慢性腎臟疾病與睡眠呼吸暫停綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展

王　翔,朱　艷，楊帥帥(綜述)，武文斌(審校)

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院附屬益都中心醫(yī)院腎臟內(nèi)科，山東 青州 262500； 2.威海市立醫(yī)院腎臟內(nèi)科，山東 威海 264200)

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慢性腎臟疾病與睡眠呼吸暫停綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展

王翔1△,朱艷1△，楊帥帥2(綜述)，武文斌1※(審校)

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院附屬益都中心醫(yī)院腎臟內(nèi)科，山東 青州 262500； 2.威海市立醫(yī)院腎臟內(nèi)科，山東 威海 264200)

摘要：睡眠呼吸暫停綜合征(SAS)與慢性腎臟疾病(CKD)之間存在著復(fù)雜的關(guān)系，已有研究證實(shí)SAS與早期腎臟疾病、蛋白尿、終末期腎臟疾病、血液透析和腎移植等不同時(shí)期的腎臟疾病相關(guān)。由于兩者之間存在較多的共同危險(xiǎn)因素,因此正確、全面地認(rèn)識(shí)，并了解SAS在CKD發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的可能機(jī)制,對(duì)提高SAS的臨床診斷和治療具有重要的意義。

關(guān)鍵詞：睡眠呼吸暫停綜合征；慢性腎臟疾病；腎移植

睡眠呼吸暫停綜合征(sleep apnea syndrome，SAS)是睡眠呼吸疾病中最主要、發(fā)病率最高的一種,指在睡眠中發(fā)生呼吸暫停導(dǎo)致睡眠障礙，從而引起慢性低氧血癥及高碳酸血癥的臨床綜合征；可分為中樞型、阻塞型及混合型，以阻塞型最為常見(jiàn)。SAS主要臨床特征為慢性間歇性缺氧、產(chǎn)生氧化應(yīng)激及內(nèi)分泌代謝紊亂等變化，引起機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，累及多系統(tǒng)多器官并造成嚴(yán)重?fù)p害。慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)患者中SAS發(fā)病率高于普通人[1]。由于SAS與CKD關(guān)系的復(fù)雜性和多樣性，且SAS在CKD不同階段發(fā)病機(jī)制的不同，目前還不清楚兩者之間是否存在因果關(guān)聯(lián)。為進(jìn)一步了解兩者之間的關(guān)系，現(xiàn)就CKD患者不同時(shí)期SAS的患病率及不同階段的相關(guān)病因機(jī)制予以綜述。

1早期CKD與SAS

近年來(lái)，有關(guān)終末期腎臟疾病與SAS的關(guān)系研究較多，但對(duì)早期CKD患者SAS的患病率研究較少。Markou等[2]對(duì)35例肌酐清除率>40 mL/(min·1.73 m2)的患者進(jìn)行了睡眠研究，發(fā)現(xiàn)有54.3%的患者患有SAS，表明早期CKD患者具有較高的SAS患病率。Kimmel等[3]研究發(fā)現(xiàn)，6例接受多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)的早期CKD患者均患有SAS。一項(xiàng)大型綜合健康研究對(duì)早期CKD中SAS的發(fā)病率進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)腎小球?yàn)V過(guò)率在45～89 mL/(min·1.73 m2)的患者患SAS的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)20%～40%；在排除可能的誘發(fā)因素(包括糖尿病、心力衰竭和高血壓)后，差異仍然存在，且腎功能較差的患者患SAS的風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有增加，但這些患者的病死率極高[4]。早期CKD與SAS之間的關(guān)聯(lián)可以歸結(jié)于多種因素，CKD患者發(fā)生并發(fā)癥(如糖尿病、慢性心力衰竭和血管疾病)的比例較高，其與SAS有類(lèi)似的危險(xiǎn)因素。高血壓的高風(fēng)險(xiǎn)和高患病率也存在于SAS中，同時(shí)患有SAS和CKD的患者，其高血壓的患病率比只患有SAS的患者高36%，因此，高血壓可能是來(lái)源于SAS并最終導(dǎo)致CKD的一個(gè)主要原因[5-6]。目前已有對(duì)SAS腎臟病變的研究，如局灶性節(jié)段性腎小球硬化的病理改變與肥胖患者由于腎小球的高濾過(guò)，使腎小球肥大并伴局灶性硬化相一致；同樣，SAS相關(guān)性高血壓也可引起腎血流灌注增加，使腎小球肥大，出現(xiàn)夜尿增多[7-9]。另有研究發(fā)現(xiàn)，與SAS所引起的交感神經(jīng)興奮性增高導(dǎo)致的高血壓一樣，生理應(yīng)激也會(huì)在腎臟內(nèi)引起缺氧、自由基水平增加，從而誘發(fā)腎缺血/缺氧及再灌注損傷；另外，循環(huán)血液中醛固酮水平升高，最終可能導(dǎo)致高血壓及腎小管間質(zhì)的損傷，這些變化也可損傷腎小球[10-11]。

2蛋白尿與SAS

Sklar等[12]研究表明，SAS患者的尿蛋白量明顯比無(wú)SAS的患者高。通過(guò)治療SAS可改善甚至消除蛋白尿，但并非所有的研究都顯示蛋白尿與SAS有關(guān)[13]。SAS患者蛋白尿的潛在原因與CKD的相關(guān)因素類(lèi)似，局灶性節(jié)段性腎小球硬化可能是其主要原因。由于呼吸暫停和低通氣所引起的交感神經(jīng)興奮性增高和間歇性腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的改變，可潛在地導(dǎo)致氧化應(yīng)激和氧自由基的形成而造成腎單位損壞[14-15]。另一項(xiàng)研究顯示，SAS患者循環(huán)血液中一氧化氮水平明顯低于普通人群，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平有所增加，進(jìn)一步證實(shí)低灌注和缺血導(dǎo)致腎臟內(nèi)短暫甚至持久的損傷[16-17]。

3終末期腎臟疾病與SAS

Kuhlmann等[18]應(yīng)用多導(dǎo)睡眠圖或終末期腎臟疾病患者睡眠習(xí)慣調(diào)查問(wèn)卷(柏林問(wèn)卷)發(fā)現(xiàn)，在終末期腎臟疾病患者中SAS患病率約為30%，較普通人的患病率(2%～4%)明顯增高。Unruh等[19]對(duì)46例血液透析患者和137例年齡、性別、體質(zhì)量和種族相匹配的參與者進(jìn)行了多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示，睡眠呼吸紊亂者在血液透析患者與非腎臟疾病患者之比為4.07(95%CI1.83～9.07)。終末期腎臟疾病和SAS之間是否存在因果關(guān)系，兩者是否起源于一個(gè)共同的病理生理過(guò)程仍未闡明。尿毒癥環(huán)境可能與終末期腎臟疾病患者SAS的高發(fā)病率相關(guān)；代謝性酸中毒、血滲透壓失衡等通過(guò)對(duì)呼吸肌的抑制而導(dǎo)致SAS[20]；某些藥物(如鎮(zhèn)靜劑和某些降壓藥物)的使用也與透析患者SAS的發(fā)生有關(guān)，如苯二氮艸卓和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑經(jīng)常被用于治療不寧腿綜合征，這些藥物均可導(dǎo)致呼吸動(dòng)力降低，影響氣道的通暢[21]。終末期腎臟疾病患者SAS的發(fā)病與一般人群不同。一般人群中，中樞型SAS不足5%，而在終末期腎臟疾病患者中，中樞型SAS的比例較高[22]。Kimmel等[3]證實(shí)，在血液透析或血液透析前的SAS患者中，中樞型SAS占 44%，這與充血性心力衰竭患者受細(xì)胞外液量影響，中樞型SAS比例較高(高達(dá)37%)相同，表明容量負(fù)荷過(guò)重及尿毒癥毒素對(duì)通氣和換氣的抑制作用是其高發(fā)的主要原因。不同血液凈化方式中的急性細(xì)胞外液量與滲透壓的變化不同，Wadhwa和Mendelson[23]隨機(jī)選擇了腹膜透析和血液透析共15例患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)，結(jié)果腹膜透析患者SAS患病率為68%，血液透析患者為53%，兩者均較高。隨后的研究亦表明，在血液透析與腹膜透析患者中SAS的患病率相似[24-25]。Fein等[20]通過(guò)多導(dǎo)睡眠圖對(duì)患者夜間血液透析前后進(jìn)行監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)在開(kāi)始行每日夜間透析后，患者有呼吸暫停/低通氣指數(shù)的改善，類(lèi)似的情況也出現(xiàn)在夜間腹膜透析的患者中。該研究表明，睡眠時(shí)提高溶質(zhì)清除和細(xì)胞外液容量控制，可提高甚至治愈SAS[26-28]。

4腎移植與SAS

腎移植與SAS之間的關(guān)系可以被看作是一個(gè)悖論：一方面腎移植可以改善透析人群中SAS的狀況；另一方面通過(guò)誘發(fā)患者發(fā)生代謝綜合征的方式，增加了患SAS的風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道顯示，如果尿毒癥環(huán)境是SAS的原因，那么通過(guò)腎移植能改善或治愈透析患者的SAS[29]。腎移植患者SAS的實(shí)際發(fā)病率與透析人群相差無(wú)幾，Molnar等[30]使用柏林睡眠呼吸暫停問(wèn)卷評(píng)估了1037例腎移植患者和175例等待移植的透析患者罹患SAS的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示，腎移植患者患SAS的風(fēng)險(xiǎn)為27%，而等待移植的患者則是33%。回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腎移植患者SAS的患病率比非CKD患者高7倍之多；對(duì)44例有SAS的腎移植患者進(jìn)行的病歷審查發(fā)現(xiàn)，其中有25例(56.8%)腎移植后診斷出SAS，從移植時(shí)間至診斷性睡眠研究的時(shí)間平均為2～3年[31]。腎移植是否為SAS的危險(xiǎn)因素仍然是值得研究的問(wèn)題。腎移植患者SAS的患病率與免疫抑制治療尤其是皮質(zhì)類(lèi)固醇引起庫(kù)欣綜合征的癥狀(如體質(zhì)量增加、肥胖、脂肪異常分布及代謝綜合征)有關(guān)；在對(duì)腎移植患者的研究中，通過(guò)多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)的45例患者中有36例(80%)患有SAS，與無(wú)SAS者相比，患有SAS的腎移植患者體質(zhì)量有明顯增加[32]。

5小結(jié)

CKD的所有階段均與SAS有關(guān)，腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變和缺血性應(yīng)激的直接損害為誘發(fā)SAS的進(jìn)展提供了代謝條件。通過(guò)對(duì)SAS的治療，蛋白尿得到了改善，而終末期腎臟疾病SAS的高患病率可能是其并發(fā)癥的一種表現(xiàn)。腎移植最初被認(rèn)為可以改善或治愈終末期腎病SAS，但是移植后的狀態(tài)又加重了患SAS的風(fēng)險(xiǎn)。SAS的高發(fā)病率、病死率與CKD相似，因此早期診斷SAS具有重要意義。雖然SAS的治療能明顯改善各器官系統(tǒng)的功能，但能否改變CKD的進(jìn)程尚未確定。

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Research Progress about Chronic Kidney Disease and Sleep Apnea SyndromeWANGXiang1,ZHUYan1,YANGShuai-shuai2,WUWen-bin1.(1.DepartmentofNephrology,AffiliatedYiduCentralHospitalofWeifangMedicalCollege,Qingzhou262500,China; 2.DepartmentofNephrology,WeihaiMunicipalHospital,Weihai264200,China)

Abstract:There is a complex relationship between sleep apnea syndrome(SAS) and chronic kidney disease(CKD).Studies have confirmed that SAS is involved in different stages of kidney diseases,such as early kidney disease,proteinuria,end-stage renal disease,hemodialysis and kidney transplantation.Nevertheless,there are many common risk factors between them.It is critical to identify these risk factors correctly and thoroughly and clarify the mechanism of SAS accelerating the process of CKD,which will play an important role in improving the diagnosis and treatment of SAS.

Key words:Sleep apnea syndrome; Chronic kidney disease; Kidney transplantation

收稿日期：2014-11-19修回日期：2015-02-27編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.19.041

中圖分類(lèi)號(hào)：R692.5； R364.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)19-3567-03