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    聯(lián)合治療策略在應(yīng)答不佳/耐藥HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中的臨床研究

    2015-12-14 08:05:18黃春洋魏飛力何智敏馬麗娜陳新月
    傳染病信息 2015年5期
    關(guān)鍵詞:轉(zhuǎn)換率病毒學(xué)滴度

    金 怡,黃春洋,魏飛力,何智敏,馬麗娜,陳新月

    ·論著·

    聯(lián)合治療策略在應(yīng)答不佳/耐藥HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中的臨床研究

    金 怡,黃春洋,魏飛力,何智敏,馬麗娜,陳新月

    目的比較采用聚乙二醇干擾素(pegylated interferon,Peg-IFN)+核苷(酸)類似物(nucleotide and nucleos(t)ide analogues,NAs)和NAs+NAs二種方案治療NAs治療應(yīng)答不佳/耐藥的HBeAg陽性慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)的療效和安全性,探求具有停藥終點的優(yōu)化治療方案。方法選擇NAs抗病毒治療應(yīng)答不佳/耐藥的HBeAg陽性CHB患者110例,根據(jù)既往NAs用藥史、耐藥檢測結(jié)果及個人意愿,采用Peg-IFN+NAs(IFN組)或NAs+NAs(NA組)進(jìn)行抗病毒治療。比較2組在治療48周和96周時完全病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA<20 IU/ml)率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。結(jié)果IFN組58例,NA組52例,2組分別有45例和42例完成96周療程。在治療48周IFN組和NA組的完全病毒學(xué)應(yīng)答率分別為96.6%(56/58)和67.3%(35/52);96周分別為100%(45/45)和71.4%(30/42),IFN組均高于NA組(P值分別為<0.001和0.001)。IFN組在治療48周和96周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(20.69%、46.7%)高于NA組(5.77%、21.4%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.013)。24、48、96周時IFN組HBsAg水平明顯低于NA組。截至96周IFN組8例(17.8%)HBsAg清除,其中3例(6.7%)發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。NA組在治療96周出現(xiàn)1例(2.3%)HBsAg清除。IFN組的HBsAg清除率高于NA組(P= 0.045)。結(jié)論對于NAs治療應(yīng)答不佳/耐藥的CHB患者,采用Peg-IFN+NAs和NAs+NAs的治療方案均可有效抑制病毒復(fù)制;但在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg清除方面,Peg-IFN+NAs聯(lián)合治療方案更具優(yōu)勢。采用以IFN為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療可使NAs應(yīng)答不佳/耐藥患者獲得可靠的停藥終點。

    乙型肝炎,慢性;干擾素類;乙型肝炎e抗原;抗病毒藥;治療結(jié)果

    隨著對慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)抗病毒治療的普及,越來越多的患者接受了核苷(酸)類似物(nucleotide and nucleos(t)ide analogues,NAs)抗病毒治療。雖然NAs治療能夠有效抑制HBV DNA復(fù)制,但其HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較低,難以達(dá)到免疫控制的停藥終點,隨著用藥時間的延長和長期用藥患者的增加,HBV發(fā)生NAs相關(guān)的耐藥概率增加。目前對NAs耐藥的再治療共識,均是以NAs+NAs為聯(lián)合治療方案,以HBV DNA抑制程度或轉(zhuǎn)陰率作為療效評估的標(biāo)準(zhǔn),極少涉及HBeAg和HBsAg轉(zhuǎn)陰/血清學(xué)轉(zhuǎn)換這個能停藥的標(biāo)準(zhǔn)。雖然有效抑制病毒復(fù)制也能改善病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答,但仍然要求患者長期服藥以維持療效,在長期NAs聯(lián)合治療中仍有發(fā)生耐藥甚至多位點或多藥耐藥的風(fēng)險[1]。研究表明聚乙二醇干擾素(pegylated interferon,Peg-IFN)α不僅具有較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率,而且聯(lián)合治療也顯示在降低拉米夫定(LAM)耐藥發(fā)生率方面具有優(yōu)勢[2]。因此,我們擬對NAs治療應(yīng)答不佳或耐藥的CHB患者,采用Peg-IFN┼NAs和NAs┼NAs二種聯(lián)合治療方法,探求具有停藥終點的優(yōu)化治療方案。

    1對象與方法

    1.1對象本研究為前瞻性研究,研究對象為2008年3月—2012年12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院接受長期NAs抗病毒治療應(yīng)答不佳/耐藥的HBeAg陽性CHB患者110例,其中男77例,女33例,年齡18~70(37.55±10.63)歲。診斷符合2005年中國《慢性乙型肝炎防治指南》[3]的診斷標(biāo)準(zhǔn),并符合本研究對應(yīng)答不佳/耐藥的定義:使用NAs抗病毒藥物>48周,在服藥依從性良好的情況下HBV DNA下降<2 log10IU/ml或發(fā)生病毒學(xué)反彈或?qū)嶒炇抑苯訙y序法檢測到相關(guān)的基因型耐藥。根據(jù)患者既往NAs用藥史、耐藥檢測結(jié)果及個人意愿,分別入組到Peg-IFN┼NAs(IFN組,58例)和NAs┼NAs(NA組,52例)再治療。

    1.2治療方案、療程及停藥標(biāo)準(zhǔn)①NA組:參照2008年《乙型肝炎病毒耐藥專家共識》[4],加用無交叉耐藥的NAs;②IFN組:在加用或換用無交叉耐藥的NAs[4]基礎(chǔ)上,聯(lián)用Peg-IFN α-2a(135 ug/周或180 ug/周)。由于本研究入組病例均為NAs經(jīng)治且療效不佳/耐藥的難治性患者,預(yù)計療程為48~96周。對于療程已達(dá)96周,仍未達(dá)到下述停藥標(biāo)準(zhǔn)的患者,停用Peg-IFN,以NAs維持治療。本研究的停藥標(biāo)準(zhǔn):HBV DNA<20 IU/ml,并達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,伴或不伴有HBsAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換。NA組達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)后至少鞏固治療1年,IFN組至少鞏固治療半年;若期間HBsAg較基線下降>1 log10IU/ml,則繼續(xù)治療至96周,以追求HBsAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

    1.3療效評價本研究主要評價治療48周和96周節(jié)點時病毒學(xué)及血清學(xué)指標(biāo),療效評價的定義為:①完全病毒學(xué)應(yīng)答,即指HBV DNA<20 IU/ml;②HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,即指HBV DNA<20 IU/ml,同時HBeAg消失、抗HBe出現(xiàn);③HBsAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換,在達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換基礎(chǔ)上伴有HBsAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

    1.4實驗室檢查①HBV DNA定量采用羅氏COMBAS TaqMan PCR系統(tǒng)檢測,HBV DNA檢測下限為20 IU/ml。②血清HBV標(biāo)志物采用化學(xué)發(fā)光法檢測(羅氏公司),HBsAg<0.05 IU/ml為陰性,HBeAg<1.0 COI為陰性。③耐藥檢測采用PCR產(chǎn)物直接測序法(雙脫氧終止法),其中目的基因的擴(kuò)增使用ntPCR技術(shù)以改善檢測靈敏度。測序結(jié)果校正及耐藥變異判定:使用ContigExpress和Bioedit軟件,對測序結(jié)果進(jìn)行拼接、校正。將拼接校對后的測序結(jié)果提呈到Stanford大學(xué)的耐藥分析網(wǎng)頁,參照其version 0.8耐藥基因庫(http://www.hiv-grade. de/hbv_grade/deployed/grade.pl?program=hbvalg&action=showSequenceForm)進(jìn)行虛擬表型分析,隨后對不同位點的核苷酸耐藥變異進(jìn)行判定。

    1.5統(tǒng)計學(xué)處理使用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量呈正態(tài)分布,用±s表示。2組間計量資料比較采用成組t檢驗,計數(shù)資料比較用四格表χ2檢驗。2組間各時間點計量資料的比較用重復(fù)測量設(shè)計資料的方差分析,計數(shù)資料采用R×C χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2結(jié)果

    2.1一般資料及基線特征本研究納入的110例中,IFN組58例,NA組52例。2組性別、年齡、基線ALT和HBV DNA水平、基因型分布等差異不大,具有可比性(表1)。

    2.2既往用藥情況110例中既往NAs單藥治療47例;63例曾序貫或聯(lián)合使用過2種或以上NAs。2組用藥方式差異不大,具有可比性。見表2。

    2.3耐藥檢測情況對110例均進(jìn)行耐藥檢測,總檢測陽性率為60.91%(67/110),其中NA組耐藥檢測陽性率為55.77%(29/52),IFN組耐藥檢測陽性率為65.52%(38/58)。耐藥檢測陽性的患者中單藥耐藥占89.55%(60/67),多藥耐藥占10.45%(7/67)。本文單藥耐藥指:僅檢測到對LAM/替比夫定(Ldt)或阿德福韋酯(ADV)或恩替卡韋(ETV)一種NAs耐藥[6]。其中LAM/Ldt相關(guān)單藥耐藥36例,ADV相關(guān)耐藥16例,ETV耐藥8例。多藥耐藥指:出現(xiàn)對至少2種無交叉耐藥譜的NAs同時耐藥。7例多藥耐藥均為LAM/Ldt┼ADV耐藥,未檢測到ETV┼ADV耐藥病例。2組單藥耐藥和多藥耐藥分布情況及A181T/V共同通道發(fā)生率差異不大,具有可比性(表3)。

    表1 CHB患者一般資料及基線特征Table 1Demographics and baseline characteristics of CHB patients enrolled in this study

    表2 2組既往用藥情況(例)Table 2Previous medications of the two groups(cases)

    表3 耐藥情況(例)Table 3Drug resistance(cases)

    2.4治療方案及療程完成情況2組所采取的具體抗病毒治療方案見表4。目前所有患者均完成了48周的治療,IFN組和NA組分別有45例和42例已完成96周療程,停藥隨訪情況待報。

    表4 抗病毒治療方案Table 4Antiviral treatment regimens

    2.5抗病毒療效分析

    2.5.1HBV DNA

    2.5.1.1HBV DNA下降情況觀察HBV DNA水平的變化,IFN組在24、48、72、96周HBV DNA分別為(0.82±1.30)、(0.42±0.95)、(0.42±0.71)、(0.41± 0.80)log10IU/ml;NA組分別為(1.36±1.71)、(1.37± 2.10)、(1.37±1.92)、(1.62±2.80)log10IU/ml。和NA組比較:在上述治療節(jié)點IFN組HBV DNA水平均低于NA組,2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=18.581,P= 0.001)。2組各個隨訪點HBV DNA水平與基線水平相比均明顯下降(IFN組:F=176.437,P=0.001;NA組:F=51.499,P=0.001)。見圖1。

    圖1 2組治療期間HBV DNA變化情況Figure 1Changes of HBV DNA during treatment in the 2 groups

    2.5.1.2發(fā)生病毒學(xué)突破及耐藥檢測情況治療期間IFN組2例出現(xiàn)病毒學(xué)突破,占3.45%(2/58),NA組11例出現(xiàn)病毒學(xué)突破,占21.15%(11/52),NA組病毒學(xué)突破率明顯高于IFN組(χ2=6.243,P=0.012)。對所有發(fā)生病毒學(xué)突破者再次行耐藥檢測,NA組耐藥檢測陽性率54.55%(6/11例),其中2例檢測到新發(fā)耐藥位點。IFN組2例耐藥檢測均為陰性。

    2.5.1.3完全病毒學(xué)應(yīng)答率如圖2所示,隨著治療時間的延長,2組患者HBV DNA<20 IU/ml的比例逐漸增加,IFN組在24、48、96周時的完全病毒學(xué)應(yīng)答率分別為70.7%(41/58)、96.6%(56/58)和100%(45/45),而NA組相應(yīng)節(jié)點僅為65.4%(34/52)、67.3%(35/52)和71.4%(30/42),IFN組在48周及96周明顯高于NA組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=16.410、14.914;P=0.001和0.001)。

    圖2 2組治療期間完全病毒學(xué)應(yīng)答率Figure 2Complete virological response during treatment in the 2 groups

    2.5.2HBeAg

    2.5.2.1HBeAg滴度變化治療期間2組HBeAg水平均呈進(jìn)行性下降,IFN組和NA組在治療24、48、72、96周與各自基線比較HBeAg(log10COI)下降均有統(tǒng)計學(xué)意義(IFN組:F=32.964,P=0.001;NA組:F=13.649,P=0.001)。與NA組相比,IFN組上述節(jié)點的HBeAg滴度下降更明顯(F=23.630,P= 0.001)。見圖3。

    圖3 2組治療期間HBeAg滴度變化Figure 3Changes of HBeAg titer during treatment in the 2 groups

    2.5.2.2HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率IFN組和NA組各有45例和42例完成96周療程。96周IFN組和NA組HBeAg轉(zhuǎn)換率分別為46.67%(21/45)和21.43%(9/42),二者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.125,P=0.013),如圖4所示48周時IFN組HBeAg轉(zhuǎn)換率[20.6%(12/58)]即高于NA組[5.7%(3/52)],差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.183,P=0.023)。其中IFN組48周獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的12例中4例符合停藥標(biāo)準(zhǔn),在72周停藥,隨訪至96周時,4例均維持HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,但HBV DNA<20 IU/ml者僅1例,其余3例HBV DNA為4.2×102~1.6× 104IU/ml,ALT均正常。另外8例雖然符合停藥標(biāo)準(zhǔn),但HBsAg滴度較基線下降>1 log10 IU/ml,故在延長治療中,追求HBsAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

    圖4 2組治療期間HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率情況Figure 4Changes of HBeAg/Anti-HBe seroconversion rates during treatment in the 2 groups

    2.5.3HBsAg

    2.5.3.1HBsAg水平變化情況IFN組HBsAg滴度隨療程延長呈進(jìn)行性下降,在48、96周均明顯低于基線,分別為(3.03±0.13)、(2.18±0.26)log10IU/ml,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=19.264,P=0.001);NA組HBsAg滴度下降不明顯。相同時間節(jié)點2組間比較:IFN組在48、96周時HBsAg水平明顯低于NA組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=18.285,P<0.001)。見圖5。

    圖5 2組治療期間HBsAg滴度變化Figure 5Changes of HBsAg during treatment in the 2 groups

    2.5.3.2HBsAg清除/轉(zhuǎn)換率完成96周治療的IFN組中共有8例(17.78%)獲得HBsAg清除,其中3例(6.67%)出現(xiàn)抗HBs抗體。完成96周的NA組中僅有1例(2.38%)獲得HBsAg清除。IFN組HBsAg清除率明顯高于NA組(χ2=4.017,P=0.045)。

    2.5.3.3HBsAg低水平優(yōu)勢人群如圖6所示,在IFN組由于HBsAg水平進(jìn)行性下降,改變了HBsAg低水平人群的構(gòu)成比。48周時HBsAg>1500 IU/ml的人數(shù)從基線時的47例減少到35例,而HBsAg≤1500 IU/ml的人數(shù)從12例增加到23例。48周時HBsAg≤100 IU/ml的14例中有3例在96周獲得HBsAg清除;HBsAg≤10 IU/ml的4例中有3例在96周獲得HBsAg清除。故我們認(rèn)為HBsAg滴度≤100 IU/ml是HBsAg清除的優(yōu)勢人群。此外,從48周到96周,HBsAg≤100 IU/ml的人數(shù)從14例增加到19例;HBsAg≤10 IU/ml的人數(shù)從4例增加到8例。在48周獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴有HBsAg滴度明顯下降,進(jìn)而延長治療的8例中,有4例在96周獲得HBsAg清除。因此,我們認(rèn)為對于HBsAg低水平優(yōu)勢人群應(yīng)進(jìn)一步延長治療,以爭取獲得理想的治療終點。

    圖6 HBsAg低水平優(yōu)勢人群分布Figure 6Distribution of advantage population with lower HBsAg level

    2.6安全性本研究中NA組的耐受性良好,IFN組不良反應(yīng)發(fā)生率較高。2組在治療期間均未因出現(xiàn)不良反應(yīng)而停止治療方案。IFN組治療過程中39例(67.24%)出現(xiàn)IFN相關(guān)不良反應(yīng),其中流感樣癥狀34例(58.62%),乏力30例(51.72%),血細(xì)胞減少(包括WBC<3.0×109/L、中性粒細(xì)胞<1.5×109/L或PLT<75×109/L)29例(50.00%),頭痛8例(13.79%),注射部位紅腫10例(17.24%),體質(zhì)量下降(下降>10%)3例(5.17%),脫發(fā)15例(25.86%)。3例中性粒細(xì)胞降至0.8×109/L以下,經(jīng)過調(diào)整用藥間隔同時服用升白細(xì)胞藥物后逐漸好轉(zhuǎn)。IFN組96周與48周相比未見到新不良反應(yīng)的發(fā)生,原有不良反應(yīng)未見加重。

    3討論

    針對NAs治療應(yīng)答不佳/耐藥患者的治療,既往文獻(xiàn)都是以加用無交叉耐藥的NAs進(jìn)行挽救治療,以HBV DNA得到抑制為評判標(biāo)準(zhǔn),但這并不是抗病毒治療的可靠停藥終點。本研究采用NAs┼IFN治療,是以獲得比較可靠的停藥終點為目標(biāo),結(jié)果顯示IFN組的療效優(yōu)于NA組。首先,結(jié)果顯示2種治療方案在抑制病毒復(fù)制方面均有效,但是IFN組在48周和96周的完全病毒學(xué)應(yīng)答率(96.6%、100%)均高于NA組(67.3%、71.4%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.015、0.002)。表明NAs┼IFN的挽救治療方法優(yōu)于NAs┼NAs。同時,與以往有關(guān)耐藥治療的文獻(xiàn)報道相比本研究的療效較好。例如:日本一項針對LAM┼ADV治療132例LAM耐藥患者的研究顯示,治療2年病毒學(xué)應(yīng)答率為80%[5];而另一項研究針對YMDD變異陽性的HBeAg陰性患者,接受ADV單藥或ADV、LAM聯(lián)合治療3年,ADV單藥組和聯(lián)合組HBV DNA低于檢測下限的比例分別達(dá)到71%和78%[6]。另外,本研究在治療期間NA組11例出現(xiàn)病毒學(xué)突破,占21.2%(11/52),6例耐藥檢測陽性,其中2例檢測到新發(fā)的耐藥位點。可以看到NAs┼NAs的聯(lián)合治療并沒有徹底解決耐藥問題,還有可能誘導(dǎo)新的耐藥,給后續(xù)治療增加了難度。IFN組亦有2例出現(xiàn)病毒學(xué)突破,但耐藥檢測均為陰性。2例患者HBV DNA升高同時均伴有ALT升高及HBeAg水平下降,其中1例伴有明顯的HBsAg下降,用一般的耐藥難以解釋,繼續(xù)予以原方案治療,2~4周后復(fù)查HBV DNA均<20 IU/ml,繼續(xù)隨訪至96周,2例均發(fā)生了HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。究其原因可能與IFN清除病毒的同時伴隨的免疫損傷有關(guān),導(dǎo)致了ALT升高及HBV一過性釋放。這提示在IFN┼NAs治療中出現(xiàn)病毒學(xué)突破時,須結(jié)合HBV DNA、HBeAg及HBsAg的精準(zhǔn)檢測結(jié)果,全面具體地分析。

    隨著病毒載量的下降,NA組和IFN組患者的HBeAg水平均逐漸下降,IFN組48周和96周HBeAg滴度比NA組下降更明顯(P值分別為<0.001和0.006)。累計至96周IFN組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為46.67%(21/45)明顯高于NAs組的21.43%(9/42例),當(dāng)然停藥后隨訪的結(jié)果有待進(jìn)一步觀察。以往臨床上對NAs應(yīng)答不佳/耐藥人群再治療的方案均為NAs┼NAs聯(lián)合治療[7-8],故以HBV DNA抑制率或轉(zhuǎn)陰率為主要的療效評估指標(biāo),較少涉及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。近幾年NAs┼IFN治療NAs耐藥的CHB患者的研究得到更多的關(guān)注。岳偉等[9]針對rtN236T位點變異的ADV耐藥CHB患者(65例),隨機(jī)給予Peg-IFN α-2a┼ADV或LAM┼ADV治療,結(jié)果表明HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為60.6%和34.4%,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為48.5%和18.8%(P均<0.05)。提示Peg-IFN α-2a┼ADV組療效相對較好,但總體療效并不令人十分滿意,可能因為IFN聯(lián)合治療組未能選擇與ADV無交叉耐藥的NAs,或IFN療程相對較短。另一項針對LAM耐藥患者的研究采用Peg-IFN α-2a單藥治療48周或換為ADV單藥治療72周,前者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為14.6%(18/123),而ADV組僅為3.8%(3/80)[10]。由此可見,對于LAM耐藥的患者,不論是換用Peg-IFN還是換用無交叉耐藥的NA,其總體療效均不佳。與既往文獻(xiàn)相比,本研究中應(yīng)用NAs┼IFN作為NAs應(yīng)答不佳/耐藥患者的治療方案,結(jié)果顯示其在病毒學(xué)應(yīng)答及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面均有較好表現(xiàn),對于NAs應(yīng)答不佳/耐藥患者只有同時獲得病毒學(xué)應(yīng)答和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換才是可靠的停藥終點,只有不再需要NAs維持治療,才能真正解決NAs耐藥問題。

    本研究治療方案與以往文獻(xiàn)的不同之處在于療程較長,這緣于停藥標(biāo)準(zhǔn)是HBV DNA<20 IU/ml,同時HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,NA組鞏固1年,IFN組鞏固半年??傮w療程較長使我們觀察到IFN組在治療過程中HBsAg下降,甚至趨于轉(zhuǎn)陰的患者。而HBsAg清除是目前評估療效的最佳指標(biāo),因此針對這部分患者進(jìn)一步延長療程,以爭取獲得HBsAg清除。

    本研究顯示:在HBsAg應(yīng)答方面,IFN組也比NA組更有優(yōu)勢。48周和96周差異有統(tǒng)計學(xué)意義。截至96周,IFN組8例出現(xiàn)HBsAg清除,達(dá)到理想的治療終點,而NAs組僅1例出現(xiàn)HBsAg清除(P= 0.045)。HBsAg定量可反映免疫控制,是IFN療效評估與預(yù)測的重要指標(biāo)[11-13]。本研究中IFN組HBsAg水平進(jìn)行性下降,顯著改變了不同療程節(jié)點HBsAg低水平人群的構(gòu)成比。經(jīng)過48周治療,HBsAg≤1500 IU/ml增加了91.67%。48周時HBsAg≤100 IU/ml及≤10 IU/ml的患者中分別有21.43%(3/14)和75.0%(3/4)在96周獲得HBsAg清除。因此我們認(rèn)為HBsAg<100 IU/ml者是HBsAg轉(zhuǎn)陰的優(yōu)勢人群。本研究在48周對于8例已經(jīng)獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換并且HBsAg水平顯著下降的患者,并沒有按照常規(guī)停藥,而是予以延長治療,最終在96周有4例獲得HBsAg清除。因此,我們認(rèn)為在對NAs應(yīng)答不佳/耐藥患者給予IFN為基礎(chǔ)的治療中,也應(yīng)該監(jiān)測HBsAg。如果HBsAg明顯下降應(yīng)延長治療以獲得理想的治療終點。對于HBsAg低水平人群也值得進(jìn)一步延長治療,爭取獲得理想的治療終點。當(dāng)然,獲得HBsAg清除的只是少部分患者,因此要留意HBsAg低水平優(yōu)勢人群,不要錯過獲得HBsAg清除的最佳治療時機(jī)。

    同時我們要兼顧“有效、安全”的原則,本研究的安全性總體情況良好,IFN組的安全性和單用IFN治療[10-11]相似,96周與48周相比未發(fā)生新的不良反應(yīng),原有不良反應(yīng)也未加重。在安全的前提下,篩選出HBsAg清除的優(yōu)勢人群,適當(dāng)延長療程,可以追求更高的治療目標(biāo)。因此,我們認(rèn)為以IFN為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案在NAs應(yīng)答不佳/耐藥患者中的臨床應(yīng)用,值得進(jìn)一步擴(kuò)大和推廣。

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    (2015-08-05收稿 2015-09-04修回)

    (責(zé)任編委 張玲霞 本文編輯 王 姝)

    Research progress for the association of genetic mutation of hepatitis B virus with hepatocellular carcinoma occurrence

    JIN Yi,HUANG Chun-yang,WEI Fei-li,HE Zhi-min,MA Li-na,CHEN Xin-yue*
    International Medical Department,You'an Hospital,Capital Medical University,Beijing 100069,China

    ObjectiveTo compare and evaluate the efficacy and safety of pegylated interferon(peg-IFN)α-2a in combination with nucleos(t)ide analogues(NAs)and NAs in combination with NAs in HBeAg-positive chronic hepatitis B(CHB)patients with poor virological response/HBV resistance to NAs,so as to investigate optimal treatment regimen with end point of therapy.MethodsTotally 110 HBeAg-positive CHB patients with poor virological response/HBV resistance to NAs were enrolled in the study,and divided into 2 groups receiving Peg-IFN+NAs(IFN group)and NAs+NAs(NA group)according to administration of NAs,the results of drug susceptibility testing and patients'will.Complete virological response(HBV DNA concentration of less than 20 IU/ml)rate,HBeAg seroconversion rate and HBsAg loss/seroconversion rate at 48 and 96 weeks of treatment were compared between the 2 groups.ResultsThere were 58 patients in IFN group and 52 patients in NA group,and 45 patients in the IFN group and 42 patients in NA group received 96-week treatment duration.The complete virologic response rates of IFN group and NA group were 96.6%(56/58)and 67.3%(35/52) at 48 weeks,and 100%(45/45)and 71.4%(30/42)at 96 weeks,and Those of IFN group were significantly higher than those of NA group(P<0.001,=0.001).HBeAg seroconversion rates of IFN group at 48 and 96 weeks(20.69%,46.7%)were significant-ly higher than those of NA group(5.77%,21.4%)(P=0.013).HBsAg levels of IFN group at 24,48 and 96 weeks were significantly lower than those of NA group.At week 96,8 patients(17.8%)achieved HBsAg loss,and 3(6.7%)HBsAg seroconversion in IFN group;1 patient(2.3%)achieved HBsAg loss.The HBsAg loss rate of IFN group at week 96was significantly higher than that of NA group(P=0.045).ConclusionsThe 2 treatment regimens of Peg-IFN+NAs and NAs+NAs are effective in suppression of HBV replication in HBeAg-positive CHB patients with poor virological response/HBV resistance to NAs,but Peg-IFN+NAs is superior to NAs+NAs in HBeAg seroconversion and HBsAg loss.Combination therapy with IFN as the basis will achieve reliable end point of therapy in HBeAg-positive CHB patients with poor virological response/HBV resistance to NAs.It prompt that for NAs suboptimal response/resistance CHB patients,combination therapy and prolonged therapy can improve the efficacy.

    hepatitis B,chronic;interferons;hepatitis B e antigens;antiviral agents;treatment outcome

    R373.21;R735.7

    A

    1007-8134(2015)05-0000-00

    10.3969/j.issn.1007-8134.2015.05.000

    國家“十二五”科技重大專項(2013ZX10002002-006、2012ZX10002003);首都臨床特色應(yīng)用研究與成果推廣項目(Z151100004015181);首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項項目(首發(fā)2011-2018-08);國家臨床重點??平ㄔO(shè)項目(WJWYA-2014-007);重大傳染病防治協(xié)同創(chuàng)新中心項目(2011-協(xié)同創(chuàng)新中心)(PXM2015_014226_000058)

    100069,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院國際醫(yī)療部感染病科(金怡、何智敏、馬麗娜、陳新月),肝病免疫科(黃春洋),肝炎研究所(魏飛力)

    陳新月,E-mail:chenxydoc@163.com

    *Corresponding author,E-mail:chenxydoc@163.com

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