非酒精性脂肪性肝病的診斷和治療進(jìn)展

張 晶，胡中杰

非酒精性脂肪性肝病的診斷和治療進(jìn)展

張 晶，胡中杰

隨著非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）流行率的上升以及對(duì)其危害的全面認(rèn)識(shí)，其診斷和治療發(fā)展迅速。本文介紹了新的NAFLD病理學(xué)評(píng)分系統(tǒng)和病理學(xué)檢查指征；在無(wú)創(chuàng)性診斷方面概述了肝臟脂肪變性、肝臟炎癥和纖維化無(wú)創(chuàng)性診斷的現(xiàn)有方法及最新進(jìn)展，以及疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)因素；在治療方面，描述了飲食控制要點(diǎn)，并介紹了抗阻運(yùn)動(dòng)聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)和避免靜坐的三聯(lián)運(yùn)動(dòng)方式；在藥物治療方面，介紹了維生素E和吡格列酮2個(gè)重點(diǎn)藥物的優(yōu)缺點(diǎn)。最后，簡(jiǎn)述了以疾病分級(jí)為基礎(chǔ)的檢測(cè)和治療策略。

非酒精性脂肪肝；診斷；治療學(xué)

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，其病理學(xué)改變與酒精性肝病相似，但患者無(wú)過(guò)量飲酒史，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver, NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，NAFLD流行率高達(dá)20％～30％，并且是導(dǎo)致肝細(xì)胞癌[1]以及肝移植等待隊(duì)列的第2位病因[2]。在我國(guó)，對(duì)北京、上海等城市的流行病學(xué)調(diào)查表明，NAFLD流行率大約為15％[3]，并且有升高的趨勢(shì)。本文對(duì)近年來(lái)NAFLD診斷和治療方面的進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹，以便更好地認(rèn)識(shí)和診治該疾病。

1NAFLD的診斷

在NAFLD疾病譜中，NAFL指病理上有肝細(xì)胞脂肪變性，但尚未達(dá)到NASH病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，NAFL患者占NAFLD人群的75％～80％。NASH患者占NAFLD人群的20％～25％，約有20％的NASH患者將發(fā)展為進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化，顯著高于NAFL患者（4％），因此NASH患者是NAFLD診斷和治療的重點(diǎn)人群[4]。目前，NASH的確診完全依賴于病理學(xué)診斷。鑒于病理學(xué)診斷難以被接受，脂肪變、NASH和纖維化的無(wú)創(chuàng)性診斷是目前研究的熱點(diǎn)。

1.1NAFLD的病理學(xué)診斷NAFLD病理學(xué)的主要特征是肝細(xì)胞內(nèi)大泡性脂肪變性，其主要成分是三酰甘油。根據(jù)大泡性脂變的面積分為輕度（＜33％）、中度（34％～66％）和重度（＞66％）。NASH的診斷標(biāo)準(zhǔn)是目前世界范圍內(nèi)科研和臨床診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”（表1）。大量研究表明，根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)診斷的NAFLD活動(dòng)度評(píng)分（NAFLD activity score,NAS）與患者肝病轉(zhuǎn)歸無(wú)關(guān)，并且與轉(zhuǎn)氨酶相關(guān)性差，提示該診斷體系存在一些不足。因此，2012年病理學(xué)家嘗試推出了新的NASH診斷標(biāo)準(zhǔn)（圖1）[5]，該診斷標(biāo)準(zhǔn)與轉(zhuǎn)氨酶具有更好的相關(guān)性。另一種分類方法將NAFLD分為4型：1型為單純脂肪變；2型NASH，即脂肪變┼炎癥（小葉和門脈區(qū)）；3型NASH，即脂肪變┼氣球樣變；4型NASH，即脂肪變┼纖維化。但是，后二型的診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)還須在臨床研究中進(jìn)行大量驗(yàn)證。肝臟穿刺除了有創(chuàng)傷這個(gè)缺點(diǎn)以外，其標(biāo)本只占肝臟體積的五萬(wàn)分之一，使得診斷價(jià)值受到影響。只有少部分NAFLD患者須考慮進(jìn)行病理學(xué)診斷，其篩選流程見(jiàn)圖2[4]。

表1 NASH的病理學(xué)診斷Table 1Pathological diagnosis of NASH

圖1 NASH的病理學(xué)診斷新標(biāo)準(zhǔn)Figure 1New pathological diagnosis criteria of NASH

圖2 需要病理學(xué)診斷的NAFLD患者篩選流程Figure 2Algorithm for the decision to perform liver biopsy in patients with presumed NAFLD

1.2NAFLD的無(wú)創(chuàng)性診斷

1.2.1肝臟脂肪變性的無(wú)創(chuàng)性診斷B超是應(yīng)用最普遍的肝臟脂肪變性診斷方法，當(dāng)脂肪變面積達(dá)到33％以上時(shí)，其靈敏度可以達(dá)到93％；脂肪變面積低于33％時(shí)，靈敏度僅為30％[4]。CT在診斷的靈敏性方面不優(yōu)于B超。核磁彈性成像能夠發(fā)現(xiàn)面積為5.56％的肝細(xì)胞脂肪變，準(zhǔn)確率幾乎高達(dá)100％ [6]，有望代替病理學(xué)檢查。FibroScan檢測(cè)是國(guó)際各指南推薦的肝臟脂肪定量檢測(cè)方法，其受控衰減參數(shù)（controlled attenuation parameter,CAP）能夠診斷10％以上的脂肪變，與脂肪變分級(jí)的相關(guān)性高達(dá)0.81[7]。FibroScan檢測(cè)也有一定的缺點(diǎn)，例如只有M探頭才能檢測(cè)CAP，肥胖和超重患者檢測(cè)失敗率高；CAP值可能受到病因及體質(zhì)量指數(shù)的影響；沒(méi)有統(tǒng)一的cutoff值用于鑒別脂肪變嚴(yán)重程度，各級(jí)之間cutoff值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義等。

1.2.2肝臟炎癥的無(wú)創(chuàng)性診斷如前所述，肝臟炎癥診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”是NAS評(píng)分。大量研究表明，ALT正常的患者在病理學(xué)診斷的脂肪變、小葉性炎癥、氣球樣變等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8-9]。ALT正常的NAFLD患者可以呈現(xiàn)從單純性脂肪肝到顯著的NASH和進(jìn)展期肝纖維化的所有疾病譜[10]；而ALT異常的患者NAS常常達(dá)不到3分。因此，目前認(rèn)為不能根據(jù)ALT來(lái)診斷或排除NASH。但是，一項(xiàng)以病理學(xué)診斷為標(biāo)準(zhǔn)的大型藥物研究表明，無(wú)論是維生素E治療組還是對(duì)照組，ALT的早期、持續(xù)下降均與NAS的改善直接相關(guān)，反之亦然，提示ALT作為炎癥指標(biāo)仍然具有重要意義[11]。NAFLD患者ALT通常升高1.5～4.0倍，且ALT＞AST；如果ALT＜AST，則提示向肝纖維化或肝硬化發(fā)展。血清角蛋白18也被用于炎癥的診斷，但是其靈敏度和特異度仍低于ALT。

1.2.3肝纖維化的無(wú)創(chuàng)性診斷肝纖維化是NAFLD進(jìn)展為肝硬化的最主要風(fēng)險(xiǎn)因素，因此其無(wú)創(chuàng)性診斷極為重要。影像學(xué)診斷中，最佳的診斷方法是核磁彈性成像，其診斷不同肝纖維化分級(jí)的靈敏度和特異度分別為85.4％和88.4％[12]。FibroScan診斷的靈敏度和特異度可以達(dá)到70％和84％[13]。在多個(gè)無(wú)創(chuàng)性肝纖維化診斷模型中，較好的是Fibrosis 4 index，其公式為：年齡（歲）×AST（U/L）/｛［PLT（×109/L）］×［ALT（U/L）］1/2｝。若該值＜1.30，進(jìn)展期肝纖維化可能性?。幮灶A(yù)測(cè)值90％）；若該值＞2.67，進(jìn)展期肝纖維化可能性大（陽(yáng)性預(yù)測(cè)值80％）；若該值為1.30～2.67，有進(jìn)展期肝纖維化的可能，需要病理學(xué)檢查確診[14]。NAFLD fibrosis評(píng)分也具有較高的靈敏度和特異度。

1.3NAFLD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)因素非常重要，然后關(guān)于這一點(diǎn)并未達(dá)成一致。體質(zhì)量增加是NASH進(jìn)展的主要因素；代謝綜合征（特別是糖尿病）、ALT持續(xù)升高、基線炎癥評(píng)分高、Mallory小體等均與疾病進(jìn)展密切相關(guān)。

2NAFLD的非藥物治療

NAFLD治療的主要目標(biāo)是改善胰島素抵抗、防止代謝綜合征及其相關(guān)終末期器官病變，從而改善患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間；次要目標(biāo)是減少肝臟脂肪沉積，并避免因“二次打擊”而導(dǎo)致NASH和肝功能失代償；對(duì)NASH患者則須阻止肝病進(jìn)展，減少或防止肝硬化、肝細(xì)胞癌及其并發(fā)癥的發(fā)生[15]。NAFLD治療方法分為3類：手術(shù)治療、飲食和生活方式調(diào)整以及藥物治療。

對(duì)于病態(tài)肥胖患者（體質(zhì)量指數(shù)＞40），可以考慮實(shí)施胃減容手術(shù)。手術(shù)能夠顯著改善NAFLD患者的組織學(xué)，75％的患者NASH緩解，34％的患者纖維化緩解，部分患者甚至出現(xiàn)肝硬化逆轉(zhuǎn)。這是飲食和生活方式的調(diào)整無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。

通過(guò)飲食和運(yùn)動(dòng)等生活方式調(diào)整改善脂肪肝的研究較少。一般認(rèn)為體質(zhì)量降低3％～5％，只能改善脂肪變；體質(zhì)量降低超過(guò)10％，才能改善炎癥[14]。總熱量攝入量的控制最為關(guān)鍵，而食物中蛋白和脂肪的構(gòu)成比例并不重要[16]。然而，即使在嚴(yán)格的臨床研究中，也只有大約40％的患者能夠?qū)崿F(xiàn)飲食控制，大部分患者在研究開始的6個(gè)月后，體質(zhì)量開始反彈，說(shuō)明改變飲食習(xí)慣是非常困難的。

運(yùn)動(dòng)能夠降低肝臟脂肪含量，降低血漿游離脂肪酸，改善NASH和纖維化。這是單純的飲食控制無(wú)法做到的。運(yùn)動(dòng)呈現(xiàn)劑量效應(yīng)，例如劇烈的運(yùn)動(dòng)如跑步要優(yōu)于快走。脂肪肝患者更適宜進(jìn)行抗阻運(yùn)動(dòng)，此種運(yùn)動(dòng)能夠增加肌肉組織力量，而不是增加心血管系統(tǒng)的適應(yīng)性，對(duì)心血管功能的要求也很低，對(duì)大多數(shù)人群（如肥胖人群）都適合。盡管沒(méi)有體質(zhì)量和內(nèi)臟脂肪的下降，抗阻運(yùn)動(dòng)也能夠提高胰島素敏感性，改善糖的控制，促進(jìn)脂肪氧化，并降低肝臟脂肪含量。此外，避免長(zhǎng)時(shí)間靜坐也非常重要，即使可以用運(yùn)動(dòng)進(jìn)行彌補(bǔ)，但長(zhǎng)時(shí)間靜坐也會(huì)增加全因死亡率和胰島素抵抗。因此，目前推薦有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)與減少靜坐相結(jié)合的方式[17]。

3NAFLD的藥物治療

2013年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局和美國(guó)肝病協(xié)會(huì)建立了聯(lián)合工作小組，提出了NAFLD臨床研究的臨床終點(diǎn)、早期疾病的終點(diǎn)（標(biāo)志物或轉(zhuǎn)歸）、死亡風(fēng)險(xiǎn)的替代標(biāo)志物、基于或不基于肝臟穿刺的患者選擇標(biāo)準(zhǔn)、安全性指標(biāo)等。歐洲和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)同意NASH作為一個(gè)治療的適應(yīng)證，可以按照藥物開發(fā)的流程去研究，可以對(duì)早期NASH患者開展治療，特別是那些有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的患者。這些措施為進(jìn)行NAFLD藥物研發(fā)奠定了基礎(chǔ)[18]。

目前，指南推薦的藥物只有2個(gè)：維生素E和吡格列酮（pioglitazone）。只對(duì)于在恰當(dāng)幫助下成功改變生活方式6個(gè)月至1年后體質(zhì)量下降仍然少于5％～10％的患者，才考慮藥物治療。

3.1抗氧化劑——維生素E療效最確切的抗氧化劑是維生素E。常規(guī)劑量為800 IU/d，療程為48～96周。研究表明單獨(dú)使用維生素E能夠顯著改善肝功能、肝組織學(xué)的脂肪變、炎癥和NAS，即使對(duì)于體質(zhì)量增加的患者，使用維生素E也能夠降低肝臟的NAS或延緩其發(fā)展，總有效率約為40％[19]。該藥物被美國(guó)推薦作為成年無(wú)糖尿病NASH患者的首選藥物，但是不推薦用于合并糖尿病者、無(wú)肝臟活體組織檢查（肝活檢）資料的NAFLD患者以及NASH肝硬化或隱源性肝硬化患者。該藥物是否能夠改善肝纖維化尚有爭(zhēng)議，并且停藥半年后肝功能等各項(xiàng)指標(biāo)容易反彈。此外，長(zhǎng)期服用大劑量維生素會(huì)增加全因死亡率，增加50歲以上男性患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)（連續(xù)應(yīng)用3年以上），并增加發(fā)生出血性中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，在治療中須加以注意[19]。

3.2噻唑烷二酮類（TZDs）TZDs可通過(guò)與過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ結(jié)合改善胰島素敏感性而有效控制血糖，還可直接抑制肝細(xì)胞脂酰COA合成酶4的活性，抑制肝細(xì)胞合成脂肪，并使得脂肪組織重新分布。

TZDs主要代表藥物有吡格列酮和羅格列酮（rosiglitazone）。羅格列酮由于其潛在的致膀胱癌和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)在多個(gè)國(guó)家限用或禁用。并且，研究表明其對(duì)脂肪肝無(wú)顯著療效。目前，美國(guó)非酒精性脂肪性肝病診療指南（2012年版）[15]僅推薦將吡格列酮用于無(wú)/有糖尿病的NASH患者的治療（30 mg/d）。該藥物能夠顯著改善NASH患者肝組織氣球樣變、小葉炎癥和脂肪變，并且能夠改善肝纖維化。有研究表明該藥物3年療程并不優(yōu)于1年，提示如果達(dá)到了改善胰島素抵抗的最好效果，則無(wú)法使療效進(jìn)一步提高。該藥物可導(dǎo)致體質(zhì)量顯著增加（平均為3.99 kg），少數(shù)患者出現(xiàn)惡心、下肢浮腫或乏力等癥狀。停藥3個(gè)月后肝臟生化學(xué)等指標(biāo)容易反彈，但是體質(zhì)量增加不能恢復(fù)。個(gè)別患者用藥期間也出現(xiàn)脂肪性肝炎的反彈。此外，長(zhǎng)期服藥增加老年女性患者骨折和充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[17]。

3.3他汀類藥物（statins）該類藥物通過(guò)抑制甲基羥戊二酚輔酶A，抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，具有降低血膽固醇和低密度脂蛋白水平的作用。此外，他汀還具有獨(dú)立的抗炎、抗氧化和抗血栓作用。低-中劑量他汀類藥物在肝功能正常的高脂血癥患者或肝功能正常及異常的脂肪肝患者中長(zhǎng)期應(yīng)用都是安全的。即使引起轉(zhuǎn)氨酶升高也是短暫和輕微的，如果ALT＜3倍正常值上限，則無(wú)須停藥，大部分患者的ALT即可恢復(fù)。但是應(yīng)用高劑量他汀特別是親水他汀（如普伐他汀和阿托伐他?。﹦t肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加。不同他汀類藥物的不良事件發(fā)生率不同，其中氟伐他汀風(fēng)險(xiǎn)最低。他汀很少引起嚴(yán)重肝損傷。目前，不推薦他汀類藥物單獨(dú)用于脂肪肝的治療，但是如果合并高血脂，則可以安全使用。

3.4其他藥物已經(jīng)明確不推薦用于NAFLD治療的藥物包括貝特類降脂藥、熊去氧膽酸、二甲雙胍、羅格列酮、己酮可可堿、Ω3脂肪酸、奧利司他等。在國(guó)內(nèi)，臨床上經(jīng)常應(yīng)用的保肝藥物包括多烯磷脂酰膽堿、甘草酸類制劑、水飛薊素類、雙環(huán)醇等。保肝藥物作為輔助治療主要用于：①NASH患者，臨床上表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異?；蚋位顧z存在炎癥、壞死和纖維化；②盡管經(jīng)過(guò)全面檢查但原發(fā)病因不明的NAFLD，即隱源性脂肪肝；③單純性脂肪肝基礎(chǔ)治療6個(gè)月仍無(wú)效或所采用的基礎(chǔ)治療可能會(huì)誘發(fā)和導(dǎo)致肝病惡化者。一般選1～2種保肝藥物治療半年以上，或用至血清轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常以及影像學(xué)檢查提示脂肪肝消退為止。抗炎保肝藥物是指具有改善肝功能、促進(jìn)肝細(xì)胞再生和（或）增強(qiáng)肝臟解毒功能等作用的藥物，其分類尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。

4NAFLD分級(jí)及其監(jiān)測(cè)和治療

將NAFLD分為0、1、2和3級(jí)，并針對(duì)每一級(jí)的特點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)、評(píng)估和治療，使得NAFLD的診治更加系統(tǒng)（表2）[4]。

表2 NAFLD分級(jí)及其監(jiān)測(cè)和治療Table 2Diagnosis,monitoring and management according to NAFLD stages

5結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)NAFLD診斷和治療方面取得了很大進(jìn)步。新的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)的提出有助于解決病理學(xué)改變與生化學(xué)異常不相關(guān)的問(wèn)題；在脂肪變性的面積、炎癥損傷程度和纖維化分級(jí)的無(wú)創(chuàng)性診斷方面的進(jìn)步為發(fā)現(xiàn)不良預(yù)后人群、篩選干預(yù)對(duì)象、監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展以及判斷干預(yù)效果提供了更加準(zhǔn)確便捷的手段。但是在藥物治療方面，盡管已經(jīng)出臺(tái)了明確的政策和指導(dǎo)原則，進(jìn)展仍然十分緩慢，各大指南推薦的維生素E和吡格列酮這二個(gè)藥物，療效仍然不理想，并且須密切關(guān)注其不良反應(yīng)。

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（2015-09-08收稿 2015-09-21修回）

（責(zé)任編委 李 軍 本文編輯 王 姝）

Recent advances in diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease

ZHANG Jing,HU Zhong-jie*
Department of Fatty Liver Disease,Beijing You′an Hospital,Capital Medical University,Beijing 100069,China

With the increased prevalence of nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)and increasingly comprehensive understanding of the harm of this disease,the great progress in the diagnosis and treatment of NAFLD has been made rapidly.This paper first introduces the new NAFLD pathological grading systems and pathological examination indications.Then,it summarizes the currently used methods and the recent progress of noninvasive diagnosis of liver steatosis,inflammation and fibrosis,and the risk factors of disease progression.Next,it describes the key points of diet control,and introduces combined ways to do exercises,namely,resistance training,aerobic exercises and avoiding sedentariness.It also covers the advantages and disadvantages of two key drugs--vitamin E and pioglita-zone.Finally,this paper gives a brief introduction to the monitoring and treatment strategy for NAFLD according to the stages of the dis-ease.

non-alcoholic fatty liver disease;diagnosis;therapeutics

R575.5

A

1007-8134(2015)05-0000-00

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.05.000

100069，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院脂肪性肝病診療中心（張晶、胡中杰）

胡中杰，E-mail:13501366613@139.com

*Corresponding author,E-mail:13501366613@139.com