靶向免疫治療聯(lián)合放射治療在晚期黑色素瘤中的研究進(jìn)展

羅小美陳繼冰牛立志

靶向免疫治療聯(lián)合放射治療在晚期黑色素瘤中的研究進(jìn)展

羅小美①陳繼冰②牛立志②

黑色素瘤是皮膚癌中最具侵襲性、死亡率較高的惡性腫瘤。Ⅰ、Ⅱ期黑色素瘤采取手術(shù)切除可完全治愈，Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤應(yīng)用傳統(tǒng)的手術(shù)、放化療方案治療效果不理想，預(yù)后差。近年來，隨著對(duì)Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤治療方案的探索，靶向免疫治療取得了顯著療效。靶向免疫藥物可抑制負(fù)性調(diào)節(jié)因子，增強(qiáng)全身抗腫瘤免疫效應(yīng)。放療在殺死局部腫瘤的同時(shí)，也可增強(qiáng)全身免疫應(yīng)答。近期研究發(fā)現(xiàn)，靶向免疫聯(lián)合放射治療可增強(qiáng)對(duì)腫瘤局部和遠(yuǎn)處的控制作用，延長(zhǎng)患者總體生存期，兩者聯(lián)合治療優(yōu)于單一治療方案。本文對(duì)上述研究領(lǐng)域內(nèi)的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

靶向免疫治療 放射治療 黑色素瘤 聯(lián)合治療

1975年達(dá)卡巴嗪（Dacarbazine，DTIC）被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于直接殺傷Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤細(xì)胞，成為該病內(nèi)科治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。自此以后，在提高Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤患者5年生存率和生存質(zhì)量方面再未取得明顯改善，有效率僅20%，患者平均生存期為4～5個(gè)月［1］。糖蛋白100（glycoprotein 100，gpl00）肽疫苗也經(jīng)常被用做刺激淋巴細(xì)胞殺傷Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤的藥物，雖然有一定的短期療效，但患者總生存期仍不理想［2］。隨著腫瘤生物免疫機(jī)制研究的進(jìn)展，新一代的靶向免疫治療獲得迅速發(fā)展，治療重心為抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；其中包括兩種單克隆抗體，抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抗體及抗程序性死亡分子1（programmed cell death-1，PD-1）抗體。最具代表性的是單克隆抗體ipilimumab［3］，

它可以封閉調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表面的抑制性受體CTLA-4，釋放效應(yīng)性T細(xì)胞殺傷腫瘤。但臨床上單用ipilimumab治療黑色素瘤的總緩解率仍較低，僅5%～15%［4］。針對(duì)不可手術(shù)切除的Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤，放射治療在殺死局部腫瘤的同時(shí)，可引起抗腫瘤免疫效應(yīng)增強(qiáng)。但單獨(dú)使用放射治療引起的免疫反應(yīng)通常是一過性的，不足以引起持續(xù)的抗腫瘤效應(yīng)，雖然可以升高全身的免疫學(xué)指標(biāo)，但消除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤能力有限［5］。最新研究發(fā)現(xiàn)，靶向免疫治療聯(lián)合放射治療可同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)黑色素瘤局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的控制，使無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)［6］；兩者聯(lián)合治療效果優(yōu)于單一治療方案，總體生存期顯著延長(zhǎng)［5］?，F(xiàn)對(duì)黑色素瘤治療現(xiàn)況，靶向免疫治療和放射治療的應(yīng)用及兩者的聯(lián)合作用進(jìn)行闡述。

1 黑色素瘤治療現(xiàn)況

美國(guó)綜合癌癥網(wǎng)的治療指南（NCCN指南，2014年第2版）在黑色素瘤治療方案中指出，Ⅰ、Ⅱ期黑色素瘤患者建議采用廣泛切除術(shù)，Ⅲ期患者建議接受臨床試驗(yàn)，或行局部治療（局部注射卡介苗、干擾素、白細(xì)胞介素-2等免疫治療、局部放射治療或消融治療），或全身治療等；建議Ⅳ期患者局部姑息性切除、接受臨床試驗(yàn)、放射治療、支持治療等保守方案。到目前為止，尚無(wú)滿意的針對(duì)Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤的治療方案。

2 靶向免疫在黑色素瘤治療中的應(yīng)用

黑色素瘤靶向免疫治療最具代表性的是單克隆抗體ipilimumab，是針對(duì)CTLA-4表位的封閉性抗體。CTLA-4是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表面的抑制性受體，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過CTLA-4與效應(yīng)性T細(xì)胞接觸，誘導(dǎo)效應(yīng)性T細(xì)胞凋亡；ipilimumab可封閉CTLA-4表位，保護(hù)腫瘤周邊的效應(yīng)性T細(xì)胞，進(jìn)而增強(qiáng)清除腫瘤微轉(zhuǎn)移的效果。2010年一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)中，比較了gp100肽疫苗、ipilimumab、gp100肽疫苗/ipilimumab聯(lián)合組的療效。結(jié)果顯示ipilimumab/gp100聯(lián)合組、ipilimumab單藥組的中位生存期分別是10.0個(gè)月和10.1個(gè)月，而gp100單藥組僅6.4個(gè)月。提示ipilimumab可使患者在整體生存期上獲益，且效果顯著勝過gp100；ipilimumab和gp100聯(lián)用無(wú)協(xié)同作用［2］。因此，2011年3月28日FDA首次批準(zhǔn)ipilimumab用于治療Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤。但由于該研究是以gp100為對(duì)照，而gp100不屬于現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)治療，故須進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果，以增強(qiáng)說服力。在同年另一項(xiàng)聯(lián)合DTIC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，與DTIC單藥組比較，DTIC/ipilimumab聯(lián)合組中位生存期明顯獲益（11.2個(gè)月W T.9.1個(gè)月）；單藥組和聯(lián)合組患者生存比例分別為36.3%W T.47.3%（1年）、17.9%W T.28.5%（2年）、12.2%W T.20.8%（3年），聯(lián)合組生存率也表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)，說明ipilimumab與DTIC在治療黑色素瘤方面具有協(xié)同作用［7］。在2012年一項(xiàng)惡性黑素瘤腦轉(zhuǎn)移患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究中，ipilimubab治療組中位生存19個(gè)月，對(duì)照組中位生存4.4個(gè)月，兩組生存期有顯著性差異［8］。這些數(shù)據(jù)再次證實(shí)了ipilimumab治療轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤可在臨床上獲益。

3 放射治療在黑色素瘤治療中的應(yīng)用

黑色素瘤是一類常見于老年患者的疾病，這些患者常同時(shí)患有其他慢性疾病，容易增加手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)；在因解剖區(qū)域初級(jí)治療困難或廣泛病變得不到完整的手術(shù)切緣時(shí)，放射治療（如20×2.5Gy）可能是一種替代外科手術(shù)的治療方法［9］。有研究表明超過90%的黑色素瘤老年患者經(jīng)放射治療后腫瘤得到局部控制［10-11］。Forschner等［9］研究在放射劑量3×4 Gy/周，總劑量為54 Gy的情況下，黑色素瘤局部控制率超過80%。放射治療作為輔助治療可降低局部復(fù)發(fā)率、緩解腫瘤進(jìn)展，尤其適用于腦和骨轉(zhuǎn)移患者。Guadagnolo等［12］組一項(xiàng)已行手術(shù)的患者在關(guān)于手術(shù)部位是否接受術(shù)后放療的研究中，對(duì)照組患者5年內(nèi)局部復(fù)發(fā)率為24%，聯(lián)合放療治療組患者局部復(fù)發(fā)率為7%，顯著低于單純手術(shù)組。NCCN指南（2014年第2版）中已明確指出，放射治療在Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤治療中占相當(dāng)重要的地位。Zhang等［13］報(bào)道，放射治療能增加腫瘤基質(zhì)髓系細(xì)胞抗原的表達(dá)，從而增強(qiáng)效應(yīng)性T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。2012～2013年臨床案例報(bào)道了在黑色素瘤患者局部放療后，已存在的腫瘤特異性抗體水平升高，T細(xì)胞活化指標(biāo)同時(shí)升高，而且出現(xiàn)新的抗腫瘤特異性抗體［14-15］。因此可以肯定，放療可增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答［16］。

關(guān)于局部腫瘤放射治療誘導(dǎo)全身性免疫應(yīng)答的機(jī)制，近年也有很多報(bào)道。首先，放療可改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境。放療通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞形成“原位疫苗”，激活機(jī)體已存在的免疫反應(yīng)抵抗腫瘤，主要由CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)［17］。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤局部照射可以誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞聚集，這些樹突狀細(xì)胞可識(shí)別大量的危險(xiǎn)信號(hào)，通過吞噬細(xì)胞受體捕捉垂死的腫瘤細(xì)胞的抗原［18-19］。放療能夠促進(jìn)腫瘤抗原不斷暴露和釋放，使免疫抑制微環(huán)境得到改善，進(jìn)一步增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答［20］。其次，腫瘤放射治療可以誘導(dǎo)“遠(yuǎn)位效應(yīng)”，使未受照射的遠(yuǎn)離原發(fā)腫瘤部位的轉(zhuǎn)移病灶得到緩解?！斑h(yuǎn)位”效應(yīng)可以廣泛地定義為同一機(jī)體內(nèi)放射部位之外的反應(yīng)，在放療部位的遠(yuǎn)端引起抗腫瘤效應(yīng)［6］。盡管臨床前試驗(yàn)證據(jù)表明放射誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)介導(dǎo)了遠(yuǎn)位效應(yīng)［5］，但是臨床試驗(yàn)中遠(yuǎn)位效應(yīng)仍比較少見，預(yù)示單獨(dú)使用放射治療不足以引起系統(tǒng)性的、強(qiáng)大的抗腫瘤效應(yīng)，單純放療很難消退遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤。然而，從小鼠腫瘤模型的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，免疫治療聯(lián)合放射可以放大輻射誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答，進(jìn)而足夠引起遠(yuǎn)位效應(yīng)［21-22］。

4 靶向免疫治療與放射治療的聯(lián)合作用研究

隨著研究逐步深入，有試驗(yàn)將靶向免疫治療與放射治療這兩種明確有效的方法聯(lián)合應(yīng)用，觀察是否具有協(xié)同作用。Hodi等［2］報(bào)道，在Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤患者中ipilimumab單抗聯(lián)合放射治療后，生存期從6.4個(gè)月增加到10個(gè)月，這進(jìn)一步說明了兩者聯(lián)合治療可增強(qiáng)治療效果。Drake等［23］亦報(bào)道了二者聯(lián)合明確具有協(xié)同作用。一些研究表明在Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤患者中接受ipilimumab治療的同時(shí)，給予姑息性放療，在放療部位的遠(yuǎn)端可引起遠(yuǎn)位效應(yīng)，放射治療和靶向免疫治療的潛在效應(yīng)增加，腫瘤轉(zhuǎn)移灶縮小

［14-15，24］。Stamell等［15］研究報(bào)道，在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者接受姑息性放射后，血清學(xué)檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)抗黑色素瘤抗原A3抗體，聯(lián)合放射治療和ipilimumab免疫治療后，患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶消退，腫瘤得到緩解，同時(shí)黑色素瘤抗原A3滴度增加，全身抗腫瘤效應(yīng)增強(qiáng)。Grimaldi等［6］研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生遠(yuǎn)位效應(yīng)患者的中位生存期顯著高于那些無(wú)遠(yuǎn)位效應(yīng)的患者，出現(xiàn)遠(yuǎn)位效應(yīng)的中位生存期為22.4個(gè)月；未出現(xiàn)遠(yuǎn)位效應(yīng)的中位生存期為8.3個(gè)月。放療與免疫治療聯(lián)合作用于黑色素瘤患者，可增強(qiáng)其總體生存率。

關(guān)于靶向免疫治療與放射治療聯(lián)用具有協(xié)同作用的機(jī)制，近些年也有很多報(bào)道。首先，聯(lián)合放射治療和靶向免疫治療可增強(qiáng)了機(jī)體的遠(yuǎn)位效應(yīng)，增強(qiáng)對(duì)腫瘤局部和遠(yuǎn)處的控制作用。其次，放療殺傷腫瘤細(xì)胞時(shí)可釋放一些腫瘤抗原和“危險(xiǎn)信號(hào)”，此時(shí)給予單克隆抗體可抑制負(fù)性調(diào)節(jié)作用，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)。放射可以引起T細(xì)胞啟動(dòng)和效應(yīng)的不同過程中的免疫調(diào)節(jié)作用，兩者聯(lián)用在抗腫瘤治療中表現(xiàn)出天然的合作關(guān)系［25］。再次，放療前已存在的活化免疫微環(huán)境能夠增強(qiáng)后續(xù)放療的療效［26］。Barker等［27］針對(duì)不同患者分別在ipilimumab治療前、治療中或隨后進(jìn)行幾個(gè)療程的腦部和非腦部放射治療的研究中發(fā)現(xiàn)，ipilimumab誘導(dǎo)后進(jìn)行放射治療中位生存期為9個(gè)月；在維持ipilimumab治療期間行放射治療的中位生存期為39個(gè)月。目前臨床前期試驗(yàn)中放療聯(lián)合免疫治療中關(guān)于最佳分割模式的研究結(jié)果不太理想。一項(xiàng)放療和抗CTLA-4抗體聯(lián)合治療黑色素瘤的研究表明，大分割高劑量的放射治療對(duì)于引起機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)是非常必需的［28］。Suzuki等［17］報(bào)道的一項(xiàng)聯(lián)合免疫治療的黑色素瘤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，單次大劑量放療療效優(yōu)于常規(guī)分割放療；與抗CTLA-4抗體結(jié)合時(shí)放療劑量8 Gy/3次比劑量為6 Gy/5次更能有效誘導(dǎo)抗腫瘤免疫，抑制腫瘤生長(zhǎng)。目前不同放療分割模式與生物等效劑量及其與臨床上應(yīng)用的常規(guī)分割或大分割是否具有相同的效果尚未明確，仍有待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)研究證據(jù)。

5 展望

近年來，ipilimumab靶向免疫治療聯(lián)合放射治療在治療黑色素瘤方面已得到長(zhǎng)足發(fā)展；在Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤中，靶向免疫與放射聯(lián)合治療優(yōu)于單一治療方式，已成為一種新的治療模式。局部放療與全身免疫系統(tǒng)之間的相互調(diào)節(jié)作用使放療與ipilimumab靶向免疫聯(lián)合治療成為可能。大量臨床前期試驗(yàn)已取得顯著療效，部分臨床試驗(yàn)正在探索其安全性和有效性。然而，在目前的臨床試驗(yàn)中，免疫治療在放療前數(shù)日、放療中或與放療同時(shí)進(jìn)行，關(guān)于放療聯(lián)合靶向免疫治療的最佳時(shí)機(jī)一直未有定論，仍需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證據(jù)支持。如何改善腫瘤微環(huán)境，如何阻斷免疫抑制因子對(duì)細(xì)胞和機(jī)體的抑制作用，使免疫協(xié)同放射治療在抗腫瘤效應(yīng)達(dá)到最大化，也是未來研究的重要方向。局部放射治療與全身免疫治療并重，聯(lián)合靶向免疫和放射治療的個(gè)體化方案有望在治療黑色素瘤患者中得到進(jìn)一步發(fā)展和完善。

1Lacy KE，Karagiannis SN，Nestle FO.Advances in the treatment of melanoma［J］.Clinical Medicine，2012，12（2）:168-171.

2Hodi FS，O'Day SJ，McDermott DF，et al.Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma［J］.N Engl J Med，2010，363（8）:711-723.

3Sznol M.Advances in the treatment of metastatic melanoma:new immunomodulatory agents［J］.Semin Oncol，2012，39（2）:192-203.

4Thumar JR，Kluger HM.Ipilimumab:A Promising Immunotherapy for Melanoma［J］.Oncology（Williston Park），2010，24（14）: 1280-1288.

5Demaria S，Ng B，Devitt ML，et al.Ionizing radiation inhibition of distant untreated tumors（abscopal effect）is immune mediated［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2004，58（3）:862-870.

6Grimaldi AM，Simeone E，Giannarelli D，et al.Abscopal effects of radiotherapy on advanced melanoma patients who progressed after ipilimumab immunotherapy［J］.Oncoimmunology，2014.3:e28780.

7Robert C，Thomas L，Bondarenko I，et al.Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma［J］.N Engl J Med，2011，364（26）:2517-2526.

8Balakan O，Suner A，Yigiter R，et al.Long-term survival in metastatic malignant melanoma:ipilimumab followed by vemurafenib in a patient with brain metastasis［J］.Intern Med，2012，51（19）: 2819-2823.

9Forschner A，Heinrich V，Pflugfelder A，et al.The role of radiotherapy in the overall treatment of melanoma［J］.Clin Dermatol，2013，31（3）:282-289.

10 Farshad A，Burg G，Panizzon R，et al.A retrospective study of 150 patients with lentigo maligna and lentigo maligna melanoma and the efficacy of radiotherapy using Grenz or soft X-rays［J］.Br J Dermatol，2002，146（6）:1042-1046.

11 Harwood AR.Conventional fractionated radiotherapy for 51 patients with lentigo maligna and lentigo maligna melanoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1983，9（7）:1019-1021.

12（V BEBH O PM P”"”1SJFU P 7”8 FC FS 3”FUBM?5 I F SPM F PGBEK V W BO USB-diotherapy in the local management of desmoplastic melanoma［J］. Cancer，2014，120（9）:1361-1368.

13 Zhang B，Bowerman NA，Salama JK，et al.Induced sensitization of tumor stroma leads to eradication of established cancer by T cells［J］.J Exp Med，2007，204（1）:49-55.

14 Postow MA，Callahan MK，Barker CA，et al.Immunologic correlates of the abscopal effect in a patient with melanoma［J］.N Engl J Med，2012，366（10）:925-931.

15 4U BNFM M”'”8 PM D I PL+””（O K BU JD4”FU BM?5 I FBC T D PQ BM FG G FD U BT T PD J-ated with a systemic anti-melanoma immune response［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，85（2）:293-295.

16 Kalbasi A，June CH，Haas N，et al.Radiation and immunotherapy: a synergistic combination［J］.J Clin Invest，2013，123（7）:2756-2763.

17 Suzuki Y，Mimura K，Yoshimoto Y，et al.Immunogenic tumor cell death induced by chemoradiotherapy in patients with esophageal squamous cell carcinoma［J］.Cancer Res，2012，72（16）:3967-3976.

18 Shiao SL，Coussens LM.The tumor-immune microenvironment and response to radiation therapy［J］.J Mammary Gland Biol Neoplasia，2010，15（4）:411-421.

19 Burnette BC，Liang H，Lee Y，et al.The Efficacy of Radiotherapy Relies upon Induction of Type I Interferon-Dependent Innate and Adaptive Immunity［J］.Cancer Res，2011，71（7）:2488-2496.

20 Lee Y，Auh SL，Wang Y，et al.Therapeutic effects of ablative radiation on local tumor require CD8+T cells:changing strategies for cancer treatment［J］.Blood，2009，114（3）:589-595.

21 Hodge JW，Sharp HJ，Gameiro SR.Abscopal Regression of Antigen Disparate Tumors by Antigen Cascade After Systemic Tumor Vaccination in Combination with Local Tumor Radiation［J］.Cancer Biother Radiopharm，2012，27（1）:12-22.

22 Demaria S，Kawashima N，Yang AM，et al.Immune-mediated inhibition of metastases after treatment with local radiation and CTLA-4 blockade in a mouse model of breast cancer［J］.Clin Cancer Res，2005，11（2）:728-734.

23 Drake CG.Combination immunotherapy approaches［J］.Ann Oncol，2012，23（Suppl 8）:viii41-46.

24 Hiniker SM，Chen DS，Reddy S，et al.A systemic complete response of metastatic melanoma to local radiation and immunotherapy［J］.Transl Oncol，2012，5（6）:404-407.

25 Burnette B，F(xiàn)u YX，Weichselbaum RR.The confluence of radiotherapy and immunotherapy［J］.Front Oncol，2012，2:143.

26 Early Breast Cancer Trialists'Collaborative Group（EBCTCG），Darby S，McGale P，et al.Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death:meta-analysis of individual patient data for 10，801 women in 17 randomised trials［J］.Lancet，2011，378（9804）:1707-1716.

27 Barker CA，Postow MA，Khan SA，et al.Concurrent radiotherapy and ipilimumab immunotherapy for patients with melanoma［J］. Cancer Immunol Res，2013，1（2）:92-98.

28 Dewan MZ，Galloway AE，Kawashima N，et al.Fractionated but not single-dose radiotherapy induces an immune-mediated abscopal effect when combined with anti-CTLA-4 antibody［J］.Clin Cancer Res，2009，15（17）:5379-5388.

（2014-11-21收稿）

（2015-01-20修回）

（編輯：鄭莉）

Research progress in targeted immunotherapy combined with radiotherapy for stageⅢ/Ⅳmelanomas

Xiaomei LUO1,Jibing CHEN2,Lizhi NIU2

Lizhi NIU;E-mail:lxm-vi-p@163.com

Melanoma is the most aggressive and lethal malignant tumor in skin cancers.Operation resection is used to treat stageⅠ/Ⅱmelanomas,but traditional operation,chemotherapy,and radiotherapy inflicts adverse effects on late-stage melanomas.StageⅢ/Ⅳmelanomas are some of the most ineffectively treated tumors with poor prognosis.As a cancer treatment,targeted immunotherapy inhibits negative regulatory factors and enhances systemic anti-tumor immune effects.Radiotherapy not only kills tumor cells,but also enhances systemic immune responses.Recent studies showed that targeted immunotherapy combined with radiotherapy can promote control on local and distant tumors and prolong overall survival.The synergistic effects of these two therapies are superior to a single therapy.This review summarized the progress on these research fields.

targeted immunotherapy,radiotherapy,melanoma,therapeutic alliances

10.3969/j.issn.1000-8179.20141968

①暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院（廣州市510665）；②暨南大學(xué)附屬?gòu)?fù)大腫瘤醫(yī)院

牛立志niuboshi@fudahospital.com

1Jinan University Medical School,2Fuda Cancer HospitalAffiliated to Jinan University,Guangzhou 510665,China

羅小美專業(yè)方向?yàn)槟[瘤免疫治療。

E-mail：lxm-vi-p@163.com