依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及機制

依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及機制

王楊1劉暢

(遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，遼寧錦州121001)

摘要〔〕目的探討依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的機制。方法選取糖尿病周圍神經(jīng)病變患者84例。隨機分為依帕司他組和甲鈷胺組各42例。兩組患者治療前均有效控制血糖，分別給予依帕司他及甲鈷胺口服共12 w，在0、4、8、12 w時隨訪，觀察藥物的療效，在治療的各個時間點分析兩組患者的神經(jīng)電生理、氧化應(yīng)激指標(biāo)的改變，包括血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及24 h尿8-羥基脫氧鳥苷酸(8-OhdG)的水平變化。結(jié)果與治療前相比，依帕司他組患者的糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀改善，神經(jīng)傳導(dǎo)速度加快,MDA、8-OhdG下降，SOD升高，治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與甲鈷胺組相比，依帕司他組治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的有效率高于甲鈷胺組(P<0.05)；依帕司他組MDA、8-OhdG與治療前相比明顯下降，SOD顯著升高，與甲鈷胺組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，可以使神經(jīng)傳導(dǎo)速度加快，有效緩解(DPN)的臨床癥狀與甲鈷胺相比療效更佳，其機制可能與提高機體的抗氧化應(yīng)激能力和降低氧化應(yīng)激對組織損傷有關(guān)。

關(guān)鍵詞〔〕糖尿病周圍神經(jīng)病變；依帕司他；甲鈷胺

中圖分類號〔〕R587.1〔

通訊作者：劉暢(1971-)，女，主任醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌疾病研究。

1葫蘆島市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科

第一作者：王楊(1983-)，女，在讀碩士，主治醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌疾病研究。

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是糖尿病最常見、最復(fù)雜的慢性并發(fā)癥之一，是造成糖尿病患者反復(fù)住院的主要原因〔1,2〕。目前治療DPN的藥物很多，經(jīng)典藥物甲鈷胺通過修復(fù)神經(jīng)組織，促進(jìn)軸突的再生和髓鞘形成改善周圍神經(jīng)癥狀。醛糖還原酶抑制劑的代表藥物依帕司他通過可逆性抑制醛糖還原酶的活性，減少糖尿病患者的羧甲基賴氨酸產(chǎn)物，從而治療DPN。本研究旨在對比依帕司他與甲鈷胺治療DPN的療效。

1資料與方法

1.1一般資料選取2013年1～12月葫蘆島市中心醫(yī)院門診糖尿病周圍神經(jīng)病變患者84例：(1)符合WHO糖尿病專家委員會提出的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)(1999)〔3〕及糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕。(2)年齡18～70歲，男女不限，空腹血糖水平≤6.5 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)≤7.0%。(3)符合并排除其他原因造成的神經(jīng)損害。采用完全隨機法分為依帕司他治療組和甲鈷胺各42例。兩組患者基本資料方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

臨床指標(biāo)依帕司他組甲鈷胺組P值男/女(n)22/2024/180.66年齡(歲)54.52±7.2254.47±6.780.48HbA1c(%)6.30±0.176.32±0.160.85空腹血糖(mmol/L)6.24±0.896.27±0.091.00

1.2治療方法所有患者在控制血糖水平前提下，分別給予依帕司他(唐林，揚子江藥業(yè)集團(tuán)，國藥準(zhǔn)字H20040012)，口服50 mg/次，3次/d，連服12 w；甲鈷胺〔彌可保，衛(wèi)材(中國)有限公司，國藥準(zhǔn)字J20040024〕，口服0.5 mg/次，3次/d，連服12 w。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1癥狀改善的評估在治療0、4、8、12 w時隨訪，詢問患者治療前后肢體疼痛、麻木感改善程度。判定標(biāo)準(zhǔn)如下，顯效：癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肢體疼痛、麻木感消失；有效：癥狀有所緩解肢體疼痛、麻木感明顯減輕；無效：癥狀改善不明顯，肢體疼痛、麻木感基本無變化。有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)。

1.3.2肌電圖觀察治療前后右側(cè)正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運動及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度數(shù)值變化。方法：治療前后用肌電圖機測試，室溫20℃～28℃，患者皮溫24℃～30℃，使用表面電極刺激和記錄，測定患者右側(cè)正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運動及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度數(shù)值。肌電圖的測試均由同一研究人員測定，且經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)，減少主觀因素對測試結(jié)果的影響。

1.3.3生化學(xué)指標(biāo)觀察治療前后超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及8-尿羥基脫氧烏苷酸(OhdG)水平。所有研究對象禁食7 h以上，用肝素抗凝真空管從肘靜脈取血5 ml，輕輕搖晃，使血液與肝素混勻以抗凝。在常溫條件下3 000 r/min離心5 min，分離血清，然后將其保存在-80℃冰箱以測定SOD、MDA。MDA采用硫代巴比妥分光光度法測定，黃嘌呤氧化酶法檢測SOD活力。按正常飲食，留取所有患者治療前后24 h尿，量取尿量，混勻后留尿5 ml，置-20℃冰箱保存。采用德國進(jìn)口的8-OhdG酶聯(lián)免疫試劑，將尿液稀釋20倍后在STAT2100酶標(biāo)儀上進(jìn)行檢測，嚴(yán)格按操作規(guī)程操作。

2結(jié)果

2.1兩組療效判定依帕司他組顯效15例,有效21例，無效6例，有效率85.7%；甲鈷胺組顯效12例，有效15例，無效15例，有效率64.3%。兩組相比差異顯著(P<0.05)。

2.2兩組治療不同時間點腓總神經(jīng)及正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改變依帕司他組治療4 w后腓總神經(jīng)及正中神經(jīng)(運動支及感覺支)傳導(dǎo)速度明顯改變，與治療前相比具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療8 w后變化更明顯，治療12 w與8 w時差異不明顯。甲鈷胺組在治療4 w后腓總神經(jīng)及正中神經(jīng)(運動支及感覺支)傳導(dǎo)速度明顯改變，與治療前相比具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療8 w后與4 w時基本相同，治療12 w與4、8 w時基本相同，差異不明顯。

治療4 w后，兩組相比腓總神經(jīng)及正中神經(jīng)(運動支及感覺支)傳導(dǎo)速度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療8 w后依帕司他組變化更明顯(P<0.05)；治療12 w后，依帕司他組與甲鈷胺組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

組別 0w 4w 8w 12w 依帕司他組甲鈷胺組依帕司他組甲鈷胺組依帕司他組甲鈷胺組依帕司他組甲鈷胺組腓總神經(jīng)(運動支)34.39±1.0234.39±0.9842.46±2.071)39.64±1.801)47.05±0.901)2)39.11±1.311)47.24±0.891)2)39.45±1.291)正中神經(jīng)(運動支)39.55±1.3139.60±1.2642.06±1.151)44.48±0.991)51.21±1.161)2)44.74±0.881)51.44±1.141)2)45.06±0.841)腓總神經(jīng)(感覺支)29.94±1.0329.98±0.9439.96±0.971)33.42±0.891)43.09±1.431)2)34.90±0.981)43.52±1.711)2)34.90±1.071)正中神經(jīng)(感覺支)34.66±0.9834.55±0.9839.32±0.891)39.28±1.151)44.01±2.071)2)39.64±1.161)44.32±2.061)2)40.00±1.141)

與治療前比較：1)P<0.05；與甲鈷胺組比較：2)P<0.05，下表同

2.3治療的不同時間點SOD、MDA及尿8-OhdG水平變化的比較依帕司他組在治療4 w后，SOD與MDA與治療前相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療8 w后，與治療前相比差異仍具有統(tǒng)計學(xué)意義，與4 w相比，變化更明顯；治療12 w后，依帕司他組SOD、MDA仍繼續(xù)改善，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。甲鈷胺組在治療4 w后，SOD與MDA與治療前相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療8 w后，與治療前相比差異仍具有統(tǒng)計學(xué)意義，與4 w相比，變化更明顯；治療12 w后，甲鈷胺組與8 w相比SOD無明顯變化(P>0.05)，MDA繼續(xù)改善，與8 w是相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療4 w后兩組患者SOD與MDA相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療8 w后依帕司他組變化更明顯(P<0.05)，治療12 w后，依帕司他組與甲鈷胺組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

治療4、8、12 w后，依帕司他組8-OhdG與治療前相比有所降低(P<0.05)，治療8 w后，與4 w時相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療12 w后8-OhdG繼續(xù)下降，與治療8 w相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義；甲鈷胺組治療4 w后與治療前相比有所降低(P<0.05)，治療8、12 w后，與4 w基本相同(P>0.05)。依帕司他組與甲鈷胺組相比，治療4、8、12 w時差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

組別0w4w8w12wSOD(nU/ml)依帕司他組65.37±1.0573.97±1.331)81.68±1.881)2)85.34±1.411)2)甲鈷胺組64.38±1.3469.21±1.121)72.90±1.511)74.00±0.981)MDA(nmol/ml)依帕司他組6.87±0.325.80±0.331)3.93±0.421)2)3.26±0.171)2)甲鈷胺組6.76±0.295.92±0.441)4.98±0.271)4.00±0.231)8-OhdG(ng/mmol)依帕司他組38.28±0.7928.14±0.711)2)19.08±0.951)2)16.32±1.421)2)甲鈷胺組37.91±0.7025.92±1.671)25.59±1.421)25.20±0.951)

2.4兩組不良反應(yīng)比較依帕司他組2例發(fā)生發(fā)熱，1例發(fā)生惡心，未中途停藥，堅持1～2 d后癥狀自行緩解；甲鈷胺組未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。兩組均無退出病例。

3討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變的機制還不是十分清楚，神經(jīng)缺血、醛糖還原酶的激活、氧化應(yīng)激損傷、自身免疫和神經(jīng)營養(yǎng)因子減少均可能參與了疾病的發(fā)生發(fā)展，而能夠?qū)⒀强刂圃诶硐胨绞翘悄虿『喜⒅車窠?jīng)病變的基礎(chǔ)〔5〕。研究表明〔6〕，醛糖還原酶是多元醇代謝途徑中的重要介質(zhì)，而山梨醇在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的蓄積會造成神經(jīng)元的變性和腫脹、功能下降。醛糖還原酶的激活被認(rèn)為是導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的一個重要原因，臨床上能夠抑制醛酶還原酶已成為治療糖尿病并發(fā)癥的一個方向。依帕司他作為其代表藥物可通過可逆性抑制醛糖還原酶的活性來減少果糖和山梨醇在細(xì)胞內(nèi)的堆積，恢復(fù)Na+-K+-ATP酶和肌醇的活性，增加內(nèi)皮細(xì)胞NO的形成，抑制蛋白激酶C信號通路、內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、高糖介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮黏附因子的表達(dá)，減少糖尿病患者的羧甲基賴氨酸產(chǎn)物，從而治療DPN〔7〕。甲鈷胺是維生素B12的衍生物，是在中間的鈷分子上結(jié)合了一個甲基集團(tuán)，其更容易進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，通過促進(jìn)胞內(nèi)蛋白、核算和脂質(zhì)等的代謝，修復(fù)神經(jīng)組織，促進(jìn)軸突的再生和髓鞘形成改善周圍神經(jīng)癥狀。兩種代表藥物通過不同的途徑治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，通過本文實驗結(jié)果可知依帕司他在治療糖尿病周圍神經(jīng)病變方面優(yōu)于甲鈷胺。

研究表明，糖尿病患者易發(fā)生氧化應(yīng)激，在血糖急劇波動或持續(xù)高血糖的狀態(tài)下，機體可以通過糖化氧化或自氧化作用使糖尿病患者體內(nèi)產(chǎn)生大量的活性氧(ROS)，導(dǎo)致糖尿病患者細(xì)胞內(nèi)線粒體DNA的損傷〔8〕。MDA的水平可以間接反映機體細(xì)胞受自由基損傷的程度，而SOD的檢測可以反映機體的抗氧化能力。8-OhdG是羥自由基在DNA堿基的C-5、C-8、C-4位置上和脫氧鳥嘌呤核苷酸殘基結(jié)合氧化生成，可以反映氧化應(yīng)激反應(yīng)和自由基的水平，是公認(rèn)的DNA氧化損傷指標(biāo)〔9,10〕。依帕司他治療DPN的機制較為復(fù)雜，以往的研究均有報道表明依帕司他可以改善DPN患者的癥狀，但其能否通過改善患者治療前后的氧化應(yīng)激指標(biāo)來達(dá)到治療DPN尚不得知，本研究表明，依帕司他在提高周圍神經(jīng)的傳導(dǎo)速度的同時，還可降低MDA和8-OhdG，提高SOD，增強機體的抗氧化能力，降低組織的損傷，故推測這種治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的差異是由于依帕司他在抗氧化應(yīng)激能力和降低氧化應(yīng)激對組織損傷方面優(yōu)于甲鈷胺所致。

總之，依帕司他在治療糖尿病周圍神經(jīng)病變?nèi)〉昧肆己玫寞熜В股窠?jīng)傳導(dǎo)速度加快，相關(guān)臨床癥狀改善，同時改善氧化應(yīng)激指標(biāo)，但氧化應(yīng)激方面的確切結(jié)論需要通過大規(guī)模的、長期的臨床試驗加以驗證，本文觀察的藥物療效為12 w，時間較短，下一步可進(jìn)行長期的臨床研究。

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〔2014-01-11修回〕

(編輯袁左鳴)