法舒地爾治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓45例

法舒地爾治療慢性阻塞性肺疾病合并肺動(dòng)脈高壓45例

胡燕霞梅同華1柳毅

(九江市第一人民醫(yī)院，江西九江332000)

關(guān)鍵詞〔〕慢性阻塞性肺疾??；肺動(dòng)脈高壓；法舒地爾

中圖分類號(hào)〔〕R563〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

通訊作者：柳毅(1981-)，男，碩士，主治醫(yī)生，主要從事肺動(dòng)脈高壓研究。

1重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

第一作者：胡燕霞(1976-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事肺動(dòng)脈高壓研究。

肺動(dòng)脈高壓(PH)常導(dǎo)致慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者反復(fù)出現(xiàn)病情急性加重，增加患者住院頻率和時(shí)間。近年來人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到合并PH主要機(jī)制為缺氧性肺血管收縮、肺血管內(nèi)皮功能失調(diào)和肺血管重塑。蛋白磷酸化酶(Rho)和Rho激酶通路在多種細(xì)胞功能方面起極其重要的作用，比如細(xì)胞對(duì)于機(jī)械變化的傳感和應(yīng)答，血管平滑肌細(xì)胞的收縮，肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架組構(gòu)，胞質(zhì)分裂和基因表達(dá)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)〔1〕表明Rho激酶抑制劑能夠改善小鼠慢性低氧引起的PH，減少大鼠野百合堿引起的PH所致肺動(dòng)脈損害。本研究探討法舒地爾治療COPD的血流動(dòng)力學(xué)的改善作用。

1資料與方法

1.1一般資料2011年1月至2012年12月因COPD合并PH的老年患者90例，其中男68例，女22例，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各45例。對(duì)照組平均年齡(72.4±8.9)歲，有吸煙史24例，病程13～22(平均19)年；治療組平均年齡(75.6±10.1)歲，有吸煙史19例，病程10～23(平均18)年。排除有肺動(dòng)脈瓣及右室流出道狹窄、三尖瓣病變、下肢功能障礙不能進(jìn)行6min步行試驗(yàn)、嚴(yán)重肝腎功能損害、體循環(huán)壓較低的患者(血壓<90/50mmHg)或高血壓患者(血壓>170/110mmHg)。兩組年齡、性別、病因、病程、病情差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)患者就診時(shí)符合超聲心動(dòng)圖診斷標(biāo)準(zhǔn)參照目前國(guó)際推薦超聲心動(dòng)圖擬診(PAH)的肺動(dòng)脈收縮壓標(biāo)準(zhǔn)為>40mmHg，分類符合 2003 年世界衛(wèi)生組織(WHO)在Venice召開的分類會(huì)議，靜息狀態(tài)平均肺動(dòng)脈(mPAP)>25mmHg或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)mPAP>30mmHg，重度PH是指mPAP>45mmHg。

1.3 治療方法治療組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，用法舒地爾注射液20ml+5%糖水250ml，靜脈滴注，1次/d；對(duì)照組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，給予生理鹽水20ml+5%糖水250ml，靜脈滴注，1次/d，兩組療程均為15d。

1.4觀察項(xiàng)目?jī)山M病例均在治療前與治療15d后詳細(xì)詢問病史、臨床癥狀、體征，同時(shí)行血?dú)夥治鰷y(cè)量血氧分壓(PaO2)、血氧飽和度(SaO2)、心臟彩色超聲測(cè)量mPAP及6 min 步行距離。

1.5療效判斷標(biāo)準(zhǔn)顯效：發(fā)紺明顯減輕，心悸、咳嗽及呼吸困難顯著改善，動(dòng)脈PaO2升高>30 mmHg，心電圖示右胸導(dǎo)聯(lián)心肌缺血改善明顯，心臟超聲肺動(dòng)脈收縮壓評(píng)估下降30～40mmHg；有效：發(fā)紺減輕，心悸、咳嗽及呼吸困難有所緩解，PaO2：升高>10 mmHg，心電圖右胸導(dǎo)聯(lián)心肌缺血有改善，心臟超聲肺動(dòng)脈收縮壓評(píng)估下降10～20 mmHg；無效：發(fā)紺無改善，咳嗽及呼吸困難無改善或病情加重，死亡。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)及方差分析。

2結(jié)果

2.1兩組療效比較治療組療效(顯效31例，有效12例，無效2例，總有效率95.6%)明顯優(yōu)于對(duì)照組(顯效24例，有效11例，無效10例，總有效率77.8%)(χ2=6.15，P=0.013)。

2.2兩組治療前后動(dòng)脈血?dú)狻⑿呐K彩色多普勒比較治療組治療后PaO2、SaO2顯著增高(P<0.05)；心臟超聲估測(cè)mPAP明顯下降(P<0.01)。見表1。

2.36min步行試驗(yàn)結(jié)果治療組治療前 6min步行距離為(245±19)m，治療后為(381±32)m，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；對(duì)照組治療前6min步行距離為(238±16)m，治療后為(328±19)m，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且治療組較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)(P<0.01)。

表1　治療前、后兩組 mPAP、 PaO 2、SaO 2指標(biāo)比較

與治療前比較：1)P<0.05,2)P<0.01

2.4不良反應(yīng)治療前后兩組患者均無血尿、黑便及咯血等癥狀，血、尿、大便常規(guī)及肝功、腎功均無異常改變，全部病例臨床未見明顯的不良反應(yīng)。

3討論

COPD容易進(jìn)展致PH，Weitzenblum等〔2〕對(duì)175例中重度COPD患者進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查，62例(35%)患者mPAP超過20mmHg；Criner等〔3〕對(duì)120例嚴(yán)重肺氣腫患者(FEV1占預(yù)計(jì)值%平均為27%)行右心導(dǎo)管檢查后發(fā)現(xiàn)，91%的患者mPAP超過20mmHg，鄒霞英等〔4〕通過觀察發(fā)現(xiàn)88例未經(jīng)系統(tǒng)規(guī)范治療的COPD患者，經(jīng)20年隨訪，5年并發(fā)PAH為9例(10.2%)，10年、15年、20年分別為24例(27.3%)、32例(35.2%)、36例(40.9%)。COPD合并PH主要機(jī)制為缺氧性肺血管收縮、肺血管內(nèi)皮功能失調(diào)和肺血管重塑。研究表明，慢性缺氧和野百合堿所致大鼠PH模型及嚴(yán)重PH患者肺組織和肺動(dòng)脈中Rho激酶活性均顯著增高〔5,6〕。而活化的Rho激酶可對(duì)其底物肌球蛋白磷酸酶進(jìn)行磷酸化修飾，使肌球蛋白輕鏈不能脫磷酸化，從而提升肌球蛋白輕鏈磷酸化水平，引起細(xì)胞肌動(dòng)蛋白聚合增加、應(yīng)力纖維形成與局部黏附激酶活化，進(jìn)而影響細(xì)胞移動(dòng)、黏附、增殖、基因表達(dá)及對(duì)鈣離子的敏感性收縮，最終可致肺動(dòng)脈管壁肥厚、管腔狹窄甚至閉鎖〔7〕。同時(shí)研究顯示，Rho激酶可以直接磷酸化內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的Thr495位點(diǎn)，抑制內(nèi)皮一氧化氮(NO)產(chǎn)生〔8〕。法舒地爾為Rho激酶抑制劑代表藥物之一，其通過與三磷酸腺苷(ATP)競(jìng)爭(zhēng)Rho激酶催化區(qū)的ATP結(jié)合位點(diǎn)而阻斷Rho激酶的活性，并通過調(diào)節(jié)肌球蛋白磷酸酶結(jié)合亞單位(MBS)和肌球蛋白輕鏈(MLC)磷酸化水平，進(jìn)而降低MLC磷酸化水平，使收縮的血管松弛〔9〕。作為一種新型、高效的血管擴(kuò)張藥，不僅可以有效緩解腦血管痙攣，改善蛛網(wǎng)膜下隙出血(SAH)患者的預(yù)后，而且研究發(fā)現(xiàn)其有抑制冠狀動(dòng)脈痙攣，減輕缺血性心肌損傷及改善PH的作用〔10〕。

在PH患者中可見肺血管重構(gòu)和持續(xù)的肺血管收縮增加肺血管阻力，同時(shí)可見內(nèi)皮細(xì)胞功能異常和血管平滑肌細(xì)胞高度收縮，并且eNOS表達(dá)減少。本研究所產(chǎn)生的結(jié)果是因?yàn)榉ㄊ娴貭柨赏ㄟ^調(diào)節(jié)內(nèi)皮素-1和5-羥色胺降低肺血管肌化及肌動(dòng)蛋白應(yīng)力纖維形成，改善了COPD患者血管內(nèi)皮功能，減少了白介素-6、內(nèi)皮素-1等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而減少了縮血管細(xì)胞因子致肺血管收縮〔11〕；同時(shí)Rho激酶抑制劑還能增加eNOS表達(dá)，減少炎性細(xì)胞移行和炎性分子的上調(diào)〔12～14〕，抑制血管緊張素(Ang)Ⅱ誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化因子蛋白-1mRNA表達(dá)，降低肺血管收縮和重構(gòu)〔7〕，增加舒血管因子的表達(dá)，減輕了血管的重塑，降低了肺動(dòng)脈壓力，提高患者運(yùn)動(dòng)耐量，改善了患者的生存狀態(tài)。本文說明法舒地爾對(duì)COPD合并PH的治療具有安全、有效。Ishikura等〔15〕及Li等〔16〕研究顯示Rho激酶參與左向右分流的PH發(fā)病機(jī)制。

4參考文獻(xiàn)

1張銳，劉崠，袁平，等.Rho激酶抑制劑治療肺動(dòng)脈高壓的研究進(jìn)展〔J〕.中華醫(yī)學(xué)雜志，2010；90(26)：1869-71.

2WeitzenblumE，ChaouatA.SeverepulmonaryhypertensioninCOPD：isitadistinctdisease〔J〕?Chest，2005；127：1480-2.

3CrinerGJ，ScharfSM，F(xiàn)alkJA，et al.Effectoflungvolumereductionsurgeryonrestingpulmonaryhemodynamiesinsevereemphysema〔J〕.AmJRespirCritCareMed，2007；176：253-60.

4鄒霞英，辛達(dá)臨，李志斌.慢性阻塞性肺疾病與肺動(dòng)脈高壓自然病程的探討〔J〕.國(guó)際呼吸雜志，2008；28(15)：904-6.

5OlsonMF.ApplicationsforROCKkinaseinhibition〔J〕.CurrOpinCellBiol，2009；20：242-8.

6DoeZ，F(xiàn)ukumotoY，TakakiA，et al.EvidenceforRho-kinaseactivationinpatientswithpulmonaryarterialhypertension〔J〕.CircJ，2009；73：1731-9.

7ShigaN，HiranoK，HiranoM，et al.LongterminhibitionofRhoAattenuaresvascularcontractilitybyenhancingendothelialNOproductioninanintactrabbitmesentericarter〔J〕.CircRes，2005；96：1014-21.

8SugimotoM，NakayamaM，M.GotoTM，et al.Rho-kinasephosphorylateseNOSatthreonine495inendothelialcells〔J〕.BiochemBiophysResCommun，2007；361：462-7.

9SimokawaH.Rho-kinaseasanoveltherapeutictargetintreatmentofcardiovasculardisease〔J〕.JCardiovascPharmacol，2009;39(3)：319-27.

10OkaM，F(xiàn)aganKA，JonesPL，et al.TherapeuticpotentialofRhoA/Rhokinaseinhibitorsinpulmonaryhypertension〔J〕.BriJPharmacol，2008;155：44-54.

11GuilluyC，Rolli-DerkinderenM，TharauxPL，et al.Transglutaminase-dependentRhoAactivationanddepletionbyserotonininvascularsmoothmusclecells〔J〕.JBiolChem，2007;282：2918-28.

12ShimokawaH.Rho-kinaseasanoveltherapeutictargetintreatmentofcardiovasculardiseases〔J〕.JCardiovascPharmacol, 2002;39:319-27.

13HigashiM,ShimokawaH,HattoriT,et al.Long-terminhibitionofRho-kinasesuppressesangiotensinⅡ-inducedcardiovascularhypertrophyinratsinvivo:effectonendothelialNAD(P)Hoxidasesystem〔J〕.CircRes,2003;93：767-75.

14ShimokawaH，TakeshitaA.Rho-kinaseisanimportanttherapeutictargetincardiovascularmedicine〔J〕.ArteriosclerThrombVascBiol,2005;25：1767-75.

15IshikuraK,YamadaN,ItoM.BenecialacuteeffectsofRho-kinaseinhibitorinpatientswithpulmonaryarterialhypertension〔J〕.CircJ，2006;70:174-8.

16LiFH，XiaW，YuanSH.AcuteInhibitionofRho-KinaseAttenuatesPulmonaryHypertensioninPatientswithCongenitalHeartDisease〔J〕.PediatrCardio，2009；30(3)：363-6.

〔2014-03-17修回〕

(編輯杜娟)