神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白對心肌缺血再灌注損傷保護(hù)作用的研究進(jìn)展

神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白對心肌缺血再灌注損傷保護(hù)作用的研究進(jìn)展

周芹綜述王龍審校

作者單位： 430000湖北省武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科

根據(jù)表2，我們可以看出實證分析的結(jié)果與理論模型基本相一致。匯率升值降低企業(yè)加成率和邊際成本，從而降低企業(yè)出口價格，其中匯率變動對出口價格的影響只有15%來自于對加成率的影響。垂直專業(yè)化水平增加同時提高了加成率和邊際成本的匯率彈性，從而提高了出口價格的匯率彈性，并且垂直專業(yè)化對出口價格匯率彈性的影響也主要來自于邊際成本方面。

通信作者： 王龍，E-mail:wanglongwhu@163.com

【關(guān)鍵詞】心肌缺血；再灌注損傷；神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白；心肌保護(hù)

DOI【】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.08.031

收稿日期：(2015-03-24)

心肌缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury，I/R)是溶栓、介入手術(shù)或心臟外科手術(shù)術(shù)后心肌細(xì)胞壞死、心功能不全的主要病理基礎(chǔ)，表現(xiàn)為缺血心肌組織恢復(fù)血液灌注后，其代謝紊亂、功能障礙，結(jié)構(gòu)損傷更加加重。其中鈣超載、心肌細(xì)胞能量代謝障礙、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、微血管內(nèi)皮損傷等病理生理過程參與其發(fā)生。研究者們早期證實，通過缺血預(yù)處理或后處理主動干預(yù)均有良好的心肌保護(hù)效應(yīng)，隨后又發(fā)展為藥物的預(yù)處理及后處理。

心肌I/R的機(jī)制復(fù)雜，隨著對其病理生理基礎(chǔ)研究越來越深入，具有下效應(yīng)的措施可發(fā)揮心肌保護(hù)作用，包括減少細(xì)胞因子的釋放，抑制急性炎性反應(yīng)，改善冠狀動脈內(nèi)皮功能與微血管內(nèi)皮損傷，減輕氧化應(yīng)激與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減輕鈣超載與線粒體功能障礙，激活再灌注損傷補(bǔ)救激酶(RISK)途徑等。

王莽史建國三年（公元11年）河水在魏郡元城（今河北大名東）以上決口，洪水泛濫了近六十年，到東漢明帝永平十二年（公元69年），經(jīng)過王景治河后，出現(xiàn)了一條新河道，即《水經(jīng)注》以及唐代《元和郡縣志》里的黃河。這條黃河已較西漢大河偏東，經(jīng)今黃河和馬頰河之間至利津入海。這條大河穩(wěn)定了六百多年，其間當(dāng)然也有多次決口，但無大的改流。直到唐朝末年開始在河口段有部分河段改道。[10]（鄒逸麟，1980，黃河下游河道變遷及其影響概述）宋朝初年，棣州（今山東惠民、濱縣一帶）境內(nèi)“河勢高民屋殆逾丈”。

有肺部疾病病史的患者罹患腹部疾病，須手術(shù)治療時，其手術(shù)危險性及術(shù)后并發(fā)癥明顯高于普通患者，其中肺部感染尤為突出。一旦術(shù)后肺部感染，輕者易導(dǎo)致支氣管阻塞、肺不張等嚴(yán)重并發(fā)癥，重者可因痰液淤塞喉部而引發(fā)窒息，導(dǎo)致生命危險。我科對肺部疾病擇期上腹部手術(shù)患者進(jìn)行強(qiáng)化呼吸運(yùn)動訓(xùn)練取得了較好效果，現(xiàn)報道如下。

神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白(neuregulin，NRG)是神經(jīng)調(diào)節(jié)素家族成員之一，早期在神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)研究中受到較多關(guān)注。其中NRG-1對調(diào)控心臟胚胎發(fā)育、維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能起重要作用，近年漸有證據(jù)表明NRG-1可與其酪氨酸激酶受體(ErbBs)結(jié)合進(jìn)而發(fā)揮抗炎、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、抑制凋亡、促血管新生等多層效應(yīng)，具有廣泛的心血管保護(hù)作用[1]。短期靜脈給予重組人NRG-1(rhNRG-1)治療慢性心力衰竭患者的II期臨床試驗結(jié)果提示，rhNRG-1可增加心輸出量、射血分?jǐn)?shù)，降低肺動脈楔壓、外周血管阻力，改善心功能。此外亦有臨床試驗證實短期rhNRG-1治療較為安全且患者耐受良好[2，3]，均提示NRG-1臨床運(yùn)用安全前景良好。其重要的心血管效應(yīng)是否能激活相應(yīng)的信號傳導(dǎo)通路從而減輕缺血再灌注損傷，改善心功能值得我們關(guān)注與探索。下面就NRG-1在I/R中可能發(fā)揮的保護(hù)效應(yīng)展開以下綜述。

1NRG-1與心血管系統(tǒng)

NRG-1特異性表達(dá)在成年心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞中，其受體ErbB2、ErbB4分布在心房和心室肌細(xì)胞，ErbB3則在心內(nèi)膜墊有表達(dá)[4，5]?？拷募〖?xì)胞的內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放NRG-1作用于心肌細(xì)胞上的受體發(fā)揮旁分泌效應(yīng)，參與心肌細(xì)胞增殖和發(fā)育，促進(jìn)心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整與有序排列，具有直接保護(hù)作用。早期研究發(fā)現(xiàn)NRG-1及其受體ErbB的敲除或是突變可影響心肌胚胎發(fā)育中肌小梁結(jié)構(gòu)和功能的完整[6]，心臟瓣膜也會發(fā)生缺陷。在體及離體實驗，發(fā)現(xiàn)給予NRG-1干預(yù)可以上調(diào)心肌梗死大鼠心臟以及阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞中肌球蛋白輕鏈激酶(cMLCK)的表達(dá)從而保護(hù)心肌細(xì)胞[7，8]，促進(jìn)梗死區(qū)周邊心肌細(xì)胞增殖，減小梗死面積，改善心功能[9]。

2NRG-1與I/R后急性炎性反應(yīng)

心肌細(xì)胞缺血再灌注后，不可避免的激發(fā)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致炎性細(xì)胞、炎性因子和炎性介質(zhì)的級聯(lián)反應(yīng)、相互作用，從而引起細(xì)胞損傷和心臟微血管損傷，因此抗炎是心肌保護(hù)的一條重要途徑。有研究證明NRG-1/ErbBs 可調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫和體液免疫，具有抗炎抗氧化的作用[10~12]。Mencel等[11]研究發(fā)現(xiàn)NRG-1可使脂多糖誘導(dǎo)下神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的TNF-α和IL-6分別下降33%和80%。新近的研究表明[12]，NRG-1干預(yù)可以通過減少循環(huán)和腦部促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1α及CLCX10的水平，同時增加抗炎因子IL-5和IL-13的水平，成功改善實驗性腦型瘧疾大鼠的存活率。NRG-1/ErbBs 對局部或血液循環(huán)中炎性因子的抑制作用，似可拮抗I/R過程中產(chǎn)生的炎性反應(yīng)對心肌的不利影響。

3NRG-1與I/R后冠狀動脈內(nèi)皮損傷

冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞功能在缺血心肌損傷中的重要性越來越引起研究者們重視，I/R過程中由于各種趨化因子的作用中性粒細(xì)胞可被激活，并與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附產(chǎn)生氧自由基、髓過氧化物酶及各種炎性因子等，另外冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮素等血管活性物質(zhì)促使冠狀動脈收縮，不僅導(dǎo)致微血管機(jī)械性阻塞產(chǎn)生無復(fù)流現(xiàn)象(缺血再灌注時，部分或者全部缺血組織不出現(xiàn)血液灌流的現(xiàn)象)，并且使周圍的心肌細(xì)胞發(fā)生損傷或壞死[13]。研究表明，短暫的冠脈缺血再灌注會導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞功能的急性損傷[14]。有關(guān)NRG-1對微血管內(nèi)皮細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ErbB受體，其配體NRG-1可促細(xì)胞增殖，減少凋亡[5，15]，在維護(hù)內(nèi)皮功能、促進(jìn)血管新生中發(fā)揮重要作用。其中NRG-1/ErbB2在心肌細(xì)胞分化與增殖以及出生后心肌細(xì)胞的再生中起到不可或缺的作用[16]。NRG-1在動脈粥樣硬化病變中表達(dá)增加，參與正常及缺血損傷中血管的生成[7，17~19]。在缺血心肌局部干預(yù)的研究結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)，NRG-1增加缺血心肌新生血管及微血管標(biāo)志物α-SMA+、caveolin-1+密度[9]。NRG-1與心肌細(xì)胞膜上的ErbB受體結(jié)合，活化具有轉(zhuǎn)錄激活功能的蛋白質(zhì)，進(jìn)而通過旁分泌刺激上皮細(xì)胞分泌VEGF，后者與其受體結(jié)合產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，促進(jìn)血管再生。這樣看來NRG-1對冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞的作用，很可能通過改善微血管的功能減輕I/R后的內(nèi)皮細(xì)胞及周圍心肌細(xì)胞損傷。

The number of perioperative myocardial infarctions were not different in groups of OO and EP with signi ficant invasiveness of open surgery.

4NRG-1與I/R后氧化應(yīng)激與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

再灌注后產(chǎn)生的活性氧(ROS)的具有高反應(yīng)性，能氧化細(xì)胞中的大多數(shù)生物分子，從而導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙。最初產(chǎn)生的主要活性氧是超氧陰離子自由基，是主要的氧化劑，能直接氧化各種生物分子，造成心肌細(xì)胞損傷。有研究表明，活性氧簇可以激活心肌內(nèi)皮細(xì)胞NRG-1beta/ ErbB4旁分泌信號通路，減少過氧化氫誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[20]。

15Russell KS,Stern DF,Polverini PJ,et al.Neuregulin activation of ErbB receptors in vascular endothelium leads to angiogenesis[J].Am J Physiol,1999,277(6 Pt 2):H2205-H2211.

5NRG-1與I/R后鈣超載與線粒體功能障礙

I/R過程中，由于心肌缺血缺氧，質(zhì)膜Ca2+輸送的改變導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+增加，加劇了再灌注損傷，加之能量供應(yīng)失衡，鈣泵作用的減弱，進(jìn)一步增加胞內(nèi)鈣濃度，促進(jìn)I/R后細(xì)胞死亡。在培養(yǎng)大鼠心室肌細(xì)胞中加入NRG-1 的研究證實NRG-1/ErbBs可增加肌漿網(wǎng)鈣回收、鈣瞬變，上調(diào)肌漿網(wǎng)鈣泵和受磷蛋白的表達(dá)，參與了心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)[23，24]。

線粒體是氧化磷酸化產(chǎn)生ATP的重要細(xì)胞器，其結(jié)構(gòu)的多各組分與I/R的各個環(huán)節(jié)都有密切關(guān)系，如非特異性線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(MPTP)，內(nèi)膜上的電子傳遞鏈，以及線粒體鉀離子通道和抗凋亡Bcl-2蛋白家族等均在I/R中發(fā)揮重要作用。I/R后線粒體大量ROS產(chǎn)生，攻擊線粒體膜系統(tǒng)，脂質(zhì)過氧化破壞心磷脂，細(xì)胞色素C 釋放導(dǎo)致膜結(jié)構(gòu)破壞[25]，ROS的增加也使得MPTP開放造成線粒體內(nèi)鈣超載，兩者相互作用、惡性循環(huán)，加劇心肌病理損傷。NRG-1/ErbBs 對線粒體功能的改善效應(yīng)先后在雪旺細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)[26，27]，此后有學(xué)者發(fā)現(xiàn)NRG-1干預(yù)可改善大鼠的線粒體功能，表現(xiàn)為增加線粒體膜電位，抑制細(xì)胞色素C 釋放，增強(qiáng)ATP 酶活性，改善線粒體呼吸功能[28]。因此我們有理由相信通過NRG-1的干預(yù)可以改善I/R后心肌鈣穩(wěn)態(tài)的失衡，減輕細(xì)胞線粒體功能障礙。

6NRG-1與再灌注損傷補(bǔ)救激酶(RISK)途徑、JAK/STAT通路

近年來，隨著缺血再灌注損傷分子機(jī)制的研究不斷深入，再灌注損傷補(bǔ)救激酶(RISK)通路在缺血再灌注損傷中的保護(hù)作用已逐漸明確，包括磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K-Akt)和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)。有研究表明，RISK通路中的磷酯酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/內(nèi)皮型-氧化氮合酶(PI3K-Akt-eNOS)信號通路介導(dǎo)了缺血后處理減輕心肌缺血再灌注損傷的作用[29]。與PI3K一樣，ERK1/2可以刺激促生存信號的生成，由一系列細(xì)胞外因子激活，參與包括細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞存活等生理過程[30]。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生缺血再灌注時，這些激酶被激活進(jìn)而抑制線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔的開放，減少細(xì)胞凋亡和壞死，在心肌再灌注損傷中起著極為重要的保護(hù)作用。學(xué)者們先后證實了NRG-1誘導(dǎo)心肌細(xì)胞中ErbB受體發(fā)生構(gòu)象改變，進(jìn)而活化PI3K/Akt和MEK/ERK1等多種下游信號通路。Baligad等[31]最開始在新生大鼠心室肌細(xì)胞體外實驗中證實，NRG-1可調(diào)控心肌細(xì)胞心房利鈉肽(ANP)的分泌和肌小節(jié)F肌動蛋白的聚合，該作用可被PI3K 特異性抑制劑LY294002、wortmannin和ERK特異性抑制劑PD-098059拮抗。另有多個研究亦發(fā)現(xiàn)利用NRG-1可介導(dǎo)PI3K/Akt途徑減輕心肌缺血再灌注損傷，減小梗死面積[32，33]。一些證據(jù)表明ErbB2通過ERK1/2途徑，在心肌細(xì)胞肥大，調(diào)節(jié)肌小節(jié)的合成和排列等方面起重要作用。在培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中，抑制ERK1/2會導(dǎo)致肌絲排列紊亂，抑制ErbB2受體有同樣的結(jié)果。

17Hedhli N,Dobrucki LW,Kalinowski A,et al.Endothelial-derived neuregulin is an important mediator of ischaemia-induced angiogenesis and arteriogenesis[J].Cardiovasc Res,2012,93(3):516-524.

實驗1加速比是衡量算法串行處理和并行處理效率的一項重要指標(biāo)，本文計算了處理表1中不同大小數(shù)據(jù)集的加速比，實驗使用單個節(jié)點的Hadoop集群即一個主節(jié)點和一個從節(jié)點的情況代替算法串行處理時間的近似值。由圖7的結(jié)果可以看出，隨著數(shù)據(jù)規(guī)模的逐漸擴(kuò)大，算法的加速比性能越來越好。

8Liu YQ,Yang M,Duan CH,et al.Protective role of neuregulin-1 toward doxorubicin-induced myocardial toxicity[J].Genet Mol Res,2014,13(2):4627-4634.

綜上所述，NRG-1的多重生物學(xué)效應(yīng)，以及其在心臟微血管與心肌細(xì)胞之間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)起著重要作用[38]，加之可調(diào)控RISK通路和JAK/STAT通路，可滿足全面激活內(nèi)源性心肌保護(hù)機(jī)制的多靶點多效應(yīng)要求，又有II期臨床證實NRG-1可改善慢性心力衰竭患者心功能，臨床運(yùn)用安全耐受性好。以NRG-1干預(yù)，能同時觸發(fā)多種機(jī)制達(dá)到預(yù)防心肌缺血再灌注損傷，是一種有潛力的心肌保護(hù)因子。然而，NRG-1對I/R的多重保護(hù)效應(yīng)，其應(yīng)用的有效性與安全性，以及下游通路的激活，是否還存在其他內(nèi)源性或外源性的保護(hù)作用，這還需要進(jìn)一步更深入的研究。

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在 《蘇州市城市規(guī)劃區(qū)河網(wǎng)水系總體規(guī)劃》基礎(chǔ)上，堅持河道分級管理、分級整治的原則，對全市河道進(jìn)行全面摸底，制定《農(nóng)村河道疏浚整治規(guī)劃》。同時，加強(qiáng)農(nóng)村河道的日常管理和定期疏浚。自2006年起，農(nóng)村河道疏浚整治要求每村完成土方1萬m3，并同步實施岸坡整治、堤防達(dá)標(biāo)、橋閘整修、綠化種植任務(wù)。

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收集本院有完整資料的39例鎖骨遠(yuǎn)端骨折患者，其中鉤鋼板固定（鉤板組）18例，解剖鎖定板聯(lián)合喙鎖縫線固定（復(fù)合組）21例。兩組患者一般資料詳見表1，其在性別、年齡、側(cè)別及受傷至手術(shù)時間等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

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近年人們對I/R的機(jī)制在分子水平上有了更深的了解，針對細(xì)胞內(nèi)外的蛋白酶體系已成為新的潛在治療途徑。I/R后氧化應(yīng)激與胞內(nèi)鈣超載可激活細(xì)胞內(nèi)外蛋白酶體系，降解細(xì)胞外基質(zhì)，破壞心肌亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性，其代謝及降解產(chǎn)物也會加重I/R損傷[37]。蛋白酶體在I/R后的心肌細(xì)胞損傷及凋亡扮演重要角色，包括鈣蛋白酶、組織蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，其中MMPs是許多細(xì)胞活動重要的調(diào)節(jié)劑，促進(jìn)I/R損傷后病理發(fā)展過程。研究顯示MMP-2，MMP-9在缺血再灌注損傷后表達(dá)均有增加。心肌梗死患者再灌注早期血漿MMP-2、MMP-9水平即升高。大鼠心肌缺血再灌模型在使用MMPS抑制劑后，尤其是MMP-2，缺血性損傷相關(guān)指標(biāo)(肌酸激酶等)均有減輕。NRG-1作為有前景的內(nèi)源性心肌保護(hù)因子，對I/R后蛋白酶體系的激活是否有作用，這些都值得研究者們更廣更深入的探索。

我國北方在建設(shè)等過程中不僅加大了對城市建設(shè)的力度，同時也加強(qiáng)了對公路交通的重視。北方公路在長期使用過程中極易出現(xiàn)翻漿現(xiàn)象，一旦出現(xiàn)該現(xiàn)象，不僅對公路、路基產(chǎn)生極大破壞，同時也嚴(yán)重影響該路段的正常使用，極易出現(xiàn)翻車等交通事故，是對我國公共財產(chǎn)和駕駛者人身安全產(chǎn)生極大威脅的主要形式之一。據(jù)不完全統(tǒng)計，我國北方公路出現(xiàn)的各類病害中，翻漿現(xiàn)象占據(jù)其中的70%以上，基于此，為了提升北方公路整體使用效率和安全性，必須及時對翻漿現(xiàn)象基本原理加以掌握，為翻漿現(xiàn)象分析及決策精確度的提升提供理論基礎(chǔ)。

9Formiga FR,Pelacho B,Garbayo E,et al.Controlled delivery of fibroblast growth factor-1 and neuregulin-1 from biodegradable microparticles promotes cardiac repair in a rat myocardial infarction model through activation of endogenous regeneration[J].J Control Release,2014,173(10):132-139.

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內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核細(xì)胞中蛋白質(zhì)合成、折疊與分泌的重要細(xì)胞器。如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂，錯誤折疊的蛋白質(zhì)累積時，細(xì)胞通過一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，對其進(jìn)行應(yīng)答，這些反應(yīng)被統(tǒng)稱為未折疊蛋白質(zhì)應(yīng)答(unfolded protein response，UPR)。I/R 與活性氧和促炎細(xì)胞因子的生成有關(guān)，而這兩者都會誘導(dǎo)UPR的凋亡前途徑，促使細(xì)胞凋亡[21]。體外實驗研究發(fā)現(xiàn)NRG-1可降低丙二醛水平，提高超氧化物歧化酶水平，調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(降低CHOP和GRP78蛋白水平)，減少過氧化氫誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，起到心肌保護(hù)作用[22]。由以上可以推測NRG-1對I/R后心肌的保護(hù)也可能通過抗氧化應(yīng)激與調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激方面起效。

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此外，研究發(fā)現(xiàn)缺血再灌注的心肌保護(hù)作用還存在RISK信號通路之外的生存激活因子增強(qiáng)途徑，即JAK/STAT通路介導(dǎo)的心肌保護(hù)途徑，參與缺血再灌注中細(xì)胞應(yīng)激、生長、增殖、分化和凋亡等多種效應(yīng)。該途徑可調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，合成新生的效應(yīng)蛋白進(jìn)而產(chǎn)生延遲心肌保護(hù)作用[34]。有研究發(fā)現(xiàn)NRG1在大鼠腦缺血再灌注損傷中可激活JAK/STAT通路抗細(xì)胞凋亡發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)[35]。在心臟離體灌流模型的器官保存液中加入rhNRG1，發(fā)現(xiàn)其有增加Akt、ERK、STAT3磷酸化作用，從而改善心功能[36]。由此可見，I/R后使用NRG1干預(yù)，調(diào)控JAK/STAT信號通路的效應(yīng)有可能被激活，且進(jìn)一步擴(kuò)大心肌保護(hù)效應(yīng)。

18Xu G,Watanabe T,Iso Y,et al.Preventive effects of heregulin-beta1 on macrophage foam cell formation and atherosclerosis[J].Circ Res,2009,105(5):500-510.

（4）如果在進(jìn)漿量很大的情況下，注漿壓力始終未能升高，則要對漿液的濃度進(jìn)行調(diào)整，縮短其凝膠的時間，以較小的泵量和降低的壓力進(jìn)行注漿，確保漿液能夠停留在巖層裂隙當(dāng)中；個別情況下也可進(jìn)行間歇注漿，但要控制好停頓的時間，不可超出凝膠的時間。

19Clement CM,Thomas LK,Mou Y,et al.Neuregulin-1 attenuates neointimal formation following vascular injury and inhibits the proliferation of vascularsmooth muscle cells[J].J Vasc Res,2007,44(4):303-312.

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22Xu M,Wu X,Jie B,et al.Neuregulin-1 protects myocardial cells against H2 O2-induced apoptosis by regulating endoplasmic reticulum stress[J].Cell Biochem Funct,2014,32(5):464-469.

由表1 可知，曲料生長過程中，水分逐漸遞減，蛋白酶活力前期隨著菌絲生長，酶活力增加，在培養(yǎng)28～32 h時達(dá)到最高，之后水分遞減，酶活力也隨之下降。

23Timolati F,Ott D,Pentassuglia L,et al.Neuregulin-1 beta attenuates doxorubicin-induced alterations of excitation-contraction coupling and reduces oxidative stress in adult rat cardiomyocytes[J].J Mol Cell Cardiol,2006,41(5):845-854.

24Brero A,Ramella R,Fitou A,et al.Neuregulin-1beta1 rapidly modulates nitric oxide synthesis and Calcium handling in rat cardiomyocytes[J].Cardiovasc Res,2010,88(3):443-452.

公共服務(wù)提供憑空想象，認(rèn)為是做好事，并非當(dāng)做本職工作和責(zé)任，這難以讓民眾信服。公共服務(wù)如何得民心、惟民眾是，需要有科學(xué)、合理，以民眾為導(dǎo)向的公共服務(wù)種類，政府在擔(dān)當(dāng)公共服務(wù)提供者的同時需要全盤考慮、精心研究，需要專門的智庫，智庫提出的策略勢必起到明顯效果，因此政府組建專門公共服務(wù)創(chuàng)新智庫勢在必行，在為其提供充足經(jīng)費(fèi)，使其擁有話語權(quán)的同時，時刻監(jiān)督智庫進(jìn)展，此時的智庫定能為政府提供最具時效性、實用性和可行性的創(chuàng)新政策，最大限度地造福人民，同時政府也要鼓勵支持民間智庫和相關(guān)非政府組織的發(fā)展，使其也能為政府、為國家、為人民提供創(chuàng)新政策。

25Kagan VE,Bayir HA,Belikova NA,et al.Cytochrome c/cardiolipin relations in mitochondria: a kiss of death[J].Free Radic Biol Med,2009,46(11):1439-1453.

20Kuramochi Y,Cote GM,Guo X,et al.Cardiac endothelial cells regulate reactive Oxygen species-induced cardiomyocyte apoptosis through neuregulin-1beta/erbB4 signaling[J].J Biol Chem,2004,279(49):51141-51147.

在公路施工安全事故的發(fā)生過程中，可以發(fā)現(xiàn)施工中的各類因素都可能引發(fā)安全事故，本文分析的安全事故形成原因主要包括以下方面：

27Cantó C,Pich S,Paz JC,et al.Neuregulins increase mitochondrial oxidative capacity and insulin sensitivity in skeletal muscle cells[J].Diabetes,2007,56(9):2185-2193.

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30Torii S,Nakayama K,Yamamoto T,et al.Regulatory mechanisms and function of ERK MAP kinases[J].J Biochem,2004,136(5):557-561.

由于青少年處于叛逆期，對事情沒有判斷正誤的能力，容易沖動急躁，盲目追求獨特個性，對于他人的建議不聽從，只想著彰顯自己的個性，而且對事物都很敏感，如果不給予正確的健康指導(dǎo)，會使其產(chǎn)生焦躁現(xiàn)象，從而影響其行為規(guī)范，做出沖動的事情，對于家長教師以及學(xué)生之間的交流，溝通不順都會對學(xué)生產(chǎn)生刺激，從而使學(xué)生變得脆弱、不自信。

31Baligad RR,Pimental DR,Zhao YY,et al.NRG-1-induced cardiomyocyte hypertrophy. Role of PI-3-kinase, p70(S6K), and MEK-MAPK-RSK[J].Am J Physiol,1999,277(5 Pt 2):H2026-H2037.

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