直接作用抗病毒藥物治療丙型肝炎肝硬化和肝移植術(shù)后丙型肝炎復(fù)發(fā)的初步臨床觀察

張 敏，蘇海濱，周雙男，周 霞，賀 希，張達(dá)利，湯汝佳，劉振文

直接作用抗病毒藥物治療丙型肝炎肝硬化和肝移植術(shù)后丙型肝炎復(fù)發(fā)的初步臨床觀察

張 敏，蘇海濱，周雙男，周 霞，賀 希，張達(dá)利，湯汝佳，劉振文

目的觀察直接作用抗病毒藥物（directly-acting antiviral agents,DAAs）治療丙型肝炎（丙肝）肝硬化和肝移植術(shù)后丙肝復(fù)發(fā)的安全性和臨床效果。方法入組丙肝肝硬化7例（5例失代償）和肝移植術(shù)后丙肝復(fù)發(fā)7例（移植后時(shí)間6～44個(gè)月，中位時(shí)間17個(gè)月），年齡26～69歲（中位年齡55歲），HCV RNA分型均為基因1b型，HCV RNA載量為（6.90×104～4.34× 107）IU/ml。DAAs治療方案為索菲布韋+息米普韋（3例）和harvoni（sofosbuvir+ledipasvir）（11例），療程12周。治療過程中觀察HCV RNA、肝功能、安全性指標(biāo)及不良反應(yīng)。結(jié)果除1例肝移植術(shù)后患者4周時(shí)HCV RNA為5.60×10 IU/ml，其余患者均獲快速病毒學(xué)應(yīng)答，HCV RNA最快5 d低于檢測(cè)值下限。所有患者均獲得治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答和持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，ALT和AST下降，血清清蛋白水平升高。移植術(shù)后患者他克莫司血藥濃度未見明顯變化。不良反應(yīng)輕，主要為頭痛（1例）、乏力（2例）和關(guān)節(jié)痛（1例）。結(jié)論DAAs治療丙肝肝硬化和肝移植術(shù)后丙肝復(fù)發(fā)安全性好，療效肯定。對(duì)失代償期丙肝肝硬化的遠(yuǎn)期療效待觀察。

丙型肝炎；抗病毒藥；肝硬化；肝移植

隨著抗HCV的直接作用抗病毒藥物（directly acting antiviral agents,DAAs）不斷開發(fā)上市，治療丙型肝炎（丙肝）的無干擾素方案逐步成為可能，歐美臨床試驗(yàn)和初期臨床實(shí)踐均顯示出DAAs治療的完美效果[1-3]。目前DAAs雖尚未進(jìn)入中國市場(chǎng)，部分丙肝患者通過海外就醫(yī)方式進(jìn)行了DAAs治療。本文觀察了14例丙肝肝硬化（liver cirrhosis,LC）和肝移植術(shù)（liver transplantation,LT）后丙肝復(fù)發(fā)患者應(yīng)用DAAs治療的過程，對(duì)其安全性和臨床效果總結(jié)如下。

1對(duì)象與方法

1.1對(duì)象我院2014年收治的14例丙肝/LC患者，其中7例為丙肝LC（5例失代償），7例為HCV相關(guān)終末期肝病進(jìn)行原位LT后丙肝復(fù)發(fā)患者，均HCV RNA陽性，基因1b型。丙肝LC診斷按2015年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（European Association for theStudy of the Liver,EASL）指南標(biāo)準(zhǔn)[4]，LT后7例中6例肝臟穿刺（肝穿）病理檢查證實(shí)丙肝復(fù)發(fā)，1例因血小板過低未行肝穿。均排除排斥反應(yīng)、膽道并發(fā)癥等常見移植術(shù)后并發(fā)癥及HBV、CMV、EBV等病毒感染。

1.2抗病毒治療方案采用DAAs無干擾素方案，藥物為患者自購，均與醫(yī)療單位簽署知情同意書。其中3例應(yīng)用索菲布韋（sofosbuvir）400 mg/d┼息米普韋（simeprevir）150 mg/d治療，11例應(yīng)用harvoni復(fù)方制劑（每片包含sofosbuvir 400 mg和ledipasvir 90 mg）1片/d治療。療程均為12周。

1.3LT后患者免疫抑制方案LT后6個(gè)月起一般使用他克莫司（FK506）或聯(lián)合嗎替麥考酚酯（MMF）。FK506按LT后時(shí)間對(duì)應(yīng)理想血藥濃度調(diào)整劑量，MMF為1.0～1.5 g/d。1例情況特殊（編號(hào)9），術(shù)后16個(gè)月FK506、MMF和甲基強(qiáng)地松龍（Pred）三聯(lián)免疫抑制治療。

1.4觀察指標(biāo)采用RT-PCR法，以羅氏Cobas全自動(dòng)核酸分析儀及配套試劑檢測(cè)抗病毒治療前后血清HCV RNA載量，HCV RNA最低檢測(cè)值為15 IU/ml。觀察快速病毒學(xué)應(yīng)答（rapid virological response,RVR）即抗病毒治療后4周時(shí)血清HCV RNA低于可檢測(cè)水平、治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答（end treatment virological response,ETVR）即抗病毒治療結(jié)束時(shí)HCV RNA低于可檢測(cè)水平，以及持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virologic response,SVR）即抗病毒療程結(jié)束后24周血清HCV RNA低于可檢測(cè)水平。并監(jiān)測(cè)治療中血常規(guī)、肝功能、腎功能、LT后患者FK506濃度，觀察不良反應(yīng)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用CHISS 2004軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料呈正態(tài)分布者用±s表示，治療前后差異性比較用自身配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)量資料呈非正態(tài)分布者用M（Ql,Q2）表示，治療前后差異性比較用自身配對(duì)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般資料14例中男11例，女3例；年齡26～69歲，中位年齡55歲。抗病毒治療開始時(shí)間為L(zhǎng)T后6～44個(gè)月（中位時(shí)間17個(gè)月），HCV RNA均為基因1b型?；颊咧委熐安《据d量、Child-pugh評(píng)分、既往干擾素治療情況、胃鏡表現(xiàn)、LT后時(shí)間及免疫抑制劑應(yīng)用見表1。

表1 14例接受DAAs治療前基本情況Table 1Baseline data for the 14 patients receiving DAAs treatment

2.2治療過程及效果所有患者均完成12周抗病毒治療。

2.2.1病毒學(xué)應(yīng)答14例中13例（92.86％）獲得RVR，HCV RNA最快5 d低于檢測(cè)下限。未獲得RVR的1例為L(zhǎng)C后患者（編號(hào)14），抗病毒治療4周時(shí)HCV RNA為5.60×10 IU/ml，5周時(shí)HCV RNA＜15 IU/ml。14例均獲得ETVR和SVR。

2.2.2生化應(yīng)答治療結(jié)束后12周患者肝功能改善，ALT和AST均較治療前下降，ALB升高（P均＜0.05）。TBIL變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Child-pugh評(píng)分下降（P=0.019）。見表2。Child-pugh評(píng)分改善主要因?yàn)樵?例失代償LC患者中，血清清蛋白上升及腹水消退。食道胃底靜脈曲張則未見明顯改善，與治療前對(duì)比無進(jìn)展。

2.3安全性、藥物相互作用和不良反應(yīng)治療前、治療4周、8周、12周、治療結(jié)束后12周監(jiān)測(cè)WBC、HBG、PLT和CRE等指標(biāo)，基本均在正常值范圍。

表2 丙肝LC/LT后丙肝復(fù)發(fā)患者DAAs治療前后肝功能比較(n=14)Table 2 Comparison of liver function before and after DAAs treatment in patients with HCV-related LC/HCV recurrence after LT(n=14)

伴隨用藥：7例LT后患者均常規(guī)應(yīng)用免疫抑制劑［6例FK506┼MMF，1例FK506┼MMF┼Pred（16 mg/d）］，治療前、治療4周、8周、12周、治療結(jié)束后12周監(jiān)測(cè)其FK506血藥濃度，均在理想濃度范圍，未見明顯變化。1例失代償丙肝LG并心臟瓣膜置換術(shù)后患者長(zhǎng)期口服華法令抗凝，治療過程中未調(diào)整華法令劑量，凝血功能國際標(biāo)準(zhǔn)化比值處于理想范圍。

治療過程中僅出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，主要為頭痛（1例）、乏力（2例）和關(guān)節(jié)痛（1例）。均可耐受，不影響患者完成療程，無需對(duì)癥處理。

1例LT后丙肝復(fù)發(fā)患者（編號(hào)14）于治療結(jié)束后1周出現(xiàn)ALT升高，為470 U/L，行肝活檢診斷急性排斥反應(yīng)，回溯FK506濃度并無明顯波動(dòng)，未找到誘因，給予增加免疫抑制劑劑量和保肝對(duì)癥治療，肝功能復(fù)常。HCV RNA持續(xù)低于檢測(cè)下限。

3討論

在以長(zhǎng)效干擾素┼利巴韋林方案為主流的抗HCV治療時(shí)代，很多患者難以實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)治療，如失代償期丙肝LC和LT后HCV再感染。這類患者常存在基礎(chǔ)病情重、血象低、免疫力低下等狀況，只能在有經(jīng)驗(yàn)的移植中心及肝病醫(yī)生指導(dǎo)下謹(jǐn)慎地進(jìn)行干擾素治療，不但治療舉步維艱，應(yīng)答率也較低，SVR僅25％左右[5]。然而對(duì)這部分患者進(jìn)行抗病毒治療又非常必要，因?yàn)榍宄鼿CV可能使丙肝LC患者肝功能明顯改善甚至移出移植等待隊(duì)列，而LT后HCV再感染患者肝損傷進(jìn)展較非移植患者呈2～5倍增快[6]，5年內(nèi)發(fā)生LC的幾率為30％[7]。因此DAAs的出現(xiàn)對(duì)于這部分人群更具實(shí)際意義，一方面不良反應(yīng)小，完全可以足量治療，另一方面應(yīng)答率較干擾素方案提高很多，療效相當(dāng)可靠[8-9]。

目前DAAs雖未進(jìn)入中國市場(chǎng)，但少數(shù)患者通過海外就醫(yī)途徑獲得了DAAs治療。本研究觀察了14例中國丙肝LC和LT后丙肝復(fù)發(fā)患者應(yīng)用DAAs“真實(shí)世界”治療情況，結(jié)果無論干擾素治療和基線情況如何，DAAs治療均顯示出良好的安全性和完美的臨床效果。治療方案的選擇為3例應(yīng)用索菲布韋+息米普韋，11例應(yīng)用sofosbuvir+ ledipasvir，均為2015年EASL指南推薦治療HCV基因1b型的選擇[4]。療程12周，比指南推薦中用于失代償LC和LT患者的24周療程相對(duì)縮短，主要與藥物價(jià)格昂貴有關(guān)。然而盡管有1例LT后患者未獲得RVR，所有14例仍均獲得了SVR。伴隨HCV的清除，肝功能也有所恢復(fù)，表現(xiàn)為ALT和AST下降（差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），肝臟炎癥減輕，其他指標(biāo)ALB、CHE升高，Child-pugh評(píng)分下降。雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但提示肝儲(chǔ)備功能呈恢復(fù)趨勢(shì)，擴(kuò)大治療例數(shù)可能會(huì)有陽性結(jié)果。雖然本組療效顯著，但HCV清除的持久性仍須長(zhǎng)期觀察，尤其對(duì)于長(zhǎng)期使用免疫抑制劑的LT后患者。DAAs治療獲得的SVR是否等同于干擾素獲得的SVR？隨著HCV清除，肝功能改善，失代償LC丙肝的門脈高壓癥候群如食道胃底靜脈曲張、脾亢、腹水等能夠在多大程度上得到糾正？這些問題都須要進(jìn)一步長(zhǎng)期觀察。歐美臨床試驗(yàn)顯示出DAAs抗HCV治療的完美效果，但實(shí)際治療中SVR率低于臨床試驗(yàn)[9]，在LC和LT群體療效更低于一般CHC[10-11]。本研究DAAs治療中國患者僅以12周療程取得了圓滿的臨床效果，例數(shù)雖然較少，但不除外中國人對(duì)DAAs治療反應(yīng)優(yōu)于西方人種的可能。DAAs療效與HCV預(yù)存耐藥突變和準(zhǔn)種有關(guān)[12]，進(jìn)一步研究中國人HCV預(yù)存耐藥突變和準(zhǔn)種在未來的DAAs治療中可能為科學(xué)用藥提供理論依據(jù)。

本組使用DAAs治療顯示出良好的安全性，監(jiān)測(cè)WBC、HBG、PLT和CRE等指標(biāo)，均基本正常，不良反應(yīng)輕，無須處理，與國際DAAs相關(guān)報(bào)道一致[13]。1例LT患者治療結(jié)束后1周出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，認(rèn)為與DAAs相關(guān)可能性不大。藥物相互作用是新藥使用中特別須要關(guān)注的問題，已有報(bào)道sofosbuvir與乙胺碘呋酮合用時(shí)可出現(xiàn)致死性心律失常[14]。丙肝合并心血管、神經(jīng)精神、感染性疾病及LT后患者，應(yīng)特別注意DAAs與基礎(chǔ)病用藥的相互作用。2015年EASL指南對(duì)各種DAAs與各系統(tǒng)用藥間的相互作用有詳盡闡述，本研究中3種藥物與免疫抑制劑FK506、抗凝藥物華法令均無明顯相互作用，無須調(diào)整劑量。在DAAs中Viekira Pak（ombitasvir、paritaprevir和ritonavir、dasabuvir、3D）應(yīng)用于LT患者須調(diào)整免疫抑制劑劑量，甚至禁止與某些免疫抑制劑聯(lián)用[15]。

總之，DAAs為丙肝終末期肝病和LT后丙肝復(fù)發(fā)的治療帶來希望，臨床使用安全性好，療效肯定。然而對(duì)于遠(yuǎn)期療效、HCV清除后失代償LC的并發(fā)癥轉(zhuǎn)歸，仍須繼續(xù)觀察。

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（2015-09-01收稿 2015-10-09修回）

（責(zé)任編委 張玲霞 本文編輯 陳玉琪）

Preliminary clinical observation of direct-acting antiviral agents in patients with HCV-related liver cirrhosis and HCV recurrence after liver transplantation

ZHANG Min,SU Hai-bin,ZHOU Shuang-nan, ZHOU Xia,HE Xi,ZHANG Da-li,TANG Ru-jia,LIU Zhen-wen*
Liver Transplantation Center,302 Hospital of PLA,Beijing 100039,China

ObjectiveTo evaluate the safety and clinical efficacy of direct-acting antiviral agents(DAAs)in patients with HCV-related liver cirrhosis and HCV recurrence after liver transplantation.MethodsSeven patients with HCV-related liver cirrhosis (5 patients with decompensated liver cirrhosis)and 7 patients with HCV recurrence after liver transplantation(6-44 months after liver transplantation,median 17 months)were enrolled in this study.The patients were aged 26-69 years old(median 55 years old),HCV RNA genotype was 1b,and HCV RNA ranged from 6.90×104to 4.34×107IU/ml.All the 14 patients were treated with DAAs for 12 weeks,of whom 3 were treated with sofosbuvir+simeprevir and 11 with harvoni(sofosbuvir+ledipasvir).HCV RNA,liver function,safety and adverse reactions were observed during treatment.ResultsThirteen patients achieved rapid virological response,while one patient undergoing liver transplantation had HCV RNA of 5.60×101 IU/ml at 4 weeks of treatment.Undetectable HCV RNA was first found at day 5 of treatment.All the patients achieved virological response at the end of treatment and sustained virological response,with decreased ALT and AST levels and elevated ALB level.No obvious change of tacrolimus blood concentration was found after liver transplantation.Only slight adverse reactions such as headache(1 patient),fatigue(2 patients)and arthralgia(1 patient)were observed during treatment.ConclusionsDAAs are safe and effective in treatment of patients with HCV-related liver cirrhosis and HCV recurrence after liver transplantation.The long-term therapeutic efficacy needs to be further evaluated.

hepatitis C;antiviral agents;liver cirrhosis;liver transplantation

R512.63

A

1007-8134(2015)05-0000-00

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.05.

100039北京，解放軍第三〇二醫(yī)院肝移植中心（張敏、蘇海濱、周雙男、周霞、賀希、張達(dá)利、湯汝佳、劉振文）

劉振文，E-mail:liuzhenwen@medmail.com.cn

*Corresponding author,E-mail:liuzhenwen@medmail.com.cn