膽囊肉瘤樣癌6例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

秦燕子 歐玉榮 馬莉 張瓊 武世伍 吳禮高 陶儀聲

·臨床研究與應(yīng)用·

膽囊肉瘤樣癌6例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

秦燕子 歐玉榮 馬莉 張瓊 武世伍 吳禮高 陶儀聲

目的：探討膽囊肉瘤樣癌的臨床病理特點(diǎn)、診斷及鑒別診斷。方法：分析6例膽囊肉瘤樣癌的臨床特點(diǎn)、組織病理學(xué)及免疫組織化學(xué)特點(diǎn)，進(jìn)行隨訪，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果：膽囊肉瘤樣癌組織病理學(xué)上以梭形細(xì)胞為主，免疫組織化學(xué)提示上皮標(biāo)記及間葉標(biāo)記陽(yáng)性。結(jié)論：膽囊肉瘤樣癌可以通過組織病理學(xué)特點(diǎn)、免疫組織化學(xué)標(biāo)記明確診斷。目前治療手段以根治性切除為主，但是由于該惡性腫瘤發(fā)生率較低，仍需搜集相關(guān)病例并長(zhǎng)期隨訪跟蹤，找到更好的治療方法，以提高患者的生存率或生存質(zhì)量。

肉瘤樣癌 細(xì)胞角蛋白 波形蛋白 免疫組織化學(xué)

肉瘤樣癌（sarcomatiod carcinoma，SC）亦稱梭形細(xì)胞癌，是指形態(tài)學(xué)類似梭形細(xì)胞肉瘤但實(shí)際上為癌的一類來(lái)源于上皮組織的惡性腫瘤的總稱，可發(fā)生于全身多個(gè)器官，但以上呼吸道、肺、乳腺和腎常見［1］。膽囊肉瘤樣癌是一種罕見的惡性腫瘤，目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道較少，其臨床特點(diǎn)、治療方法仍處于探索階段。本研究對(duì)安徽省蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院確診的6例膽囊肉瘤樣癌進(jìn)行臨床、病理分析，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，對(duì)該病進(jìn)行系統(tǒng)概括。

1 材料與方法

1.1臨床資料

2011年10月至2014年1月安徽省蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治6例膽囊肉瘤樣患者，其中4例為住院病例，1例為門診病例，1例為外地會(huì)診病例；男性2例，女性4例；年齡50～80歲，平均年齡65歲。除1例無(wú)不適感僅于體檢中發(fā)現(xiàn)膽囊占位外，其余患者主訴上腹部持續(xù)隱痛或明顯疼痛2月余至1年。體檢：上腹部均觸及腫塊，神清、腹軟、無(wú)壓痛、反跳痛，肝脾肋下未見，未見胃腸型及蠕動(dòng)波，移動(dòng)性濁音陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：CT或彩超均提示膽囊占位，膽囊癌可能。術(shù)后標(biāo)本送至本院病理科檢查。

1.2方法

標(biāo)本均經(jīng)10%福爾馬林液固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片、HE染色。免疫組織化學(xué)采用ElivisionTMPlus法：過氧化氫阻斷、抗原修復(fù)、滴一抗、滴增強(qiáng)劑、滴二抗、DAB顯色、中性樹膠封片。廣譜細(xì)胞角蛋白（AE1/AE3）、細(xì)胞角蛋白7（CK7）、細(xì)胞角蛋白20（CK20）、低分子細(xì)胞角蛋白（CKL）、高分子角蛋白（CKH）、波形蛋白（Vimentin）、癌胚抗原（CEA）、CD21、CD23、CD117、CD34、CD31、CD68、上皮膜抗原（EMA）、結(jié)蛋白（Desmin）、Dog-1、S-100蛋白、鈣結(jié)合蛋白（Calretinin）、p63蛋白、白細(xì)胞共同抗原（LCA）、HMB45、MelanA、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、WT-1、平滑肌肌動(dòng)蛋白（SMA）、Ki-67核抗原

（Ki-67）抗體均購(gòu)自福州邁新生物有限公司。

2 結(jié)果

2.1巨檢

4例住院病例送檢膽囊直徑為4.0～14.0 cm，膽囊壁不同程度增厚，腫塊位于膽囊底部或體部，呈彌漫型、結(jié)節(jié)型或隆起型，腫塊直徑約4.0～14.0 cm，質(zhì)硬，切面均灰白，其中2例內(nèi)含結(jié)石；門診及會(huì)診患者腫瘤情況具體不詳。

2.2組織病理學(xué)

5例以異型增生的梭形細(xì)胞為主，局部區(qū)域見纖維組織構(gòu)成的包膜，可見癌性腺體與梭形細(xì)胞癌移行區(qū)域，梭形細(xì)胞排列成席紋狀、束狀，似流水線般，伴大片壞死，局部區(qū)域呈地圖樣壞死，可見瘤巨細(xì)胞，瘤細(xì)胞核深染、核仁明顯、核膜清晰、核分裂象易查見，染色質(zhì)稍粗，形態(tài)似多形性未分化肉瘤；1例以核大、深染的多角形細(xì)胞為主，似呈巢，胞質(zhì)空亮，核膜清晰，核仁亦見，形態(tài)上類似惡性黑色素瘤。于2例中查見腫瘤組織已侵及肝臟組織，1例伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝臟、網(wǎng)膜組織受累（圖1）。

圖1 膽囊肉瘤樣癌組織病理學(xué)特點(diǎn)（H&E×400）Figure 1Pathological characterisitics of sarcomatoid carcinoma of the gallbladder（H&E×400）

2.3免疫組織化學(xué)標(biāo)記

6例膽囊惡性腫瘤中：5例AE1/AE3陽(yáng)性；2例CK7陽(yáng)性；Vimentin均陽(yáng)性；Ki-67均陽(yáng)性，陽(yáng)性率為30%～90%；CK20、CKL、CKH、CEA、CD21、CD23、CD117、CD34、CD31、CD68、EMA、Desmin、Dog-1、S-100蛋白、Calretinin、p63、LCA、HMB45、MelanA、NSE、WT-1、SMA均陰性（圖2）。

圖2 膽囊肉瘤樣癌的免疫蛋白表型（ElivisionTM×400）Figure 2Immune protein phenotype of sarcomatoid carcinoma of the gallbladder（ElivisionTM×400）

2.4手術(shù)方式及預(yù)后

4例住院患者均行膽囊切除術(shù)，隨訪截至2014年11月，患者均死亡，生存時(shí)間270～360 d，平均277 d；會(huì)診患者亦行膽囊切除術(shù)，門診患者手術(shù)不詳，均失訪。

3 討論

3.1概述

膽囊肉瘤樣癌是一種極其少見的惡性腫瘤，由1907年Landsteiner首次報(bào)道，其臨床表現(xiàn)與膽囊腺癌極其相似［2］。Hu等［3］通過研究指出僅有56例膽囊肉瘤樣癌英文文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)現(xiàn)患者一般會(huì)出現(xiàn)腹部疼痛、發(fā)熱、黃疸、惡心、嘔吐、納差等，可同時(shí)伴有膽囊結(jié)石及慢性膽囊炎病史。其男女發(fā)病約為1:3.25［4］。本研究報(bào)道的6例患者大部分出現(xiàn)腹部不適感，2例伴有膽囊結(jié)石，4例為女性，年齡均＞50歲，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

3.2特點(diǎn)

膽囊肉瘤樣癌，腫塊常與周圍廣泛粘連，多發(fā)生于膽囊體部，呈息肉狀、結(jié)節(jié)狀或彌漫浸潤(rùn)膽囊壁，切面灰黃白色，常伴灶性出血、壞死，巨檢膽囊多增大、囊壁增厚、僵硬呈瓷器樣改變。其預(yù)后極差，患者多發(fā)生肝臟或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［2］。本組中腫塊大多位于膽囊底部或體部，3例已發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移。

組織學(xué)方面肉瘤樣癌包括上皮樣和肉瘤樣兩種成分，二者可見移行區(qū)，大多數(shù)病例報(bào)道更多的是強(qiáng)調(diào)其肉瘤樣成分［5-7］。膽囊肉瘤樣癌常由肉瘤樣和上皮性癌兩種成分組成，肉瘤樣癌為腫瘤的主要成分，由錯(cuò)綜復(fù)雜或交織束狀排列的梭形細(xì)胞和（或）多形性細(xì)胞組成，細(xì)胞異型性明顯，核分裂象多，排列成束狀、漩渦狀和編織狀，彌漫分布。本組中1例膽囊肉瘤樣癌腫瘤組織以多角形細(xì)胞為主，形態(tài)類似惡性黑色素瘤，有別于大部分膽囊肉瘤樣癌典型的梭形腫瘤細(xì)胞特點(diǎn)。

免疫組織化學(xué)表明，肉瘤樣癌細(xì)胞均表達(dá)細(xì)胞角蛋白，部分同時(shí)表達(dá)EMA、Vimentin表達(dá)陽(yáng)性，增殖指數(shù)Ki-67呈高表達(dá)。膽囊肉瘤樣癌的主要診斷依

據(jù)是：腫瘤表現(xiàn)為明確的肉瘤樣和上皮性癌兩種成分，二者之間有或無(wú)過渡，或完全為單一肉瘤樣成分；兩種成分均表達(dá)上皮性標(biāo)記，肉瘤樣成分可同時(shí)表達(dá)間葉及上皮標(biāo)記。肉瘤樣癌的Ki-67表達(dá)明顯高于單純的惡性上皮細(xì)胞癌，預(yù)后情況取決于Ki-67的增殖活性，Ki-67值越高，肉瘤樣癌的侵襲能力越強(qiáng)［8］。單純依靠影像學(xué)并不能很好的鑒別該腫瘤，免疫組織化學(xué)有利于該腫瘤的診斷。Doval等［2］通過實(shí)驗(yàn)得出該腫瘤細(xì)胞強(qiáng)而彌漫表達(dá)Vimentin，AE1/AE3呈中等強(qiáng)度表達(dá)，而LCA和神經(jīng)突觸素（SYN）不表達(dá)。

本研究報(bào)道的6例膽囊肉瘤樣癌，鏡下特點(diǎn)與文獻(xiàn)報(bào)道一致，同時(shí)免疫組織化學(xué)上皮標(biāo)記細(xì)胞角蛋白AE1/AE3或者細(xì)胞角蛋白CK7陽(yáng)性，間葉標(biāo)記Vimentin均陽(yáng)性，而增殖指數(shù)均較高。

3.3鑒別診斷

3.3.1癌肉瘤此類腫瘤由癌和肉瘤兩種成分組成，肉瘤成分表現(xiàn)多樣，包括纖維肉瘤、骨和軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤等，光鏡下與肉瘤樣癌鑒別困難，癌肉瘤上皮性腫瘤區(qū)表達(dá)上皮標(biāo)記，間質(zhì)肉瘤區(qū)表達(dá)間葉標(biāo)記，而肉瘤樣癌腫瘤細(xì)胞上皮及間葉標(biāo)記均陽(yáng)性。

3.3.2多形性未分化肉瘤此類腫瘤在形態(tài)學(xué)上與肉瘤樣癌極其相似，但是前者上皮標(biāo)記陰性而CD68、溶菌酶等陽(yáng)性，與后者相反。本組中腫瘤細(xì)胞CD68表達(dá)陰性，排除了多形性未分肉瘤的診斷。

3.3.3惡性黑色素瘤此類腫瘤形態(tài)多種，有時(shí)表現(xiàn)為梭形或多形性細(xì)胞，核仁常明顯，間質(zhì)少，免疫標(biāo)記惡性黑色素瘤HMB-45和S-100陽(yáng)性，而上皮標(biāo)記多為陰性。本研究6例肉瘤樣癌均與惡性黑色瘤鑒別，HMB-45、S-100均陰性，故可以排除。

3.3.4鱗狀細(xì)胞癌膽囊鱗狀細(xì)胞癌是一類完全由鱗狀細(xì)胞組織的惡性上皮性腫瘤，大多數(shù)伴有鱗狀分化的膽囊癌是腺鱗癌，可見灶性的腺管成分。對(duì)于診斷膽囊單純的鱗狀細(xì)胞癌必須要求多取材，確定沒有癌性腺體，才能診斷。該腫瘤光鏡觀察上皮性癌細(xì)胞呈巢團(tuán)狀，可見細(xì)胞癌巢中央可見角化珠［9］。其免疫組織化學(xué)上皮源性標(biāo)記表達(dá)陽(yáng)性，間葉源性標(biāo)記并不表達(dá)，有別于膽囊肉瘤樣癌。

3.4發(fā)生機(jī)制

肉瘤樣癌屬上皮細(xì)胞源性，包括上皮成分和間葉成分（肉瘤樣成分），其發(fā)生機(jī)制目前還處于探索階段。有研究指出肉瘤樣癌的發(fā)生與上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）密切相關(guān)。EMT途徑的激活在上皮成分轉(zhuǎn)化成肉瘤或肉瘤樣細(xì)胞的過程中起到了重要的作用［10］。EMT是細(xì)胞塑形的一個(gè)過程，角蛋白為主的細(xì)胞骨架變?yōu)椴ㄐ蔚鞍诪橹鞯募?xì)胞骨架，細(xì)胞骨架重排，形成細(xì)胞基質(zhì)豁附，引起細(xì)胞表型的改變，同時(shí)獲得間質(zhì)的特征，包括成纖維細(xì)胞樣的塑形，細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)，并且上調(diào)了間質(zhì)標(biāo)記蛋白如Vimentin［11-12］。當(dāng)上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化時(shí)，其形態(tài)由卵圓形轉(zhuǎn)變?yōu)榧忓N形［13］。本學(xué)說(shuō)目前被認(rèn)為與肺肉瘤樣癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［14-15］。但是關(guān)于膽囊肉瘤樣癌與EMT的關(guān)系目前鮮見文獻(xiàn)報(bào)道。

3.5治療與預(yù)后

膽囊肉瘤樣癌是一種惡性程度極高、侵襲性極強(qiáng)、預(yù)后極差的腫瘤，其預(yù)后與腫瘤的臨床分期、浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、手術(shù)范圍等有關(guān)［16］。Hu等［3］分析了56例病例，膽囊肉瘤樣癌的中位生存時(shí)間僅9個(gè)月（6～12個(gè)月）。目前大部分學(xué)者認(rèn)為，明確膽囊肉瘤樣癌診斷后應(yīng)盡早采取根治性手術(shù)，全身化療和局部放療在治療中占有重要地位，化療應(yīng)選用浸潤(rùn)癌的方案，而不應(yīng)采用針對(duì)肉瘤的方案。對(duì)于不能耐受或不愿意接受根治術(shù)的患者，采用膽囊切除+膽道引流術(shù)，術(shù)后全身化療和局部放療［3，17］。總的來(lái)說(shuō)，膽囊肉瘤樣癌預(yù)后極差，若條件允許，根治是首選的治療方法。本研究報(bào)道的6例病例中，4例住院患者均行膽囊根治性手術(shù)，隨訪截至2014年11月，均已死亡，僅生存6～12個(gè)月。由于該腫瘤為少發(fā)腫瘤，缺乏大批量的數(shù)據(jù)分析，需要長(zhǎng)期收集相關(guān)病例才能了解其特點(diǎn)，利于臨床治療。

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（2014-12-22收稿）

（2015-01-20修回）

（編輯：周曉穎）

Gallbladder sarcomatoid carcinoma:six cases and literature review

Yanzi QIN,Yurong OU,Li MA,Qiong ZHANG,Shiwu WU,Ligao WU,Yisheng TAO

Yisheng TAO;E-mail:tys101041@126.com

Objective:To investigate the clinicopathological features,diagnosis,and differential diagnosis of gallbladder sarcomatoid carcinoma.Methods:The clinical manifestations and the microscopic and immunohistochemical characteristics of six patients with gallbladder sarcomatoid carcinoma were analyzed with a follow-up period.Related literature was reviewed.Results: Immunohistochemical markers of gallbladder sarcomatoid carcinoma with spindle cell morphology were epithelial and mesenchymal positivity.Conclusion:Gallbladdersarcomatoidcarcinomacouldbefirmlydiagnosedbymicroscopicmorphologyand immunohistochemistry.Radical resection is currently used to treat such patients.However,more cases with longer follow-up period are needed to discover better treatments and improve the survival of these patients.

sarcomatoid carcinoma,cytokeratin,vimentin,immunohistochemistry

10.3969/j.issn.1000-8179.20142106

安徽省蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科，蚌埠醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室（安徽省蚌埠市230004）

陶儀聲tys101041@126.com

Department of Pathology,the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233030;Department of Pathology,Bengbu Medical College,Bengbu 233004,China

秦燕子專業(yè)方向?yàn)榕R床病理外檢及腫瘤病理研究。

E-mail：18725525611@163.com