聯(lián)合治療策略在應(yīng)答不佳/耐藥HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中的臨床研究

金 怡，黃春洋，魏飛力，何智敏，馬麗娜，陳新月

·論著·

聯(lián)合治療策略在應(yīng)答不佳/耐藥HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中的臨床研究

金 怡，黃春洋，魏飛力，何智敏，馬麗娜，陳新月

目的比較采用聚乙二醇干擾素（pegylated interferon,Peg-IFN）+核苷（酸）類似物（nucleotide and nucleos(t)ide analogues,NAs）和NAs+NAs二種方案治療NAs治療應(yīng)答不佳/耐藥的HBeAg陽性慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）的療效和安全性，探求具有停藥終點的優(yōu)化治療方案。方法選擇NAs抗病毒治療應(yīng)答不佳/耐藥的HBeAg陽性CHB患者110例，根據(jù)既往NAs用藥史、耐藥檢測結(jié)果及個人意愿，采用Peg-IFN+NAs（IFN組）或NAs+NAs（NA組）進(jìn)行抗病毒治療。比較2組在治療48周和96周時完全病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA＜20 IU/ml）率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。結(jié)果IFN組58例，NA組52例，2組分別有45例和42例完成96周療程。在治療48周IFN組和NA組的完全病毒學(xué)應(yīng)答率分別為96.6％（56/58）和67.3％（35/52）；96周分別為100％（45/45）和71.4％（30/42），IFN組均高于NA組（P值分別為＜0.001和0.001）。IFN組在治療48周和96周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（20.69％、46.7％）高于NA組（5.77％、21.4％），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.013）。24、48、96周時IFN組HBsAg水平明顯低于NA組。截至96周IFN組8例（17.8％）HBsAg清除，其中3例（6.7％）發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。NA組在治療96周出現(xiàn)1例（2.3％）HBsAg清除。IFN組的HBsAg清除率高于NA組（P= 0.045）。結(jié)論對于NAs治療應(yīng)答不佳/耐藥的CHB患者，采用Peg-IFN+NAs和NAs+NAs的治療方案均可有效抑制病毒復(fù)制；但在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg清除方面，Peg-IFN+NAs聯(lián)合治療方案更具優(yōu)勢。采用以IFN為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療可使NAs應(yīng)答不佳/耐藥患者獲得可靠的停藥終點。

乙型肝炎，慢性；干擾素類；乙型肝炎e抗原；抗病毒藥；治療結(jié)果

隨著對慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）抗病毒治療的普及，越來越多的患者接受了核苷（酸）類似物（nucleotide and nucleos(t)ide analogues,NAs）抗病毒治療。雖然NAs治療能夠有效抑制HBV DNA復(fù)制，但其HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較低，難以達(dá)到免疫控制的停藥終點，隨著用藥時間的延長和長期用藥患者的增加，HBV發(fā)生NAs相關(guān)的耐藥概率增加。目前對NAs耐藥的再治療共識，均是以NAs+NAs為聯(lián)合治療方案，以HBV DNA抑制程度或轉(zhuǎn)陰率作為療效評估的標(biāo)準(zhǔn)，極少涉及HBeAg和HBsAg轉(zhuǎn)陰/血清學(xué)轉(zhuǎn)換這個能停藥的標(biāo)準(zhǔn)。雖然有效抑制病毒復(fù)制也能改善病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答，但仍然要求患者長期服藥以維持療效，在長期NAs聯(lián)合治療中仍有發(fā)生耐藥甚至多位點或多藥耐藥的風(fēng)險[1]。研究表明聚乙二醇干擾素（pegylated interferon,Peg-IFN）α不僅具有較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，而且聯(lián)合治療也顯示在降低拉米夫定（LAM）耐藥發(fā)生率方面具有優(yōu)勢[2]。因此，我們擬對NAs治療應(yīng)答不佳或耐藥的CHB患者，采用Peg-IFN┼NAs和NAs┼NAs二種聯(lián)合治療方法，探求具有停藥終點的優(yōu)化治療方案。

1對象與方法

1.1對象本研究為前瞻性研究，研究對象為2008年3月—2012年12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院接受長期NAs抗病毒治療應(yīng)答不佳/耐藥的HBeAg陽性CHB患者110例，其中男77例，女33例，年齡18～70（37.55±10.63）歲。診斷符合2005年中國《慢性乙型肝炎防治指南》[3]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并符合本研究對應(yīng)答不佳/耐藥的定義：使用NAs抗病毒藥物＞48周，在服藥依從性良好的情況下HBV DNA下降＜2 log10IU/ml或發(fā)生病毒學(xué)反彈或?qū)嶒炇抑苯訙y序法檢測到相關(guān)的基因型耐藥。根據(jù)患者既往NAs用藥史、耐藥檢測結(jié)果及個人意愿，分別入組到Peg-IFN┼NAs（IFN組，58例）和NAs┼NAs（NA組，52例）再治療。

1.2治療方案、療程及停藥標(biāo)準(zhǔn)①NA組：參照2008年《乙型肝炎病毒耐藥專家共識》[4]，加用無交叉耐藥的NAs；②IFN組：在加用或換用無交叉耐藥的NAs[4]基礎(chǔ)上，聯(lián)用Peg-IFN α-2a（135 ug/周或180 ug/周）。由于本研究入組病例均為NAs經(jīng)治且療效不佳/耐藥的難治性患者，預(yù)計療程為48～96周。對于療程已達(dá)96周，仍未達(dá)到下述停藥標(biāo)準(zhǔn)的患者，停用Peg-IFN，以NAs維持治療。本研究的停藥標(biāo)準(zhǔn)：HBV DNA＜20 IU/ml，并達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，伴或不伴有HBsAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換。NA組達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)后至少鞏固治療1年，IFN組至少鞏固治療半年；若期間HBsAg較基線下降＞1 log10IU/ml，則繼續(xù)治療至96周，以追求HBsAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

1.3療效評價本研究主要評價治療48周和96周節(jié)點時病毒學(xué)及血清學(xué)指標(biāo)，療效評價的定義為：①完全病毒學(xué)應(yīng)答，即指HBV DNA＜20 IU/ml；②HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，即指HBV DNA＜20 IU/ml，同時HBeAg消失、抗HBe出現(xiàn)；③HBsAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換，在達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換基礎(chǔ)上伴有HBsAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

1.4實驗室檢查①HBV DNA定量采用羅氏COMBAS TaqMan PCR系統(tǒng)檢測，HBV DNA檢測下限為20 IU/ml。②血清HBV標(biāo)志物采用化學(xué)發(fā)光法檢測（羅氏公司），HBsAg＜0.05 IU/ml為陰性，HBeAg＜1.0 COI為陰性。③耐藥檢測采用PCR產(chǎn)物直接測序法（雙脫氧終止法），其中目的基因的擴(kuò)增使用ntPCR技術(shù)以改善檢測靈敏度。測序結(jié)果校正及耐藥變異判定：使用ContigExpress和Bioedit軟件，對測序結(jié)果進(jìn)行拼接、校正。將拼接校對后的測序結(jié)果提呈到Stanford大學(xué)的耐藥分析網(wǎng)頁，參照其version 0.8耐藥基因庫（http://www.hiv-grade. de/hbv_grade/deployed/grade.pl?program=hbvalg&action=showSequenceForm）進(jìn)行虛擬表型分析，隨后對不同位點的核苷酸耐藥變異進(jìn)行判定。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理使用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量呈正態(tài)分布，用±s表示。2組間計量資料比較采用成組t檢驗，計數(shù)資料比較用四格表χ2檢驗。2組間各時間點計量資料的比較用重復(fù)測量設(shè)計資料的方差分析，計數(shù)資料采用R×C χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般資料及基線特征本研究納入的110例中，IFN組58例，NA組52例。2組性別、年齡、基線ALT和HBV DNA水平、基因型分布等差異不大，具有可比性（表1）。

2.2既往用藥情況110例中既往NAs單藥治療47例；63例曾序貫或聯(lián)合使用過2種或以上NAs。2組用藥方式差異不大，具有可比性。見表2。

2.3耐藥檢測情況對110例均進(jìn)行耐藥檢測，總檢測陽性率為60.91％（67/110），其中NA組耐藥檢測陽性率為55.77％（29/52），IFN組耐藥檢測陽性率為65.52％（38/58）。耐藥檢測陽性的患者中單藥耐藥占89.55％（60/67），多藥耐藥占10.45％（7/67）。本文單藥耐藥指：僅檢測到對LAM/替比夫定（Ldt）或阿德福韋酯（ADV）或恩替卡韋（ETV）一種NAs耐藥[6]。其中LAM/Ldt相關(guān)單藥耐藥36例，ADV相關(guān)耐藥16例，ETV耐藥8例。多藥耐藥指：出現(xiàn)對至少2種無交叉耐藥譜的NAs同時耐藥。7例多藥耐藥均為LAM/Ldt┼ADV耐藥，未檢測到ETV┼ADV耐藥病例。2組單藥耐藥和多藥耐藥分布情況及A181T/V共同通道發(fā)生率差異不大，具有可比性（表3）。

表1 CHB患者一般資料及基線特征Table 1Demographics and baseline characteristics of CHB patients enrolled in this study

表2 2組既往用藥情況(例)Table 2Previous medications of the two groups(cases)

表3 耐藥情況(例)Table 3Drug resistance(cases)

2.4治療方案及療程完成情況2組所采取的具體抗病毒治療方案見表4。目前所有患者均完成了48周的治療，IFN組和NA組分別有45例和42例已完成96周療程，停藥隨訪情況待報。

表4 抗病毒治療方案Table 4Antiviral treatment regimens

2.5抗病毒療效分析

2.5.1HBV DNA

2.5.1.1HBV DNA下降情況觀察HBV DNA水平的變化，IFN組在24、48、72、96周HBV DNA分別為（0.82±1.30）、（0.42±0.95）、（0.42±0.71）、（0.41± 0.80）log10IU/ml；NA組分別為（1.36±1.71）、（1.37± 2.10）、（1.37±1.92）、（1.62±2.80）log10IU/ml。和NA組比較：在上述治療節(jié)點IFN組HBV DNA水平均低于NA組，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=18.581，P= 0.001）。2組各個隨訪點HBV DNA水平與基線水平相比均明顯下降（IFN組：F=176.437，P=0.001；NA組：F=51.499，P=0.001）。見圖1。

圖1 2組治療期間HBV DNA變化情況Figure 1Changes of HBV DNA during treatment in the 2 groups

2.5.1.2發(fā)生病毒學(xué)突破及耐藥檢測情況治療期間IFN組2例出現(xiàn)病毒學(xué)突破，占3.45％（2/58），NA組11例出現(xiàn)病毒學(xué)突破，占21.15％（11/52），NA組病毒學(xué)突破率明顯高于IFN組（χ2=6.243，P=0.012）。對所有發(fā)生病毒學(xué)突破者再次行耐藥檢測，NA組耐藥檢測陽性率54.55％（6/11例），其中2例檢測到新發(fā)耐藥位點。IFN組2例耐藥檢測均為陰性。

2.5.1.3完全病毒學(xué)應(yīng)答率如圖2所示，隨著治療時間的延長，2組患者HBV DNA＜20 IU/ml的比例逐漸增加，IFN組在24、48、96周時的完全病毒學(xué)應(yīng)答率分別為70.7％（41/58）、96.6％（56/58）和100％（45/45），而NA組相應(yīng)節(jié)點僅為65.4％（34/52）、67.3％（35/52）和71.4％（30/42），IFN組在48周及96周明顯高于NA組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝16.410、14.914；P＝0.001和0.001）。

圖2 2組治療期間完全病毒學(xué)應(yīng)答率Figure 2Complete virological response during treatment in the 2 groups

2.5.2HBeAg

2.5.2.1HBeAg滴度變化治療期間2組HBeAg水平均呈進(jìn)行性下降，IFN組和NA組在治療24、48、72、96周與各自基線比較HBeAg（log10COI）下降均有統(tǒng)計學(xué)意義（IFN組：F=32.964，P=0.001；NA組：F=13.649，P=0.001）。與NA組相比，IFN組上述節(jié)點的HBeAg滴度下降更明顯（F=23.630，P= 0.001）。見圖3。

圖3 2組治療期間HBeAg滴度變化Figure 3Changes of HBeAg titer during treatment in the 2 groups

2.5.2.2HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率IFN組和NA組各有45例和42例完成96周療程。96周IFN組和NA組HBeAg轉(zhuǎn)換率分別為46.67％（21/45）和21.43％（9/42），二者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.125，P=0.013），如圖4所示48周時IFN組HBeAg轉(zhuǎn)換率［20.6％（12/58）］即高于NA組［5.7％（3/52）］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.183，P=0.023）。其中IFN組48周獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的12例中4例符合停藥標(biāo)準(zhǔn)，在72周停藥，隨訪至96周時，4例均維持HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，但HBV DNA＜20 IU/ml者僅1例，其余3例HBV DNA為4.2×102～1.6× 104IU/ml，ALT均正常。另外8例雖然符合停藥標(biāo)準(zhǔn)，但HBsAg滴度較基線下降＞1 log10 IU/ml，故在延長治療中，追求HBsAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

圖4 2組治療期間HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率情況Figure 4Changes of HBeAg/Anti-HBe seroconversion rates during treatment in the 2 groups

2.5.3HBsAg

2.5.3.1HBsAg水平變化情況IFN組HBsAg滴度隨療程延長呈進(jìn)行性下降，在48、96周均明顯低于基線，分別為（3.03±0.13）、（2.18±0.26）log10IU/ml，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=19.264，P=0.001）；NA組HBsAg滴度下降不明顯。相同時間節(jié)點2組間比較：IFN組在48、96周時HBsAg水平明顯低于NA組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=18.285，P＜0.001）。見圖5。

圖5 2組治療期間HBsAg滴度變化Figure 5Changes of HBsAg during treatment in the 2 groups

2.5.3.2HBsAg清除/轉(zhuǎn)換率完成96周治療的IFN組中共有8例（17.78％）獲得HBsAg清除，其中3例（6.67％）出現(xiàn)抗HBs抗體。完成96周的NA組中僅有1例（2.38％）獲得HBsAg清除。IFN組HBsAg清除率明顯高于NA組（χ2=4.017，P=0.045）。

2.5.3.3HBsAg低水平優(yōu)勢人群如圖6所示，在IFN組由于HBsAg水平進(jìn)行性下降，改變了HBsAg低水平人群的構(gòu)成比。48周時HBsAg＞1500 IU/ml的人數(shù)從基線時的47例減少到35例，而HBsAg≤1500 IU/ml的人數(shù)從12例增加到23例。48周時HBsAg≤100 IU/ml的14例中有3例在96周獲得HBsAg清除；HBsAg≤10 IU/ml的4例中有3例在96周獲得HBsAg清除。故我們認(rèn)為HBsAg滴度≤100 IU/ml是HBsAg清除的優(yōu)勢人群。此外，從48周到96周，HBsAg≤100 IU/ml的人數(shù)從14例增加到19例；HBsAg≤10 IU/ml的人數(shù)從4例增加到8例。在48周獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴有HBsAg滴度明顯下降，進(jìn)而延長治療的8例中，有4例在96周獲得HBsAg清除。因此，我們認(rèn)為對于HBsAg低水平優(yōu)勢人群應(yīng)進(jìn)一步延長治療，以爭取獲得理想的治療終點。

圖6 HBsAg低水平優(yōu)勢人群分布Figure 6Distribution of advantage population with lower HBsAg level

2.6安全性本研究中NA組的耐受性良好，IFN組不良反應(yīng)發(fā)生率較高。2組在治療期間均未因出現(xiàn)不良反應(yīng)而停止治療方案。IFN組治療過程中39例（67.24％）出現(xiàn)IFN相關(guān)不良反應(yīng)，其中流感樣癥狀34例（58.62％），乏力30例（51.72％），血細(xì)胞減少（包括WBC＜3.0×109/L、中性粒細(xì)胞＜1.5×109/L或PLT＜75×109/L）29例（50.00％），頭痛8例（13.79％），注射部位紅腫10例（17.24％），體質(zhì)量下降（下降＞10％）3例（5.17％），脫發(fā)15例（25.86％）。3例中性粒細(xì)胞降至0.8×109/L以下，經(jīng)過調(diào)整用藥間隔同時服用升白細(xì)胞藥物后逐漸好轉(zhuǎn)。IFN組96周與48周相比未見到新不良反應(yīng)的發(fā)生，原有不良反應(yīng)未見加重。

3討論

針對NAs治療應(yīng)答不佳/耐藥患者的治療，既往文獻(xiàn)都是以加用無交叉耐藥的NAs進(jìn)行挽救治療，以HBV DNA得到抑制為評判標(biāo)準(zhǔn)，但這并不是抗病毒治療的可靠停藥終點。本研究采用NAs┼IFN治療，是以獲得比較可靠的停藥終點為目標(biāo)，結(jié)果顯示IFN組的療效優(yōu)于NA組。首先，結(jié)果顯示2種治療方案在抑制病毒復(fù)制方面均有效，但是IFN組在48周和96周的完全病毒學(xué)應(yīng)答率（96.6％、100％）均高于NA組（67.3％、71.4％），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.015、0.002）。表明NAs┼IFN的挽救治療方法優(yōu)于NAs┼NAs。同時，與以往有關(guān)耐藥治療的文獻(xiàn)報道相比本研究的療效較好。例如：日本一項針對LAM┼ADV治療132例LAM耐藥患者的研究顯示，治療2年病毒學(xué)應(yīng)答率為80％[5]；而另一項研究針對YMDD變異陽性的HBeAg陰性患者，接受ADV單藥或ADV、LAM聯(lián)合治療3年，ADV單藥組和聯(lián)合組HBV DNA低于檢測下限的比例分別達(dá)到71％和78％[6]。另外，本研究在治療期間NA組11例出現(xiàn)病毒學(xué)突破，占21.2％（11/52），6例耐藥檢測陽性，其中2例檢測到新發(fā)的耐藥位點。可以看到NAs┼NAs的聯(lián)合治療并沒有徹底解決耐藥問題，還有可能誘導(dǎo)新的耐藥，給后續(xù)治療增加了難度。IFN組亦有2例出現(xiàn)病毒學(xué)突破，但耐藥檢測均為陰性。2例患者HBV DNA升高同時均伴有ALT升高及HBeAg水平下降，其中1例伴有明顯的HBsAg下降，用一般的耐藥難以解釋，繼續(xù)予以原方案治療，2～4周后復(fù)查HBV DNA均＜20 IU/ml，繼續(xù)隨訪至96周，2例均發(fā)生了HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。究其原因可能與IFN清除病毒的同時伴隨的免疫損傷有關(guān)，導(dǎo)致了ALT升高及HBV一過性釋放。這提示在IFN┼NAs治療中出現(xiàn)病毒學(xué)突破時，須結(jié)合HBV DNA、HBeAg及HBsAg的精準(zhǔn)檢測結(jié)果，全面具體地分析。

隨著病毒載量的下降，NA組和IFN組患者的HBeAg水平均逐漸下降，IFN組48周和96周HBeAg滴度比NA組下降更明顯（P值分別為＜0.001和0.006）。累計至96周IFN組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為46.67％（21/45）明顯高于NAs組的21.43％（9/42例），當(dāng)然停藥后隨訪的結(jié)果有待進(jìn)一步觀察。以往臨床上對NAs應(yīng)答不佳/耐藥人群再治療的方案均為NAs┼NAs聯(lián)合治療[7-8]，故以HBV DNA抑制率或轉(zhuǎn)陰率為主要的療效評估指標(biāo)，較少涉及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。近幾年NAs┼IFN治療NAs耐藥的CHB患者的研究得到更多的關(guān)注。岳偉等[9]針對rtN236T位點變異的ADV耐藥CHB患者（65例），隨機(jī)給予Peg-IFN α-2a┼ADV或LAM┼ADV治療，結(jié)果表明HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為60.6％和34.4％，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為48.5％和18.8％（P均＜0.05）。提示Peg-IFN α-2a┼ADV組療效相對較好，但總體療效并不令人十分滿意，可能因為IFN聯(lián)合治療組未能選擇與ADV無交叉耐藥的NAs，或IFN療程相對較短。另一項針對LAM耐藥患者的研究采用Peg-IFN α-2a單藥治療48周或換為ADV單藥治療72周，前者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為14.6％（18/123），而ADV組僅為3.8％（3/80）[10]。由此可見，對于LAM耐藥的患者，不論是換用Peg-IFN還是換用無交叉耐藥的NA，其總體療效均不佳。與既往文獻(xiàn)相比，本研究中應(yīng)用NAs┼IFN作為NAs應(yīng)答不佳/耐藥患者的治療方案，結(jié)果顯示其在病毒學(xué)應(yīng)答及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面均有較好表現(xiàn)，對于NAs應(yīng)答不佳/耐藥患者只有同時獲得病毒學(xué)應(yīng)答和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換才是可靠的停藥終點，只有不再需要NAs維持治療，才能真正解決NAs耐藥問題。

本研究治療方案與以往文獻(xiàn)的不同之處在于療程較長，這緣于停藥標(biāo)準(zhǔn)是HBV DNA＜20 IU/ml，同時HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，NA組鞏固1年，IFN組鞏固半年?？傮w療程較長使我們觀察到IFN組在治療過程中HBsAg下降，甚至趨于轉(zhuǎn)陰的患者。而HBsAg清除是目前評估療效的最佳指標(biāo)，因此針對這部分患者進(jìn)一步延長療程，以爭取獲得HBsAg清除。

本研究顯示：在HBsAg應(yīng)答方面，IFN組也比NA組更有優(yōu)勢。48周和96周差異有統(tǒng)計學(xué)意義。截至96周，IFN組8例出現(xiàn)HBsAg清除，達(dá)到理想的治療終點，而NAs組僅1例出現(xiàn)HBsAg清除（P= 0.045）。HBsAg定量可反映免疫控制，是IFN療效評估與預(yù)測的重要指標(biāo)[11-13]。本研究中IFN組HBsAg水平進(jìn)行性下降，顯著改變了不同療程節(jié)點HBsAg低水平人群的構(gòu)成比。經(jīng)過48周治療，HBsAg≤1500 IU/ml增加了91.67％。48周時HBsAg≤100 IU/ml及≤10 IU/ml的患者中分別有21.43％（3/14）和75.0％（3/4）在96周獲得HBsAg清除。因此我們認(rèn)為HBsAg＜100 IU/ml者是HBsAg轉(zhuǎn)陰的優(yōu)勢人群。本研究在48周對于8例已經(jīng)獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換并且HBsAg水平顯著下降的患者，并沒有按照常規(guī)停藥，而是予以延長治療，最終在96周有4例獲得HBsAg清除。因此，我們認(rèn)為在對NAs應(yīng)答不佳/耐藥患者給予IFN為基礎(chǔ)的治療中，也應(yīng)該監(jiān)測HBsAg。如果HBsAg明顯下降應(yīng)延長治療以獲得理想的治療終點。對于HBsAg低水平人群也值得進(jìn)一步延長治療，爭取獲得理想的治療終點。當(dāng)然，獲得HBsAg清除的只是少部分患者，因此要留意HBsAg低水平優(yōu)勢人群，不要錯過獲得HBsAg清除的最佳治療時機(jī)。

同時我們要兼顧“有效、安全”的原則，本研究的安全性總體情況良好，IFN組的安全性和單用IFN治療[10-11]相似，96周與48周相比未發(fā)生新的不良反應(yīng)，原有不良反應(yīng)也未加重。在安全的前提下，篩選出HBsAg清除的優(yōu)勢人群，適當(dāng)延長療程，可以追求更高的治療目標(biāo)。因此，我們認(rèn)為以IFN為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案在NAs應(yīng)答不佳/耐藥患者中的臨床應(yīng)用，值得進(jìn)一步擴(kuò)大和推廣。

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（2015-08-05收稿 2015-09-04修回）

（責(zé)任編委 張玲霞 本文編輯 王 姝）

Research progress for the association of genetic mutation of hepatitis B virus with hepatocellular carcinoma occurrence

JIN Yi,HUANG Chun-yang,WEI Fei-li,HE Zhi-min,MA Li-na,CHEN Xin-yue*
International Medical Department,You'an Hospital,Capital Medical University,Beijing 100069,China

ObjectiveTo compare and evaluate the efficacy and safety of pegylated interferon(peg-IFN)α-2a in combination with nucleos(t)ide analogues(NAs)and NAs in combination with NAs in HBeAg-positive chronic hepatitis B(CHB)patients with poor virological response/HBV resistance to NAs,so as to investigate optimal treatment regimen with end point of therapy.MethodsTotally 110 HBeAg-positive CHB patients with poor virological response/HBV resistance to NAs were enrolled in the study,and divided into 2 groups receiving Peg-IFN+NAs(IFN group)and NAs+NAs(NA group)according to administration of NAs,the results of drug susceptibility testing and patients'will.Complete virological response(HBV DNA concentration of less than 20 IU/ml)rate,HBeAg seroconversion rate and HBsAg loss/seroconversion rate at 48 and 96 weeks of treatment were compared between the 2 groups.ResultsThere were 58 patients in IFN group and 52 patients in NA group,and 45 patients in the IFN group and 42 patients in NA group received 96-week treatment duration.The complete virologic response rates of IFN group and NA group were 96.6％(56/58)and 67.3％(35/52) at 48 weeks,and 100％(45/45)and 71.4％(30/42)at 96 weeks,and Those of IFN group were significantly higher than those of NA group(P＜0.001,=0.001).HBeAg seroconversion rates of IFN group at 48 and 96 weeks(20.69％,46.7％)were significant-ly higher than those of NA group(5.77％,21.4％)(P=0.013).HBsAg levels of IFN group at 24,48 and 96 weeks were significantly lower than those of NA group.At week 96,8 patients(17.8％)achieved HBsAg loss,and 3(6.7％)HBsAg seroconversion in IFN group;1 patient(2.3％)achieved HBsAg loss.The HBsAg loss rate of IFN group at week 96was significantly higher than that of NA group(P=0.045).ConclusionsThe 2 treatment regimens of Peg-IFN+NAs and NAs+NAs are effective in suppression of HBV replication in HBeAg-positive CHB patients with poor virological response/HBV resistance to NAs,but Peg-IFN+NAs is superior to NAs+NAs in HBeAg seroconversion and HBsAg loss.Combination therapy with IFN as the basis will achieve reliable end point of therapy in HBeAg-positive CHB patients with poor virological response/HBV resistance to NAs.It prompt that for NAs suboptimal response/resistance CHB patients,combination therapy and prolonged therapy can improve the efficacy.

hepatitis B,chronic;interferons;hepatitis B e antigens;antiviral agents;treatment outcome

R373.21；R735.7

A

1007-8134(2015)05-0000-00

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.05.000

國家“十二五”科技重大專項（2013ZX10002002-006、2012ZX10002003）；首都臨床特色應(yīng)用研究與成果推廣項目（Z151100004015181）；首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項項目（首發(fā)2011-2018-08）；國家臨床重點?？平ㄔO(shè)項目（WJWYA-2014-007）；重大傳染病防治協(xié)同創(chuàng)新中心項目（2011-協(xié)同創(chuàng)新中心）（PXM2015_014226_000058）

100069，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院國際醫(yī)療部感染病科（金怡、何智敏、馬麗娜、陳新月），肝病免疫科（黃春洋），肝炎研究所（魏飛力）

陳新月，E-mail:chenxydoc@163.com

*Corresponding author,E-mail:chenxydoc@163.com