心血管事件殘余風(fēng)險研究進展

韋小未(綜述)，張俊峰(審校)

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，上海201999)

心血管事件包括大血管事件(心肌梗死，猝死及心血管死亡)和小血管事件(糖尿病腎病，糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病神經(jīng)病變)。然而，實際工作中，即使已確立的危險因素已經(jīng)得到很好的控制，也未能完全控制心血管事件的發(fā)生、發(fā)展，即存在心血管事件殘余風(fēng)險。心血管事件殘余風(fēng)險通常指經(jīng)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)化的心血管疾病預(yù)防保健措施，如使高血壓、高血糖得到控制，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)達標(biāo)后，但部分患者心血管疾病發(fā)病或事件的風(fēng)險依然存在。心血管事件殘余風(fēng)險主要表現(xiàn)為血脂異常，包括高水平的三酰甘油升高以及較低水平的高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)［1］。而尿酸，纖維蛋白原及C反應(yīng)蛋白是心血管殘余風(fēng)險的重要組成部分。制訂積極有效的干預(yù)措施來降低心血管事件的殘余風(fēng)險意義重大，現(xiàn)就降低心血管殘余風(fēng)險進行綜述。

1 心血管事件的殘余風(fēng)險

1.1 血脂異常

1.1.1 低水平的高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL) 低水平的HDL是心血管事件殘余風(fēng)險產(chǎn)生的重要原因之一。HDL是一種抗動脈粥樣硬化粥樣硬化的血漿脂蛋白，可促進膽固醇從細胞流出，減少動脈壁中泡沫細胞的形成，促進膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運，其蛋白水平的高低與患心血管病的風(fēng)險呈負相關(guān)，是體內(nèi)血漿脂質(zhì)過氧化物的主要轉(zhuǎn)運載體，如轉(zhuǎn)運清除脂質(zhì)過氧化物的酶類和氧化磷脂的酶類。且HDL還具有抗氧化作用，不僅能抑制氧化型LDL形成，還能抑制體外細胞培養(yǎng)中活性氧自由基的產(chǎn)生，產(chǎn)生抗氧化能力。此外，HDL能抑制炎性黏附分子表達和炎性細胞黏附，減少動脈壁炎性細胞浸潤。動脈內(nèi)皮細胞損傷和功能失調(diào)是動脈粥樣硬化的早期環(huán)節(jié)，表現(xiàn)為內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性下降和一氧化氮產(chǎn)生減少，而HDL具有激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶、促進一氧化氮生成和抗內(nèi)皮凋亡的功能。

前瞻性流行病學(xué)研究表明，HDL-C是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的一種重要的、獨立的危險因素［2］。HDL-C水平與冠心病呈負相關(guān)，有高水平HDL-C的人群顯示出明顯低的心血管病風(fēng)險［3］。新的靶目標(biāo)治療研究顯示，在LDL-C＜1.80 mmol/L或 700 mg/L的患者中，HDL-C≥1.42 mmol/L或550 mg/L與HDL-C＜0.96 mmol/L或370 mg/L相比，心血管事件發(fā)生率降低39%(HR:0.61，95%CI 0.38～0.97)［4］。Acharjee 等［5］對 Courage 試驗，即使用血運重建和藥物治療的臨床結(jié)果評價試驗，進行的一項回顧性分析也表明，經(jīng)現(xiàn)有醫(yī)療水平治療后的穩(wěn)定型心絞痛患者，在長期的隨訪中，其心血管事件的發(fā)生風(fēng)險與低水平的HDL-C顯示出較高的相關(guān)性，且即使接受調(diào)脂治療，LDL-C水平達到最佳水平，仍有較顯著的相關(guān)性。HDL-C是一個獨立且可逆轉(zhuǎn)的心血管疾病的預(yù)測因子，低水平的HDL-C水平與增加的心血管風(fēng)險相關(guān)，且越來越多的證據(jù)表明，升高的HDL-C能降低心血管事件發(fā)生的風(fēng)險［6］。越來越多的研究表明，低水平的HDL-C水平［＜1.03 mmol/L(400 mg/L)］是一個獨立心血管事件危險因素［2］。

1.1.2 三酰甘油水平升高 高水平的三酰甘油是冠心病殘余風(fēng)險的重要組成部分［1］。體內(nèi)的三酰甘油主要存在于脂蛋白，如乳糜微粒、極低密度脂蛋白及中等密度脂蛋白，即富含三酰甘油的脂蛋白中。已有實驗證明，富含三酰甘油的脂蛋白可水解為富含膽固醇的殘粒脂蛋白顆粒，從而侵入血管壁發(fā)揮其致動脈粥樣作用。此外，富含三酰甘油脂蛋白可脂降解產(chǎn)生有毒氧化脂肪酸，進而誘導(dǎo)血管炎癥［7］。三酰甘油升高、HDL-C降低、小而密低密度脂蛋白升高被稱為致粥樣硬化性脂蛋白譜或脂質(zhì)三聯(lián)征。

血漿三酰甘油水平與多種心血管疾病相關(guān)，甚至可影響調(diào)脂治療。流行病學(xué)研究表明，三酰甘油水平與冠心病風(fēng)險有較密切的關(guān)系［8］。王淼等［9］對我國多省市30 378人的資料進行分析，研究三酰甘油對各類心血管病發(fā)病的影響，結(jié)果顯示，三酰甘油與急性冠心病事件的發(fā)病有明確的關(guān)系，急性冠心病事件的人年發(fā)病率在三酰甘油水平較低時(三酰甘油＞1.15 mmol/L)開始增加，三酰甘油水平上1/4分位組(三酰甘油≥1.60 mmol/L)人群的冠心病事件人年發(fā)病率是三酰甘油水平下1/4分組(三酰甘油＜0.81 mmol/L)的2.7倍。結(jié)果表明，在35～64歲中國人群中，三酰甘油是急性冠心病事件發(fā)病的獨立危險因素。對普伐他汀或阿托伐他汀在心肌梗死溶栓治療中的評估和影響的研究，即PROVE IT-TIME22(pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapy——thrombolysis in myocardial infarction 22)研究顯示，在經(jīng)他汀類藥物治療使LDL-C控制在理想范圍＜1.82 mmol/L(700 mg/L)，低水平的三酰甘油(＜1500 mg/L)患者較高水平患者心血管事件發(fā)生率可顯著降低，且高的三酰甘油水平每降低100 mg/L，死亡、梗死和急性冠狀動脈綜合征的風(fēng)險發(fā)生率可降低1.6%［10］。研究表示，降低三酰甘油水平可降低心血管事件的發(fā)生率，糖尿病健康行動研究組通過對糖尿病患者進行強化生活方式干預(yù)，降低了三酰甘油水平，從而降低患者遠期心血管疾病風(fēng)險［11］。Goldberg等［7］甚至提出，血漿三酰甘油水平可作為一種冠心病的生物學(xué)標(biāo)志物，提高對其認知有助于降低冠心病發(fā)病的風(fēng)險。

三酰甘油增高與糖尿病患者微血管并發(fā)癥之間也有較大相關(guān)性。三酰甘油增高可能是糖尿病視網(wǎng)膜硬性滲出、黃斑病變及增生性視網(wǎng)膜病變的重要危險因素［12］。

1.1.3 其他脂蛋白因素 1988年國際脂蛋白a會議將脂蛋白a定義為冠心病的獨立危險因素。脂蛋白a致動脈硬化的機制可能是脂蛋白a通過某種途徑穿過血管內(nèi)皮并不斷聚集，也可以通過形成泡沫細胞聚集于內(nèi)皮破損處，逐漸形成粥樣斑塊［13］。通過回顧性資料分析冠心病患者與非冠心病患者血脂水平的研究表明，血清脂蛋白a水平與冠狀動脈病變支數(shù)及病變程度有良好的關(guān)聯(lián)，即為冠狀動脈粥樣硬化的獨立危險因素［14］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，脂蛋白a血清水平在300 mg/L以上者，發(fā)生慢性心血管疾病的風(fēng)險增加1倍，而高于450 mg/L者可能增加2倍以上［15］。

載脂蛋白(apolipoprotein，apo)主要在動脈粥樣硬化過程中發(fā)揮作用。apoB是LDL顆粒的主要蛋白成分，且每個中密度脂蛋白、LDL及極低密度脂蛋白均包含一個apoB，其可直接反映所有致動脈粥樣硬化顆粒水平，它與血清LDL-C水平呈明顯正相關(guān)，其水平高低也與LDL-C相似。對載脂蛋白相關(guān)死亡風(fēng)險的前瞻性研究顯示，高apoB和高apob/ApoA-I比率與冠狀動脈風(fēng)險增加密切相關(guān)，而高apoA-I則與其呈負相關(guān)［16］。在對年齡分析調(diào)整后，心肌梗死病死率可隨著apoB/apoA的比率增加而增加［17］。研究顯示，apoB是比LDL-C更準(zhǔn)確的心血管疾病風(fēng)險預(yù)測因子，其對心血管事件風(fēng)險的估計更準(zhǔn)確［18］。最近的美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會針對調(diào)控脂蛋白的共同聲明強調(diào)，對apoB的控制也是降低心血管殘余事件的一個重要組成部分。2011年歐洲心臟病學(xué)會和歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會聯(lián)合發(fā)布的血脂異常管理指南中指出，apoB要作為次要治療目標(biāo)，在極高危和高危人群治療目標(biāo)分別為 800 mg/L 和 1000 mg/L［19］。

1.2 非脂類因素 C反應(yīng)蛋白、血漿纖維蛋白原、尿酸等亦是心血管事件殘余風(fēng)險的重要組成因素。

C反應(yīng)蛋白是一種全身的炎癥反應(yīng)蛋白，是心血管事件危險的預(yù)測因子之一。高敏C反應(yīng)蛋白是C反應(yīng)蛋白的一種。動脈粥樣硬化是一種特殊的慢性炎性疾病，當(dāng)動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性受到破壞時，大量炎性細胞及炎性介質(zhì)被釋放，可刺激產(chǎn)生C反應(yīng)蛋白，因此，C反應(yīng)蛋白可一定程度上預(yù)測斑塊破裂，是心血管疾病的獨立預(yù)測因子。Ridker等［20］研究了12種心血管事件的標(biāo)志物，結(jié)果顯示，高敏C反應(yīng)蛋白是對心血管風(fēng)險預(yù)測最強、最重要的單變量預(yù)測因子。

2 降低心血管事件殘余風(fēng)險

對心血管事件殘余風(fēng)險的干預(yù)主要包括兩種:①治療性生活方式改變;②藥物治療。而治療性生活方式改變應(yīng)作為治療的基礎(chǔ)［21］。

2.1 改變生活方式 心血管事件殘余風(fēng)險是多因素的，不但與血脂因素相關(guān)，而且與多種非脂類因素相關(guān)，包括基礎(chǔ)脂蛋白、過高的體質(zhì)指數(shù)、吸煙以及糖尿病有關(guān)。健康合理的生活方式主要包括:不吸煙、限制飲酒、體質(zhì)指數(shù)正常化、適當(dāng)?shù)捏w力活動以及合理的飲食結(jié)構(gòu)［21］。

合理的飲食應(yīng)該控制膳食總熱量，攝入有限的蔬菜、水果和魚類，谷物纖維、不飽和脂肪酸以及有限制的紅肉攝入。2014年英國國家優(yōu)化衛(wèi)生與保健所發(fā)布的血脂異常管理指南中對心血管及高危患者提出飲食建議:使用橄欖油或菜籽油代替飽和、不飽和脂肪酸;食用全麥淀粉食物;減少糖及含糖食物;每日食用至少5次水果或蔬菜;每周至少食用2份魚類食品;每周至少4份無鹽堅果、豆類等［22］。研究表明，低血糖負荷飲食能顯著降低LDL水平并升高HDL水平［23］。適當(dāng)?shù)倪\動在即使不減輕體質(zhì)量的情況下，也可以增加胰島素敏感度、降低血糖，在脂蛋白水平有廣泛的積極影響，包括HDL-C、三酰甘油等。

生活方式的改變對降低心血管事件的發(fā)生具有重大的意義。因此，降低血管殘余風(fēng)險首先應(yīng)該積極的改善生活習(xí)慣，包括合理的飲食習(xí)慣，戒煙、戒酒、控制體質(zhì)量以及適當(dāng)?shù)挠醒踹\動。

2.2 藥物治療 目前臨床上用于調(diào)脂的藥主要是他汀類藥物，其在降低血漿三酰甘油和極低密度脂蛋白膽固醇方面療效肯定，已經(jīng)得到循證醫(yī)學(xué)證實。在實際工作中，即使使用了他汀類藥物降血脂，仍存在心血管事件的殘余風(fēng)險。殘余風(fēng)險主要來自于三酰甘油的升高以及HDL-C的降低，因此在使用他汀類藥物降低三酰甘油、LDL-C的基礎(chǔ)上，進一步降低三酰甘油和升高HDL-C是降低心血管事件的殘余風(fēng)險的關(guān)鍵。

2.2.1 貝特類藥物 貝特類藥物可激活氧化物酶增殖體活化受體α，從而進一步激活脂蛋白酯酶，降低apoCⅢ的產(chǎn)生，誘導(dǎo)apoAⅠ和apoAⅡ的合成，來降低三酰甘油和升高HDL-C，促進膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運，并可使LDL亞型由小而密顆粒向大而疏顆粒轉(zhuǎn)變進而降低LDL水平。在半個多世紀(jì)的臨床實踐過程中，貝特類藥物已經(jīng)發(fā)揮其顯著降低三酰甘油水平及增高HDL-C的能力，能顯著降低能降低血漿三酰甘油水平30%～50%，降低LDL-C水平15%～20%，顯著增加HDL-C水平5%～15%。除了具有調(diào)脂作用外，貝特類藥物還具有抗炎、降低纖維蛋白原、改善內(nèi)皮功能、改善胰島素敏感等抗動脈粥樣硬化作用。

在對非諾貝特干預(yù)降低糖尿病事件研究試驗中顯示，非諾貝特對血脂正常的患者無顯著作用，對低HDL-C組患者心血管事件風(fēng)險降低14%，高三酰甘油(≥2.3 mmol/L)組患風(fēng)險降低了23%(P=0.005)，與安慰劑組相比，所有非諾貝特組患者的心血管事件發(fā)生率均顯著降低［24］。在控制糖尿病患者心血管風(fēng)險行為血脂分支試驗中，將單一使用他汀類藥物與他汀聯(lián)合使用貝特類降脂藥進行比較，結(jié)果顯示，他汀類藥物聯(lián)合非諾貝特可顯著降低高三酰甘油(≥2.30 mmol/L)伴低HDL-C(≤0.88 mmol/L)患者的心血管事件發(fā)生率［25］。2009年中國殘余血管風(fēng)險減少行動專家指導(dǎo)委員會強調(diào)了致動脈粥樣硬化血脂異常在心血管殘余風(fēng)險中的重要作用，并考慮在使用他汀類藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝特類等降脂藥糾正高三酰甘油和低HDL-C水平使血脂全面達標(biāo)。在所有貝特類降脂藥物中，苯扎貝特對升高HDL-C水平作用最強。

聯(lián)合降脂治療可以實現(xiàn)更全面的血脂控制，然而，可能會導(dǎo)致肌病的風(fēng)險增大。且不同的貝特類藥物發(fā)生不良反應(yīng)事件有差異，研究顯示，菲諾貝特聯(lián)合他汀治療時發(fā)生橫紋肌溶解和肌病風(fēng)險較少［23-24］。所以，基于安全性考慮，若使用貝特類藥物與他汀類聯(lián)合降脂時，應(yīng)選非諾貝特。

2.2.2 煙酸 高劑量的煙酸已經(jīng)被證實不僅能有效地提高HDL-C水平，同時能夠降低血漿三酰甘油、LDL-C及脂蛋白a水平。研究顯示，當(dāng)緩釋煙酸與他汀類藥物聯(lián)合使用時，可顯著增高HDL-C水平［26］。其降脂機制可能與抑制脂肪降解和減少肝臟內(nèi)極低密度脂蛋白合成和分泌有關(guān)，最常見的不良反應(yīng)為皮膚潮紅，與他汀類藥物聯(lián)用，需定期監(jiān)測患者肝功能與肌酸激酶并隨訪治療。

2.2.3 ω-脂肪酸 ω-脂肪酸能促進中性或酸性膽固醇自糞便排出，抑制肝內(nèi)脂質(zhì)及脂蛋白合成，能降低血漿中膽固醇、三酰甘油、LDL、極低密度脂蛋白，增加HDL。其效果與使用劑量及三酰甘油水平有關(guān)，當(dāng)三酰甘油正常時，該制劑幾乎沒有降脂作用，而當(dāng)三酰甘油＞2.26 mmol/L時，可使三酰甘油降低30%。研究表明，對于經(jīng)他汀類藥物治療后仍高三酰甘油的患者，ω-脂肪酸轉(zhuǎn)化糖注射液有效地降低非HDL-C及三酰甘油水平［27］。

3 結(jié)語

由于心血管事件殘余風(fēng)險的存在，即使控制了傳統(tǒng)的心血管危險因素，心血管疾病的防治仍未達到理想效果。對心血管事件殘余因素進行積極、有效的干預(yù)措施，如降低三酰甘油并升高高密度脂蛋白水平，對改善心血管疾病的急性事件和預(yù)后均有重要價值?，F(xiàn)階段心血管事件殘余風(fēng)險仍處于探索階段，對心血管事件剩余因素尚不能完全了解和控制，對其進行進一步的研究和制訂積極有效的干預(yù)措施刻不容緩。

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