微血管β-羥丁酸定量檢測在糖尿病酮癥診療中的意義

汪紅平(綜述)，喻　明(審校)

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200062)

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微血管β-羥丁酸定量檢測在糖尿病酮癥診療中的意義

汪紅平(綜述)，喻明※(審校)

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200062)

摘要：糖尿病患者并酮癥風(fēng)險(xiǎn)時(shí)需常規(guī)檢測酮體濃度。微血管定量血酮檢測比經(jīng)典尿酮檢測在技術(shù)含量、分析方法及臨床應(yīng)用中優(yōu)勢顯著：操作簡捷快速，結(jié)果更為客觀，臨床實(shí)用性強(qiáng)等。β-羥丁酸占血酮體的78%，定量檢測β-羥丁酸為評估糖脂代謝紊亂重要檢測指標(biāo)之一。微血管β-羥丁酸檢測為糖尿病患者酮癥及酮癥酸中毒的管理提供早期診斷的依據(jù)，并為其在治療過程中的療效評估提供參考標(biāo)準(zhǔn)。

關(guān)鍵詞：糖尿病酮癥；微血管β-羥丁酸；尿酮體

在我國糖尿病已成為致殘致死的重要慢性疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)近年來其成人糖尿病患者人數(shù)高達(dá)9200多萬[1]，我國糖尿病患者位居世界首位。糖尿病酮癥(diabetic ketosis，DK)和酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)是糖尿病最常見的急性并發(fā)癥其主要機(jī)制為機(jī)體內(nèi)胰島素的相對或絕對缺乏，糖及酮體代謝失衡。在發(fā)展國家DKA的病死率為3%～4%[2]，而在發(fā)展中國家受醫(yī)療衛(wèi)生水平的限制其病死率高于此水平，尤其是兒童DK及DKA的發(fā)病率和病死率受到世界衛(wèi)生組織的關(guān)注。從20世紀(jì)90年代末隨著標(biāo)準(zhǔn)化DKA治療方案的實(shí)施，病死率仍不斷下降，但幼齡、老年及合并有多種嚴(yán)重疾病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)仍較高。既往尿酮定性檢測作為診斷DK的金標(biāo)準(zhǔn)，但尿酮易受體液變化及其藥物干擾等影響，結(jié)果具有滯后性，因此臨床上極需一種特異的、靈敏的檢測指標(biāo)。早于2004年美國糖尿病協(xié)會在“糖尿病患者血糖監(jiān)測推薦規(guī)范”中強(qiáng)調(diào)：“專業(yè)的醫(yī)護(hù)工作中需意識到目前尿酮體的檢測對DK酸中的診斷和療效監(jiān)測是不可靠的，而血酮體(主要是β-羥丁酸)的定量檢測對DKA的診斷和監(jiān)測優(yōu)于尿酮體檢測，而且β-羥丁酸的定量檢測在糖尿病患者家庭自我檢測中也切實(shí)可行”[3]?，F(xiàn)文探討微血管β-羥丁酸檢測在糖尿病酮癥及酮癥酸中毒診斷及治療進(jìn)展中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1體內(nèi)酮體的代謝

1.1機(jī)體酮體生成一些生理狀態(tài)(如禁食、嚴(yán)重惡心嘔吐)使體內(nèi)糖代謝障礙、供能不足或病理狀態(tài)、胰島素嚴(yán)重缺乏而使機(jī)體糖利用障礙時(shí)，體內(nèi)主要由脂肪酸供能。脂肪組織在肝臟內(nèi)β-氧化生成大量酮體，而肝細(xì)胞自身不能利用酮體，經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)至肝外組織利用。在健康人群中肝臟每日能產(chǎn)生酮體約185g。機(jī)體內(nèi)酮體的生成速率與激素敏感性脂酶、乙酰輔酶A羧化酶、3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A等密切相關(guān)。其中激素敏感性脂酶和乙酰輔酶A羧化酶活性與血液循環(huán)中胰島素和拮抗激素濃度有關(guān)[3]。酮體生成速率間接受胰島素/胰高血糖素比值調(diào)控：比值高抑制酮體生成，比值低促進(jìn)脂肪細(xì)胞脂解并催化肝臟中游離脂肪酸β氧化加速酮體生成，如糖尿病時(shí)[4]；3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A在饑餓、高脂飲食時(shí)活性增高，其活性受胰島素抑制，其活性增高將導(dǎo)致酮體生成增多。當(dāng)糖代謝紊亂進(jìn)一步加重，機(jī)體不能正常利用葡萄糖，體內(nèi)能量供應(yīng)不能滿足機(jī)體需要，引起體內(nèi)脂肪分解代謝加強(qiáng)，從而生成大量酮體，當(dāng)超過了肝外組織利用速度時(shí)，酮體的生成和利用失去平衡，血中酮體水平升高，形成酮血癥。

1.2機(jī)體酮體分解代謝乙酰乙酸和β-羥丁酸可在細(xì)胞膜內(nèi)外自由擴(kuò)散，在血液循環(huán)中易于運(yùn)載，被腎臟、肌肉、大腦等肝外組織攝取利用，氧化供能。酮體在肝外組織的線粒體內(nèi)經(jīng)三羧酸循環(huán)徹底氧化分解供能。酮體分解的限速酶主要是琥珀酰輔酶A轉(zhuǎn)硫酶，在心、腎中該酶活性最高，其次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌，肝臟活性水平極低。甲基乙酰乙酰輔酶A硫解酶是酮體分解的第二個(gè)關(guān)鍵酶，其肝外組織催化乙酰乙酰輔酶A生成乙酰輔酶A，而在肝內(nèi)主要生成乙酰乙酰輔酶A。

1.3體內(nèi)酮體濃度酮體由乙酰乙酸、β-羥丁酸和丙酮組成，其含量分別為20%、78%、2%，是脂肪酸分解過程中的產(chǎn)物，正常人體中含量極微。臨床資料統(tǒng)計(jì)分析認(rèn)為根據(jù)血清酮體水平劃分為三個(gè)等級：①正常血清酮體水平為<0.5 mmol/L；②>1.0 mmol/L可定義為高酮血癥；③>3.0 mmol/L為DKA[5]。血β-羥丁酸與乙酰乙酸比值即酮體比，餐后約為1，但長期禁食后可升至6。臨床研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，患者發(fā)生輕度酮癥時(shí)，血中β-羥丁酸∶乙酰乙酸的濃度比為2∶1，重癥時(shí)可升高達(dá)3∶1，嚴(yán)重的DKA患者可提高到16∶1,酮體比升高可見于DK酸中毒、嚴(yán)重缺氧、敗血癥及多器官衰竭等[6-8]。

2酮體的檢測

2.1目前檢測酮體的基本方法酮體的檢測有很多種方法，如硝普鹽法、氣相色譜法、分光光度法測定、比色法檢測、酶固定化技術(shù)等。

2.2微血管β-羥丁酸定量檢測β-羥丁酸是血液中酮體的最主要組成成分，含量最高(78%)，且酸性最強(qiáng)，在DK和DKA中發(fā)揮主要作用。指尖β-羥丁酸定量測試法是近年來發(fā)展較快和較為先進(jìn)的酮體檢測方法，一方面采用最新β-羥丁酸脫氫酶技術(shù)，快速有效排除標(biāo)本中其他成分干擾；另一方面借助觸發(fā)電極技術(shù)，具有高敏感性，從而保證它能夠在樣品量較少(約5 μL血量)的情況下進(jìn)行快速(20～30 s)準(zhǔn)確地測定血β-羥丁酸水平。該方法方便快捷，并能及時(shí)反映病情進(jìn)展，更適合臨床床旁監(jiān)測和家庭自我監(jiān)護(hù)。將微量血β-羥丁酸定量檢測結(jié)果與實(shí)驗(yàn)室血漿β-羥丁酸檢測濃度進(jìn)行對比，兩者具有良好的一致性，批次不同的試紙儀器可進(jìn)行矯正以減少誤差，具有良好的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性，可用于臨床糖尿病尤其是酮癥及DKA患者的評估及管理[9]。

3微血管β-羥丁酸定量檢測在臨床中的應(yīng)用

3.1目標(biāo)人群當(dāng)糖尿病人群在發(fā)生重癥疾病、嚴(yán)重感染、妊娠、應(yīng)激狀態(tài)應(yīng)以及血糖水平持續(xù)超過13.8 mmol/L時(shí)應(yīng)常規(guī)檢測血中β-羥丁酸的濃度[10]。血酮測試可定量檢測β-羥丁酸，是進(jìn)行DKA篩選和療效監(jiān)測的首選方法；如果糖尿病患者糖化血紅蛋白>9%，空腹血糖>13.4mmol/L，雖尿酮體陰性，有必要同時(shí)監(jiān)測血β-羥丁酸，以免漏診延誤病情處理；對于入院后糖尿病伴腎功能不全患者，肌酐清除率下降，應(yīng)關(guān)注血β-羥丁酸水平，以利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)、診斷DK或DKA，防止病情惡化[11]。當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重的糖脂代謝紊亂時(shí)，可動態(tài)監(jiān)測β-羥丁酸的變化更有效地為臨床診治提供確切的臨床依據(jù)。

3.2血β-羥丁酸值的評估正常情況下，微血管β-羥丁酸的值應(yīng)<0.6 mmol/L。如果血β-羥丁酸0.6～1.5 mmol/L，且血糖 ≥16.7 mmol/L，則表示健康狀況較差，需要醫(yī)療干預(yù)，且應(yīng)每2小時(shí)監(jiān)測一次血糖；如果血β-羥丁酸>1.5 mmol/L，且血糖≥16.7 mmol/L，可能發(fā)生DKA，每小時(shí)監(jiān)測一次血糖且需要增加胰島素劑量控制血糖。對于1型糖尿病患者，應(yīng)用胰島素泵治療時(shí)，當(dāng)血β-羥丁酸≥0.3 mmol/L時(shí)，需密切監(jiān)測血糖，并適時(shí)調(diào)整治療方案；當(dāng)血糖超過13.8 mmol/L且微血管β-羥丁酸>0.5 mmol/L時(shí)需對其治療加強(qiáng)管理[12]。對于兒童糖尿病，其血酮體濃度的高低可作為入院與否的指標(biāo)，是住院治療的的危險(xiǎn)因子，血酮體>1.2 mmol/L時(shí)，其住院的陽性預(yù)測率66.7%[13]。

3.3血β-羥丁酸定量檢測的主要臨床應(yīng)用微血管β-羥丁酸定量檢測與經(jīng)典的尿酮體檢測相比，更有利于酮癥及DKA、1型糖尿病等患者糖脂代謝紊亂程度的評估，尤其是家庭自我檢測。

3.3.1臨床上酮癥及DKA的診斷尿酮定性檢測目前仍是臨床上診斷DK或DKA的經(jīng)典方法，但越來越多臨床研究者認(rèn)為血β-羥丁酸定量檢測更及時(shí)、客觀，與乙酰乙酸相比，β-羥丁酸與酸堿失衡狀態(tài)的相關(guān)性更強(qiáng)，在DKA的早期或代償期血液循環(huán)中乙酰乙酸濃度尚未明顯升高，而在DKA癥狀緩解之后體內(nèi)β-羥丁酸經(jīng)過各種反應(yīng)生成乙酰乙酸，使乙酰乙酸含量較DKA早期升高；在DK或DKA治療過程中，經(jīng)過大量輸液和快速降糖后，血糖雖顯著下降，但機(jī)體對葡萄糖利用障礙，高糖毒性作用尚未解除，脂代謝紊亂酮體仍在生成，體液稀釋對血β-羥丁酸檢測的影響較尿酮體小[14-15]。血β-羥丁酸正常化所需的時(shí)間與發(fā)病時(shí)血酮體濃度呈顯著正相關(guān)，且血酮體消失較尿酮體明顯提前，而出現(xiàn)尿酮體假陰性[14]。一些特殊情況下，如年輕的糖尿病患者、禁食時(shí)間過長、合并妊娠等，在DKA起病時(shí)血糖可正?；蜉p度升高。因此，對糖尿病患者，高血糖狀態(tài)及輕度高血糖的患者，在監(jiān)測血糖同時(shí)要密切關(guān)注血β-羥丁酸水平，便于早期發(fā)現(xiàn)酮體代謝紊亂，早期干預(yù)，盡可能避免病情進(jìn)展并發(fā)高酮血癥。因此，血β-羥丁酸的濃度可有效地評估患者病情變化及判斷愈后。在DKA的診療過程中，直接測定血β-羥丁酸能較快速、準(zhǔn)確地診斷DKA[15]，能更為客觀地反映臨床實(shí)際，呈現(xiàn)機(jī)體糖脂代謝紊亂的程度及變化趨勢，并有效地判斷DKA患者病情的嚴(yán)重程度、評估預(yù)后。

3.3.21型糖尿病患者病情監(jiān)測并指導(dǎo)胰島素用量1型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能受損嚴(yán)重，即使血糖濃度較低，亦有發(fā)生DK的傾向，部分1型糖尿病患者在血糖濃度升高前體內(nèi)血酮體水平已有明顯升高。在1型糖尿病患者中測定血β-羥丁酸能夠客觀全面反映患者體內(nèi)酮體代謝的紊亂狀態(tài)，同時(shí)監(jiān)測1型糖尿病患者的空腹血糖和血β-羥丁酸水平，為評估β細(xì)胞受損程度和了解病情進(jìn)展提供真實(shí)可靠的數(shù)據(jù)支持[6]。β-羥丁酸定量檢測用于監(jiān)測胰島素治療和防治DKA，其敏感性優(yōu)于硝普鹽法測定的尿酮體[16]，部分l型糖尿病患者血β-羥丁酸濃度仍處于高水平，但尿酮體已轉(zhuǎn)陰，患者出現(xiàn)血糖和血β-羥丁酸水平分離，因此，血β-羥丁酸濃度，尤其是空腹β-羥丁酸水平對于調(diào)整胰島素治療劑量有較強(qiáng)的敏感性。有研究發(fā)現(xiàn)血β-羥丁酸與血pH及HCO3-呈明顯負(fù)相[7-8]，且其正?；^尿酮體正?；纾猵H及HCO3-與尿酮體無相關(guān)性[16]。Rodriguez-Merchan等進(jìn)行的30例小樣本臨床研究中，其中10%的患者血酮體正常后其尿酮體仍陽性，因此血酮體可作為調(diào)整胰島素治療劑量的參考指標(biāo)[17]。通過密切監(jiān)測血糖和β-羥丁酸濃度，密切關(guān)注病情進(jìn)展，適時(shí)調(diào)整胰島素劑量及輸液量，可以預(yù)防或減少DKA的發(fā)生并防止病情加重[17]。因此血β-羥丁酸快速定量檢測可用于1型糖尿病患者在家中日常自我監(jiān)測。

3.2.3糖尿病患者或妊娠糖尿病的患者胎兒情況國內(nèi)一些外臨床研究肯定了血β-羥丁酸定量檢測在糖尿病或妊娠糖尿病婦女中的作用。妊娠期糖尿病婦女餐前的血酮體較正常對照組高[18]，母體長期酮癥狀態(tài)，β-羥丁酸和乙酰乙酸升高會影響葡萄糖及氧氣通過胎盤滋養(yǎng)層進(jìn)入胎兒血液循環(huán)的速度及濃度，致使胎兒宮內(nèi)慢性缺氧及供能，間接引起促紅細(xì)胞生成素水平升高，使胎兒紅細(xì)胞發(fā)育受影響[19]，且胎兒宮內(nèi)慢性缺氧與其后代智力發(fā)展障礙有關(guān)；糖尿病孕婦血糖濃度異常、β-羥丁酸及乙酰乙酸水平升高等多種因素與胎兒畸形有相關(guān)性[20]。因此，孕期聯(lián)合監(jiān)測血空腹血糖、β-羥丁酸和糖化血紅蛋白，對預(yù)防胎兒紅細(xì)胞增多癥、胎兒畸形、胎兒智力發(fā)育有重要臨床評估價(jià)值。

3.2.4其他應(yīng)用兒童癲癇患者的治療中常用生酮飲食療法，維持體內(nèi)高酮體水平能預(yù)防疾病發(fā)作，定期監(jiān)測血β-羥丁酸濃度對確?；颊邚纳嬍持蝎@益十分有用[21]；便于了解機(jī)體在嚴(yán)重?fù)p傷、急重癥疾病、膿毒敗血癥等情況下，體內(nèi)脂肪以及蛋白質(zhì)代謝情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)饑餓性DKA，還有利于低血糖、糖原累積病的診斷及鑒別診斷[15]；動脈血β-羥丁酸與乙酰乙酸比值可用于評估肝移植后肝能量代謝的狀況；β-羥丁酸定量檢測為急性酒精中毒診斷和治療提供有用的信息；此外還被用于研究應(yīng)用于營養(yǎng)支持的患者體內(nèi)代謝變化及對人體安全性的監(jiān)測等。

尿酮體檢測是目前臨床上廣泛使用的檢測指標(biāo)，采用硝普鹽法，尿或血標(biāo)本中的乙酰乙酸在堿性環(huán)境中與亞硝基鐵氰鹽反應(yīng)，產(chǎn)生紫色復(fù)合物，而β-羥丁酸幾乎不發(fā)生反應(yīng)，可使血酮體定性為陰性。Legal反應(yīng)是半定量的，不能檢測標(biāo)本中β-羥丁酸，而β-羥丁酸是酮體的主要成分(78%)[5]，因此該方法不能最準(zhǔn)確地反映體內(nèi)酮體的實(shí)際水平。

血β-羥丁酸定量檢測較尿酮體檢測更能早期診斷和檢出DK或DKA及時(shí)指導(dǎo)患者胰島素治療方案的調(diào)整，且其假陽性或假陰性發(fā)生率較低，不易受其他藥物的影響；特異性較高，不易造成漏診、誤診，有研究表明當(dāng)分別以1.5 mmol/L、3 mmol/L、3.5 mmol/L作為β-羥丁酸濃度截止點(diǎn)時(shí)其診斷為DKA的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值均較尿酮體高[22-23]；受腎功能的影響較小。尿標(biāo)本的留取及檢測結(jié)果較β-羥丁酸檢測法相比有明顯滯后性；尿酮體為半定量檢測，間接提示檢測前2～4 h血液中的酮體水平，而血酮β-羥丁酸測試屬于定量檢測，直接反映血液中酮體的即時(shí)濃度。

4結(jié)語

微血管β-羥丁酸定量檢測使用便捷快速可操作性強(qiáng)、檢測的準(zhǔn)確性較高、結(jié)果客觀可靠，能更全面有效地反映糖尿病患者的病情進(jìn)展，彌補(bǔ)了臨床上尿酮體檢測的局限性，并為糖尿病患者酮癥的管理提供早期診斷及療效評估的確切依據(jù)。糖代謝和脂代謝關(guān)系密切，在糖尿病酮癥或酮癥酸中毒)的臨床診療中除檢測血糖、糖化血紅蛋白、胰島功能等指標(biāo)外，結(jié)合血β-羥丁酸的檢測，可更深層次地了解糖脂代謝紊亂狀況，客觀及時(shí)地評估患者病情的進(jìn)展及變化，更為合理化、個(gè)體化地及時(shí)糾正糖脂代謝紊亂。因此，對于糖尿病患者尤其是DK或DKA患者微血管β-羥丁酸定量檢測不僅能反映體內(nèi)糖代謝情況而且能間接了解脂肪毒性作用。微血管β-羥丁酸定量檢測在糖尿病患者的管理及診療中具有重要意義和實(shí)用價(jià)值，可與血糖、糖化血紅蛋白等一并作為糖尿病患者常規(guī)的檢測指標(biāo)。

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Significance of Capillary Blood β-hydroxybutyrate Quantitative Determination for the Diagnosis and Treatment of Diabetic KetosisWANGHong-ping,YUMing.(DepartmentofEndocrinology,ShanghaiPutuoHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTCM,Shanghai200062,China)

Abstract:Ketone body is detected routinely in all diabetic patients when the risk of ketotic decompensation exists.Compared to the classical ketonuria determination,capillary blood ketone body quantitative determination provides significant advantages in terms of technology,analytical method and clinical application,such as easy and rapid use,much more objective results and good clinical practicality.And β-hydroxybutyrate accounts for 78% of blood ketone body.Capillary blood β-hydroxybutyrate quantitative determination is an important index to assess sugar and lipid metabolic disorder.Capillary blood β-hydroxybutyrate test provides the basis for the early diagnosis and curative effect evaluation of the reference standard for diabetic ketosis or diabetic ketoacidosis.

Key words:Diabetic ketosis； Capillary blood β-hydroxybutyrate； Urine ketone

收稿日期：2014-10-20修回日期：2015-02-27編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.19.044

中圖分類號：R446.1

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)19-3575-03