急性缺血性卒中的藥物治療進(jìn)展

急性缺血性卒中的藥物治療進(jìn)展

秦峰綜述蔡輝審校

作者單位： 210002南京軍區(qū)南京總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科

通信作者： 蔡輝，E-mail:njzy_caihui@163.com

【關(guān)鍵詞】缺血性卒中，急性；藥物治療

DOI【】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.08.030

收稿日期：(2015-03-03)

卒中是目前威脅人類健康的主要疾病之一，缺血性卒中在卒中類型中所占比例為87%[1]，其發(fā)病率、病死率較高，存活者多遺留有不同程度的殘障，給社會(huì)和家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。目前急性缺血性卒中的治療指南推薦重組組織纖溶酶原激活物(recombimnt tissue plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓治療，成功的溶栓治療可顯著改善患者預(yù)后，減輕患者神經(jīng)功能缺損程度。但臨床上接受溶栓治療的患者比例較小，因?yàn)槿芩ㄖ委煷嬖诓簧傧拗埔蛩兀缛芩〞r(shí)間窗、溶栓人群年齡限制、患者伴隨疾病等。目前，一些新的藥物正在研究或已運(yùn)用于臨床，使卒中患者預(yù)后得到很大改善，本文將就急性缺血性卒中藥物治療的一些進(jìn)展做一概括介紹。

1溶栓治療

靜脈溶栓治療是急性缺血性卒中最重要的恢復(fù)血流措施，目前使用的溶栓藥物推薦rt-PA，rt-PA靜脈使用時(shí)間窗目前為卒中癥狀發(fā)生4.5 h之內(nèi)[2]，而且使用rt-PA時(shí)間越早，患者獲益越明顯，尤其是患者在發(fā)病1 h內(nèi)接受溶栓治療[3]。2012年一項(xiàng)薈萃分析表明，卒中發(fā)病后6 h內(nèi)給予rt-PA 患者仍然可以獲益，其中發(fā)病后3 h內(nèi)接受rt-PA 的患者獲益最大。而且病死率的增加并不顯著。表明急性缺血性卒中患者在6 h內(nèi)應(yīng)用rt-PA 溶栓治療仍然可以改善患者功能[4]。靜脈溶栓需要注意的是，部分患者會(huì)出現(xiàn)血壓偏高，如果患者血壓高于185/110 mmHg，則不能給予rt-PA靜脈治療，此時(shí)可以選用拉貝洛爾或者尼卡地平降壓使患者血壓水平低于180/105 mmHg，再使用rt-PA，以減少患者顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[3]。如果考慮患者顱內(nèi)大血管閉塞，而且患者發(fā)病時(shí)間超過4.5 h，部分患者可以考慮動(dòng)脈溶栓，動(dòng)脈溶栓治療的時(shí)間窗可以延長至癥狀發(fā)生之后6 h之內(nèi)，而且動(dòng)脈治療可以提高病變局部的藥物濃度，提高溶栓治療療效，提高血管再通率[5]。在此基礎(chǔ)上，卒中干預(yù)研究(interventional management of stroke，IMS)，比較單獨(dú)rt-PA靜脈溶栓與靜脈溶栓后聯(lián)合血管內(nèi)治療的療效，但結(jié)果未顯示聯(lián)合治療比單獨(dú)rt-PA 靜脈溶栓有優(yōu)勢[6]。替奈普酶是一種新型溶栓藥物，2012年進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，75例急性腦卒中患者隨機(jī)分為3組在6 h之內(nèi)分別給予阿替普酶(0.9 mg/kg)或者替奈普酶(0.1 mg/kg或0.25 mg/kg)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高劑量替奈普酶組(0.25 mg/kg)患者腦血流再灌注率明顯高于其余2組，且3組患者90 d致殘率無明顯差異[7]。

2抗血小板治療

抗血小板治療在卒中預(yù)防中非常重要，及時(shí)有效的抗血小板治療可以降低患者腦血管再次梗死發(fā)生率。目前抗血小板藥物以阿司匹林、氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫為主，CAST研究提示阿司匹林160 mg/d可以降低卒中患者28 d卒中再發(fā)及病死率；IST-1研究表明阿司匹林300 mg/d可以降低患者2周內(nèi)卒中再發(fā)而且不增加患者病死率。2013年CHANCE研究表明對于小卒中急性期及TIA患者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療可以降低患者發(fā)病90 d內(nèi)32%的卒中復(fù)發(fā)相對危險(xiǎn)度。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組與單用阿司匹林組，在中度或重度出血事件(每組均為0.3%，P=0.73)或出血性卒中(每組均為0.3%，P=0.98)方面差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。新型抗血小板藥物如依替巴肽、普拉格雷、坎格雷洛等目前處于實(shí)驗(yàn)階段，而替羅非班已用于臨床實(shí)踐，替羅非班屬于血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受體拮抗劑，2010年一項(xiàng)研究納入150例發(fā)病6 h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者，分別給予靜脈替羅非班或者阿司匹林治療，72 h后2組患者神經(jīng)功能改善無明顯差異；隨訪3個(gè)月替羅非班組患者較阿司匹林組患者肢體功能缺損有輕微降低(替羅非班組45%，阿司匹林組53%)；2組病死率均為10.6%，而癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率替羅非班組較低(替羅非班組1%，阿司匹林組4%)[9]。2011年Siebler等[10]給予缺血性卒中發(fā)生22 h內(nèi)患者使用替羅非班，觀察患者7 d內(nèi)顱內(nèi)出血發(fā)生率，7 d以及5個(gè)月后患者神經(jīng)功能缺損狀況。結(jié)果表明，與安慰劑相比顱內(nèi)出血無明顯差異，替羅非班組120例患者有36例患者發(fā)生顱內(nèi)出血，安慰劑組124例患者中33例發(fā)生顱內(nèi)出血；5個(gè)月后替羅非班組患者病死率較安慰劑組明顯降低(替羅非班組2.3%，安慰劑組8.7%)；7 d以及5個(gè)月后患者神經(jīng)功能缺損狀況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明替羅非班可以安全運(yùn)用于臨床治療。2013年Momi等[11]認(rèn)為ALX-0081通過拮抗VWF(Von Willebrand Factor)的A1區(qū)結(jié)構(gòu)，可以阻止VWF與血小板GPIb受體結(jié)合，從而抑制GPIIb/IIIa受體結(jié)合，影響下游血小板的聚集和活化，從而治療急性缺血性卒中。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：ALX-0081可以迅速使閉塞的血管再通而無腦出血發(fā)生，而替羅非班和rt-PA雖然可以使血栓溶解但卻都引起腦出血的發(fā)生，從而認(rèn)為ALX-0081可能會(huì)成為新一代的抗血小板藥物。對于抗血小板藥物的聯(lián)合治療，國外學(xué)者也在進(jìn)行大膽的嘗試。2013年P(guān)ancioli等[12]運(yùn)用新型抗血小板藥物依替巴肽(eptifibatide)聯(lián)合rt-PA治療急性缺血性卒中101例，依替巴肽組藥物為rt-PA(0.6 mg/kg)加用依替巴肽靜脈滴注，依替巴肽首先以135 μg/kg劑量團(tuán)注后，再以0.75 μg·kg-1·min-1靜脈滴注維持2h。標(biāo)準(zhǔn)治療組以rt-PA(0.9 mg/kg)治療25例患者。隨后分析患者36 h內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率，90 d再以改良Rankin量表(modified rankin scale,mRS)評價(jià)患者神經(jīng)功能缺損狀況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，依替巴肽組患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為2%，標(biāo)準(zhǔn)治療組顱內(nèi)出血發(fā)生率為12%；90 d后mRS評分依替巴肽組49.5%患者mRS ≤1或者mRS評分回到基線水平，而標(biāo)準(zhǔn)治療組只有36.0%患者mRS≤1。

3抗凝治療

目前認(rèn)為抗凝治療在某些非選擇性患者中會(huì)導(dǎo)致癥狀性顱內(nèi)出血，從而使患者獲益減少，而且使用抗凝藥物以減少卒中再發(fā)的時(shí)機(jī)目前仍有爭議?？鼓委熕幬镏饕衅胀ǜ嗡?、低分子肝素、華法林等。普通肝素和低分子肝素的使用可能使患者癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，華法林常用于房顫患者的卒中預(yù)防。利伐沙班是一種高選擇性、直接抑制因子Xa的口服抗凝藥物。通過抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。Halperin等[13]的研究比較了利伐沙班與華法林在高齡患者中使用的安全性及有效性，該研究納入了6 229例年齡≥75歲，具有2項(xiàng)卒中風(fēng)險(xiǎn)因素的房顫患者，比較每日口服20 mg利伐沙班(如果患者肌酐清除率<50 ml/min，則改為15 mg)與口服華法林(INR調(diào)整至2.0~3.0)對于卒中預(yù)防的療效，研究結(jié)果表明利伐沙班與華法林療效相當(dāng)，推薦利伐沙班可以作為華法林的替代治療。此外，日本學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，對于東亞人群，每天口服利伐沙班20 mg與華法林相比可以有效減少房顫患者卒中的發(fā)生[14]。達(dá)比加群酯是一種新型口服直接凝血酶抑制劑，達(dá)比加群酯作為小分子前體藥物，口服給藥后可被迅速吸收，在血漿和肝臟由酯酶催化水解轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群。達(dá)比加群可以強(qiáng)效、直接抑制凝血酶，從而抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集，預(yù)防血栓形成。目前達(dá)比加群酯已使用于臨床，RELY研究表明，與華法林相比，110 mg或者150 mg的達(dá)比加群酯口服每天2次均可以有效減少卒中患者復(fù)發(fā)，而且無需常規(guī)監(jiān)測INR。但研究結(jié)果同時(shí)指出，如果患者出血風(fēng)險(xiǎn)較高而栓塞風(fēng)險(xiǎn)較低，可以選用110 mg劑型；如果出血風(fēng)險(xiǎn)低而栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高，則應(yīng)選用150 mg劑型口服[15]。至于達(dá)比加群酯臨床運(yùn)用的安全性，Alonso等[16]比較了2 391例由于使用達(dá)比加群酯與華法林導(dǎo)致出血性卒中的住院患者，其中2 290例患者使用華法林，101例患者使用達(dá)比加群酯。531例患者死亡，華法林組病死率為22%，達(dá)比加群組為20%，表明使用達(dá)比加群酯的患者住院病死率低于華法林。此外，Zheng等[17]比較了新型口服抗凝藥物達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班臨床使用的成本—效益，結(jié)果發(fā)現(xiàn)口服達(dá)比加群酯患者的質(zhì)量調(diào)整生存年數(shù)(quality-adjusted life-years,QALYs)最高，為7.68QALYs，阿哌沙班為7.63QALYs、利伐沙班為7.47QALYs?；颊叩幕ㄙM(fèi)成本達(dá)比加群最低(23 342英鎊)，其次為阿哌沙班(24 014英鎊)，利伐沙班最高(25 220英鎊)。

4他汀類藥物治療

大量研究證據(jù)的支持，使他汀類藥物用于缺血性卒中的預(yù)防和治療成為共識[25~27]。然而他汀類藥物在腦梗死急性期使用的時(shí)機(jī)卻有不同觀點(diǎn)，Becker等[28]認(rèn)為缺血性腦損傷會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)性免疫抑制，這種免疫抑制和卒中的嚴(yán)重程度相關(guān)。臨床觀察114例急性缺血性卒中患者，在卒中發(fā)作后15 d，有28例患者出現(xiàn)肺炎或者泌尿道感染，其中大多數(shù)感染患者在卒中發(fā)生前或卒中發(fā)生后3 d內(nèi)曾服用他汀類藥物。作者認(rèn)為在缺血性卒中發(fā)生早期，服用他汀類藥物治療的患者發(fā)生感染的幾率明顯高于未服用或較晚服用他汀類藥物的患者。但是作者也指出，雖然他汀類藥物可以影響輔助性T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，但是他汀誘導(dǎo)的白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1)受體拮抗劑的表達(dá)增多，IL-1受體拮抗劑可以抑制免疫，從而使患者出現(xiàn)感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。而Chen等[29]比較了卒中發(fā)生后不同時(shí)間服用他汀藥物對患者預(yù)后的影響，認(rèn)為卒中發(fā)生后他汀類藥物的服用應(yīng)該盡早進(jìn)行。

5神經(jīng)保護(hù)治療

神經(jīng)保護(hù)一般特指“神經(jīng)元的保護(hù)”，是指在缺血性卒中、腦外傷、帕金森病等多種疾病狀態(tài)下所采用的一系列保護(hù)腦組織的治療策略。這種策略不包括溶栓、抗血小板、抗凝等治療藥物，因?yàn)檫@些治療主要作用于腦血管，對神經(jīng)元發(fā)揮內(nèi)在或者間接的保護(hù)作用[30~32]。依達(dá)拉奉(edaravone)是一種自由基清除劑，Nakase等[33]收集了急性缺血性卒中住院患者176例，83例未給予依達(dá)拉奉治療，93例給予依達(dá)拉奉靜脈滴注，后通過磁共振T2/DWI計(jì)算不同時(shí)間相腦梗死灶范圍大小，并且在發(fā)病1年后進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評分。研究發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉治療組患者1年后腦梗死范圍明顯小于未使用依達(dá)拉奉治療的患者組；而且使用依達(dá)拉奉的患者神經(jīng)功能恢復(fù)優(yōu)于未使用依達(dá)拉奉治療的患者組。Wada等[34]分析了6 336例急性缺血性卒中住院患者，其中有5 979例患者住院期間接受rt-PA治療的當(dāng)日同時(shí)給以依達(dá)拉奉治療，而357例對照組患者接受rt-PA治療后未以依達(dá)拉奉治療，隨訪發(fā)現(xiàn)加用依達(dá)拉奉治療的患者mRS評分明顯低于對照組，說明rt-PA聯(lián)合依達(dá)拉奉治療可以顯著改善缺血性卒中患者神經(jīng)功能。Isahaya等[35]的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，對于急性腦梗死大鼠，依達(dá)拉奉可以降低血漿基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)的水平，從而減輕炎性反應(yīng)，有利于維持血腦屏障的完整性。Ikeda等[36]通過制作大鼠偏癱模型，腹腔給予依達(dá)拉奉治療后發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉可以明顯改善偏癱大鼠神經(jīng)功能缺損。二苯硒(diphenyl diselenide)是一種潛在具有抗氧化作用的復(fù)合物。它存在于腦組織不同的區(qū)域，表現(xiàn)為谷胱甘肽過氧化物酶樣活性，組織中存在的二苯硒具有抗氧化和神經(jīng)保護(hù)作用。Dobrachinski等[37]比較二苯硒對腦缺血再灌注大鼠的腦保護(hù)作用，在大鼠腦缺血前1 h和腦缺血后1 h分別給予二苯硒腹腔注射。結(jié)果表明，二苯硒通過抑制錳超氧化物歧化酶的表達(dá)、抑制氧化應(yīng)激等作用，從而減少細(xì)胞凋亡，保護(hù)細(xì)胞線粒體，達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用。既往研究表明IL-1受體拮抗劑可以減輕健康大鼠腦缺血后的繼發(fā)腦損傷。Pradillo等[38]首先建立年老、肥胖大鼠的大腦中動(dòng)脈閉塞疾病模型，90 min后恢復(fù)大鼠腦血流，隨即給予IL-1受體拮抗劑皮下注射，24 h后進(jìn)行腦損傷及神經(jīng)組織炎性反應(yīng)的評價(jià)。結(jié)果表明，IL-1受體拮抗劑的使用可以通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活、減少中性粒細(xì)胞浸潤、降低局部細(xì)胞因子水平等途徑，從而顯著減少腦梗死體積、維持血腦屏障完整性、促進(jìn)損傷后腦組織的修復(fù)。丁苯酞(Dl-3-n-butylphthalide,NBP)由于可以顯著改善急性缺血性腦卒中患者的中樞神經(jīng)功能而目前廣泛運(yùn)用于臨床。皮質(zhì)神經(jīng)元體外實(shí)驗(yàn)表明，丁苯酞可以減少血清誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡以及活性氧(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生；對于急性大腦中動(dòng)脈閉塞的小鼠，丁苯酞可以通過下調(diào)P38蛋白激酶及c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)的表達(dá)、抑制半胱天冬酶(cysteine aspartate protease,Caspase)3和9的激活等途徑使腦梗死體積減小，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[39]。2013年一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究納入了573例腦梗死急性期患者，丁苯酞治療組方案為靜脈滴注丁苯酞14 d后繼續(xù)口服丁苯酞膠囊；丁苯酞合并阿司匹林組治療方案為靜脈滴注丁苯酞14 d后口服阿司匹林；奧扎格雷組治療方案為靜脈滴注14 d奧扎格雷后口服阿司匹林治療。同時(shí)分別在治療第8、15、30天行NIHSS(national institute of health stroke scale,NIHSS)評分，第8、15、30、90天行mRS、Barthel指數(shù)評分。結(jié)果發(fā)現(xiàn)丁苯酞治療組患者90 d后的臨床結(jié)局明顯優(yōu)于其余2組，而其余2組mRS、Barthel指數(shù)之間的比較臨床結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明丁苯酞注射液以及膠囊治療非心源性栓塞所致的急性腦卒中安全有效，值得臨床推廣[40]。

6中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥治療卒中已有數(shù)千年的歷史，從秦漢直至當(dāng)代，歷代醫(yī)家在辨證施治的基礎(chǔ)上，采用中醫(yī)藥治療急性缺血性卒中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。隨著現(xiàn)代藥理學(xué)以及分子生物學(xué)的發(fā)展，中醫(yī)藥治療急性缺血性卒中的機(jī)制得到進(jìn)一步的認(rèn)識，中醫(yī)藥目前是急性缺血性卒中的治療選擇之一[41]。

對于中草藥治療急性缺血性卒中的有效性，目前得到許多研究結(jié)果的支持。芍藥甙是從中藥芍藥根提取、分離純化而得的一種活性化合物，Guo等[42]建立腦缺血再灌注模型大鼠后，連續(xù)以芍藥甙腹腔注射14 d，觀察芍藥甙的治療作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)芍藥甙治療明顯減少模型大鼠腦梗死體積；可以通過抑制腦星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，下調(diào)腦內(nèi)誘導(dǎo)性一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2,Cox-2)、5-脂氧合酶(5-lipoxygenase)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)、IL-1β的表達(dá)使炎性反應(yīng)減輕；可以通過上調(diào)腦B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(B cell lymphoma/leukemia-2,BCL-2)蛋白，下調(diào)細(xì)胞色素-C(Cytochrome-C)蛋白的表達(dá)使凋亡細(xì)胞減少；同時(shí)還可以通過對促分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases,MAPKs)以及核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear transcrition factor,NF-κB)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)，發(fā)揮延遲的神經(jīng)保護(hù)作用。姜黃素來自于姜黃、郁金、莪術(shù)等植物根部的乙醇提取物，研究表明，姜黃素具有抗菌活性，在分子及細(xì)胞水平發(fā)揮抗炎、抗氧化、清除自由基的作用，可以減輕缺血誘導(dǎo)的腦組織損傷，促進(jìn)受損的神經(jīng)元存活[43，44]。對于氧糖剝奪的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞體外研究表明，姜黃素可以通過抑制P38蛋白激酶及JNK的磷酸化，調(diào)節(jié)MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，下調(diào)IL-1β的表達(dá)，減輕氧糖剝奪所致的細(xì)胞損傷，發(fā)揮抗炎作用[45]。而且，姜黃素可以減輕由于氧糖剝奪所致細(xì)胞間緊密連接的破壞，有助于維持血腦屏障的完整性[46]。補(bǔ)陽還五湯是益氣活血法的代表方，臨床常用于缺血性卒中的治療[47]。Shen等[48]的研究表明，補(bǔ)陽還五湯可以上調(diào)腦缺血再灌注大鼠腦內(nèi)血管生成素-1蛋白的表達(dá)，增加腦微血管的密度，減少腦梗死的體積。Kong等[49]以補(bǔ)陽還五湯治療腦缺血再灌注模型大鼠21 d后發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽還五湯治療可以上調(diào)模型大鼠腦內(nèi)干細(xì)胞衍生因子-1、血管內(nèi)皮生長因子、腦源性生長因子等遷移激活物的表達(dá)；可以促進(jìn)腦缺血再灌注大鼠腦內(nèi)神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖、遷移、分化；從而降低模型大鼠死亡率，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。Gui等[50]以血栓通凍干粉注射液治療急性腔隙性腦梗死患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過4周治療后，與未接受血栓通治療的患者相比，血栓通治療組患者的腦血流灌注量明顯增加；患者的神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損評分(NIHSS)、日常生活能力指數(shù)評分(ADL)均有明顯的改善。醒腦靜注射液常用于卒中患者的急救治療，2014年一項(xiàng)薈萃分析表明[51]，靜脈注射醒腦靜可以增加急性缺血性卒中患者腦血流量；降低卒中患者的血清TNF-α水平；減輕卒中后炎性反應(yīng)和腦水腫；促進(jìn)血管新生。而清開靈注射液的研究證實(shí)其可以降低卒中患者全血黏度、減輕卒中后發(fā)生的炎性反應(yīng)、改善卒中患者意識狀態(tài)、促進(jìn)卒中患者神經(jīng)功能恢復(fù)、降低卒中患者病死率[52，53]。

本文僅對近年來急性缺血性卒中藥物治療的進(jìn)展進(jìn)行了介紹，目前還有一些藥物正在實(shí)驗(yàn)階段，隨著大型實(shí)驗(yàn)結(jié)果的揭曉，相信在不久的將來會(huì)出現(xiàn)更多有價(jià)值的急性缺血性卒中治療藥物，而更多患者會(huì)因此獲益。

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綜 述