yīng)研究進(jìn)展

摘要：腦出血是具有高病死率和高致殘率的神經(jīng)科常見(jiàn)疾病，但目前尚缺乏能明顯改善預(yù)后的治療措施。近年研究證實(shí)，腦出血發(fā)病過(guò)程中存在炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、凝血酶神經(jīng)毒性、小膠質(zhì)細(xì)胞激活、細(xì)胞凋亡等繼發(fā)性腦損傷機(jī)制。本文綜合分析了腦出血后氧化應(yīng)激反應(yīng)及其可調(diào)節(jié)性，以期減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，指導(dǎo)臨床腦出血患者的治療。

關(guān)鍵詞：腦出血；氧化應(yīng)激反應(yīng)

簡(jiǎn)言之，氧化應(yīng)激是由體內(nèi)失衡所致的一種損傷狀態(tài)。是由自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的負(fù)面效用[1]。在腦損傷中，氧化應(yīng)激通常也即為其基本機(jī)制。不乏研究表明ROS在腦缺血損傷中的重要價(jià)值，組織缺血再灌注后，這也是其中最早、最重要的產(chǎn)物之一[2]。而由于耗氧量、抗氧化物以及脂質(zhì)含量等方面因素，腦組織對(duì)自由基的損傷有表現(xiàn)出更高的敏感性。本文就腦出血后氧化應(yīng)激反應(yīng)作一綜述，具體如下。

1 氧化應(yīng)激相應(yīng)指標(biāo)概述

1.1氧化應(yīng)激的產(chǎn)物 脂質(zhì)過(guò)氧化物[3]，有Ox-LDL、TBARs、4HNE、MDA等。DNA氧化損傷指標(biāo)，不同的DNA氧化損傷類(lèi)型也有不同，主要有以下三種：①DNA堿基損傷，尤其是8-羥基-2-脫氧-鳥(niǎo)普酸（8-OHdG）；②DNA鏈斷裂；③NDA-蛋白質(zhì)交連[4]。

1.2體內(nèi)的抗氧化應(yīng)激產(chǎn)物

1.2.1抗氧化酶 目前學(xué)界普遍認(rèn)為造成氧化損傷的主要原因就是OH的活性較高[5]。SOD是氧化應(yīng)激中最為關(guān)鍵的防線，其在I/R中有極大作用。目前有較多學(xué)者發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者的血清SOD、GSG-Px與CAT的活性有不同程度的下降，且其活性程度于神經(jīng)損傷程度和腦梗塞面積有較大關(guān)系[6]。

1.2.2具有抗氧化能力的非酶小分子物質(zhì) 在氧化應(yīng)激的情況下，非酶抗氧化物的消耗會(huì)導(dǎo)致其外周水平也隨之下降，提示其有可能能夠成為反應(yīng)氧化應(yīng)激狀態(tài)的指標(biāo)。尿酸清除的自由基，幾乎占了血漿總清除力的2/3[7]。類(lèi)蘿卜素與維生素C、E等均能夠?qū)DL的氧化產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而降低腦卒中發(fā)生的幾率。

2 腦出血與氧化應(yīng)激的相關(guān)性

學(xué)界對(duì)氧化應(yīng)激在腦外傷及腦缺血中的作用進(jìn)行了較多研究，氧化應(yīng)激在其中扮演了極其重要的角色，但是目前對(duì)腦出血后氧化應(yīng)激的的作用及改變的了解較少。有研究顯示，氧化應(yīng)激使腦細(xì)胞膜多價(jià)不飽和脂肪酸過(guò)氧化，進(jìn)而對(duì)膜的功能和結(jié)構(gòu)造成損傷，在細(xì)胞毒性腦水腫上有著重要作用[8]。Keep等人經(jīng)研究后發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞的滲透、小膠質(zhì)細(xì)胞、血紅素加氧酶、凝血酶、補(bǔ)體的激活等均會(huì)對(duì)引起腦出血后炎性損傷。大量研究表明，自由基在腦出血的病理?yè)p傷中有較高的地位。還有研究顯示，尾殼核注射膠原酶24h后，大鼠腦組織含水量與假手術(shù)組及正常組織相比有明顯提高，腦組織超氧化物岐化酶的活力有較為明顯的下降。另有報(bào)道表明，72h時(shí)是腦組織丙二醛及超氧化物岐化酶的含量變化最為明顯的時(shí)期[9]。

2.1氧化應(yīng)激反應(yīng)與腦出血后炎癥反應(yīng) 腦損傷后，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞厄噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞都能夠釋放ROS，這屬正常，然其水平過(guò)高卻會(huì)致命[10]。Wang等人研究發(fā)現(xiàn)，在腦出血后的第1d與第3d，血腫周?chē)鷧^(qū)域會(huì)一直存在胡米胺，但是只能在對(duì)側(cè)半球檢測(cè)到極少量的胡米胺陽(yáng)性細(xì)胞且僅局限于核周區(qū)域。

2.2氧化應(yīng)激反應(yīng)與腦出血后神經(jīng)細(xì)胞凋亡 腦出血后的氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)對(duì)神經(jīng)元與細(xì)胞能量代謝造成影響，導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷與細(xì)胞能量的代謝功能產(chǎn)生異常，在機(jī)體能量代謝中，線粒體有著極為重要的作用。在線粒體的氧化磷酸化過(guò)程中，氧自由基極易從電子傳遞系統(tǒng)中漏出，形成電子漏。mtDNA是核外遺傳物質(zhì)[11]。其在獨(dú)立翻譯、復(fù)制及轉(zhuǎn)錄上有特別價(jià)值，主要編碼ATP酶與呼吸鏈復(fù)合物的組分，自我復(fù)制能力極強(qiáng)。mtDNA的缺失突變與損傷均會(huì)給線粒體功能造成影響，導(dǎo)致ATP的聲場(chǎng)減少，而氧自由基的產(chǎn)物增多。另外，mtDNA經(jīng)常遭受氧自由基的攻擊，再加上自我修復(fù)能力較弱，導(dǎo)致其受到損傷的程度是DNA的15倍以上。若要保持線粒體功能的正常，細(xì)胞必須在生命周期中不斷產(chǎn)生新的線粒體以及對(duì)已損傷的線粒體進(jìn)行修復(fù)。線粒體轉(zhuǎn)錄因子是核基因編碼的小分子多肽，其能夠?qū)€粒體的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄造成巨大影響。

2.3氧化應(yīng)激反應(yīng)與腦出血后MODS 氧化應(yīng)激與炎癥之間的聯(lián)系也極為密切。炎癥主要是由氧化應(yīng)激引起的，炎癥要對(duì)其造成損害也必須通過(guò)氧化應(yīng)激進(jìn)行[12]。

有學(xué)者檢測(cè)了腦出血患者血清中的丙二醛（MDA）與超氧化物歧化酶（SOD）含量，結(jié)果顯示兩種含量都有較大改變。表明在活動(dòng)的自由基反應(yīng)中有腦出血的存在，也會(huì)影響到腦出血后的繼發(fā)性損傷。因此失控的RIRS再自發(fā)腦出血激發(fā)MODS發(fā)生中有著至關(guān)重要的地位。另外，氧化應(yīng)激與炎癥之間的特殊關(guān)系使得這兩者在ICH激發(fā)MODS中氧化應(yīng)激的價(jià)值極為巨大，這需要對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的研究[13]。

3 腦出血后氧化應(yīng)激反應(yīng)的治療

腦出血在卒中中較為常見(jiàn)，同時(shí)也較為致命，指非創(chuàng)傷性的自發(fā)性顱內(nèi)出血，常見(jiàn)的病因有多重，如顱內(nèi)動(dòng)脈瘤或血管畸形、凝血障礙性疾病、腦淀粉樣血管病、高血壓腦動(dòng)脈硬化等。氧化應(yīng)激反映的是生物學(xué)系統(tǒng)對(duì)自由基的清除、修復(fù)能力不平衡。腦出血后血腫周?chē)窠?jīng)細(xì)胞大量死亡，導(dǎo)致產(chǎn)生了大量的氧自由基，致使氧化應(yīng)激的發(fā)生，從而再次加重病情，對(duì)患者的生命帶來(lái)威脅。目前燈盞花素對(duì)腦出血患者水腫消退、神經(jīng)功能改善、血腫吸收等功能的改善效果已得到廣泛證實(shí)，對(duì)腦出血的治療有極大價(jià)值，對(duì)腦出血患者氧化應(yīng)激的影響較大[13]。李曉峰等[14]研究褪黑素對(duì)腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞活化及氧化應(yīng)激水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)褪黑素通過(guò)抑制腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞活化、增殖，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷，考慮可能與褪黑素通過(guò)顯著減輕腦出血后腦組織氧化應(yīng)激水平，從而減輕腦出血后繼發(fā)性腦組織損傷。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上，當(dāng)下的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床研究為腦出血導(dǎo)致的腦損傷機(jī)制提供的信息價(jià)值與數(shù)量都極高。不少研究也表示，多類(lèi)炎癥細(xì)胞與介質(zhì)與腦出血后繼發(fā)性腦損傷之間存在極為密切的關(guān)聯(lián)。炎癥反應(yīng)在腦出血后繼發(fā)性腦損傷的病理生理機(jī)制與決定于后中的地位極高。進(jìn)一步將炎癥反應(yīng)在其中的效用與可調(diào)節(jié)性進(jìn)行明晰，對(duì)該病的臨床治療而言無(wú)疑有極為重要的價(jià)值。不難預(yù)見(jiàn)，不久的將來(lái)，在腦出血早期即可通過(guò)適宜的抗炎處理為其治療而言帶來(lái)全新契機(jī)。

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編輯/蔡睿琳