臨床孤立綜合征轉(zhuǎn)歸相關(guān)因素分析

羅家明 王莉 柯莎 周晶 余巨明 秦新月

臨床孤立綜合征（clinically isolated syndromes，CIS）是指在排除其他疾病的情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)孤立脫髓鞘事件的急性或亞急性單次發(fā)作，且持續(xù)時(shí)間超過24h［1］。多數(shù)CIS患者主要表現(xiàn)為脊髓、腦干、視神經(jīng)受累［2］，但是在時(shí)間和空間的演變上不能滿足多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。有研究發(fā)現(xiàn)多達(dá)80%～90%的MS患者以CIS為首發(fā)表現(xiàn)，而CIS中也有30%～70%轉(zhuǎn)歸為MS［3］，此外，CIS還可轉(zhuǎn)歸多種疾病如視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）、橫貫性脊髓炎及急性播散性腦脊髓炎等［4－6］。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)早期藥物干預(yù)CIS能延緩其轉(zhuǎn)歸為MS或NMO［1］。研究CIS的轉(zhuǎn)歸特點(diǎn)，可能為脫髓鞘等疾病發(fā)病機(jī)制的研究提供幫助，對(duì)該類疾病的診斷、預(yù)后以及早期干預(yù)措施提供依據(jù)。本研究對(duì)106例CIS進(jìn)行隨訪觀察，并總結(jié)CIS轉(zhuǎn)歸特點(diǎn)，期望能夠?qū)εR床有所幫助。

1 對(duì)象和方法

1.1 觀察對(duì)象 收集2006－01－2013－04期間作者單位神經(jīng)內(nèi)科收治的CIS患者106例。入組標(biāo)準(zhǔn):初次發(fā)作的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，符合CIS診斷定義［1］，不滿足 MS和NMO的診斷標(biāo)準(zhǔn)（NMO診斷參照2006年修訂的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，MS診斷參照2005年 Mc Donald診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］）；癥狀持續(xù)24h以上；排除中樞系統(tǒng)感染等其他疾?。煌ㄟ^作者醫(yī)院倫理委員會(huì)審查并取得患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):不符合CIS診斷；未能配合隨訪；未取得知情同意；共患如高血壓、糖尿病、痛風(fēng)等實(shí)驗(yàn)室檢查影響統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。入組患者臨床基線情況:男33例、女73例，發(fā)病年齡15～57歲，中位數(shù)34.2歲，四分位數(shù)間距12.1歲。臨床表現(xiàn)為視神經(jīng)型（首次MRI掃描病灶在視神經(jīng)）患者19例，大腦型（首次MRI掃描病灶在近皮質(zhì)或白質(zhì)區(qū)）36例，小腦腦干型（首次MRI掃描病灶在小腦或腦干）11例，脊髓型（首次MRI掃描病灶在脊髓）40例，其中病灶長(zhǎng)度連續(xù)超過3個(gè)椎體節(jié)段的患者31例，短于3個(gè)節(jié)段的患者9例。

體檢中心收集同年齡段健康人群100名作為健康對(duì)照（對(duì)照組），本組中包括門診體檢中心接待的定期體檢，無癥狀體征、輔助檢查指向特定疾病的人群，并排除自身免疫疾病病史。年齡為21～65歲，平均（34.3±16.3）歲，男35名、女65名，年齡和性別構(gòu)成與CIS患者組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法 收集每位患者首次發(fā)病入院時(shí)的臨床資料并進(jìn)行頭顱和脊髓 MRI（1.5T）掃描，根據(jù)臨床特點(diǎn)和影像學(xué)特點(diǎn)，1個(gè)病灶為單病灶型，1個(gè)以上病灶為多病灶型。對(duì)所有患者于入院當(dāng)日進(jìn)行擴(kuò)展的神經(jīng)功能障礙評(píng)分（expanded disability status scale，EDSS），入院次日晨檢測(cè)空腹血清尿酸（uric acid，UA）和同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）水平。復(fù)診患者再次進(jìn)行MRI掃描、EDSS評(píng)分、空腹血漿UA和HCY測(cè)定，記錄轉(zhuǎn)歸時(shí)間。健康人群僅檢測(cè)清晨空腹血清UA和HCY。UA運(yùn)用酶定量分析法進(jìn)行檢測(cè)，HCY運(yùn)用高效液相層析法進(jìn)行檢測(cè)。隨訪時(shí)間截至2013－10－01，全部患者均完成隨訪，隨訪時(shí)間最長(zhǎng)7年，最短半年。

根據(jù)CIS轉(zhuǎn)歸結(jié)果分為MS組、NMO組和未轉(zhuǎn)歸組，分別比較MS組、NMO組和未轉(zhuǎn)歸組患者首次EDSS評(píng)分，分別比較MS組、NMO組和未轉(zhuǎn)歸組及對(duì)照組四組血清HCY和UA水平。分析隨訪年限與轉(zhuǎn)歸的特點(diǎn)。采用回歸分析方法分析年齡（分為＜30歲和≥30歲兩段）、性別、病灶數(shù)量特點(diǎn)、EDSS評(píng)分、HCY和UA水平、首次發(fā)病是否使用激素治療等因素對(duì)轉(zhuǎn)歸的影響。

表1 各組檢測(cè)指標(biāo)比較

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS14.0軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較用單因素方差分析，組間兩兩比較用LSD－t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）〔Md（QU－QL）〕表示，各組間比較及組間兩兩比較采用Bonferroni法秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用Fisher精確概率法檢驗(yàn)。以年齡、性別、單病灶和多病灶特點(diǎn)、EDSS評(píng)分、UA水平、HCY水平和首次發(fā)病是否使用激素為自變量，是否轉(zhuǎn)歸為MS和NMO為應(yīng)變量，CIS向MS和NMO轉(zhuǎn)歸的相關(guān)因素采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 轉(zhuǎn)歸結(jié)果 所有患者隨訪時(shí)間0.5～7年，中位數(shù)3.4年，四分位數(shù)間距4.2年。MS組18例（16.98%），其中男5例、女13例，年齡（29.2±16.8）歲，發(fā)病距轉(zhuǎn)歸病程0.8～3.5年，中位數(shù)1.2年，四分位數(shù)間距1.4年；NMO 組38例（35.85%），其中男9例、女29 例，年齡 （38.7±19.8）歲，發(fā)病距轉(zhuǎn)歸病程0.5～3.2年，中位數(shù)1.3年，四分位數(shù)間距1.5年。

2.2 不同轉(zhuǎn)歸患者EDSS評(píng)分比較 MS組和NMO組患者EDSS評(píng)分均高于未轉(zhuǎn)歸組（P＜0.05），MS組和NMO組患者EDSS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.3 各組UA水平和HCY水平比較 MS組和NMO組，未轉(zhuǎn)歸組以及對(duì)照組之間UA水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≥0.05）；MS組與NMO組 UA水平高于未轉(zhuǎn)歸組和對(duì)照組（P＜0.05）；MS組HCY水平高于NMO組、未轉(zhuǎn)歸組以及對(duì)照組（P＜0.05）；NMO組與未轉(zhuǎn)歸組、對(duì)照組HCY水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≥0.05）。（表1）

2.4 MS組和NMO組患者轉(zhuǎn)歸年限特點(diǎn) 隨訪中觀察到CIS轉(zhuǎn)歸為MS或NMO的轉(zhuǎn)歸時(shí)間均在前3年以內(nèi)為主，以后隨訪時(shí)間越長(zhǎng)，每年轉(zhuǎn)歸例數(shù)越少。轉(zhuǎn)歸為MS第1年內(nèi)5例，第2年內(nèi)7例，第3年內(nèi)4例，第四年內(nèi)2例。轉(zhuǎn)歸為NMO第1年內(nèi)12例，第2年內(nèi)13例，第3年內(nèi)11例，第4年內(nèi)1例，第5年內(nèi)1例。

2.5 多因素回歸分析 多病灶、女性患者、EDSS評(píng)分高于平均值和HCY水平高于平均值是CIS易于轉(zhuǎn)歸為MS的影響因素（表2）；多病灶、EDSS評(píng)分高于平均值、UA水平低于平均值是CIS易于轉(zhuǎn)歸為NMO的影響因素（表3）。

表2 MS組的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

表3 NMO組的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

本研究分析CIS轉(zhuǎn)歸情況可以看出以下特點(diǎn)。首先，CIS轉(zhuǎn)歸為NMO較轉(zhuǎn)歸為 MS更常見，符合國(guó)外研究的結(jié)果，即亞洲地區(qū)CIS更易轉(zhuǎn)歸為NMO，而北美和歐洲地區(qū)更易轉(zhuǎn)歸為 MS。其次，女性無論從CIS發(fā)病還是轉(zhuǎn)歸為MS特點(diǎn)來看，均有更高的比率，提示女性在脫髓鞘疾病中更易患病，這與脫髓鞘疾病女性多發(fā)的特點(diǎn)相符。第三，CIS患者中多病灶患者較單病灶患者更易轉(zhuǎn)歸為MS或NMO，即病灶越多轉(zhuǎn)歸為MS或NMO越常見，這與既往不多的國(guó)內(nèi)外研究一致［2－3］。第四，CIS患者早期（本研究中隨訪的前1～3年內(nèi)）轉(zhuǎn)歸MS或NMO明顯較后期（隨訪3年以后）轉(zhuǎn)歸為MS或NMO更常見，這也與國(guó)外研究一致［2－3］。第五，EDSS評(píng)分越高，越易于轉(zhuǎn)化為 MS或 NMO，這也符合 Miller等［2］和郭海霞等［6］的研究結(jié)果，但本研究還發(fā)現(xiàn)，EDSS評(píng)分高并不能幫助判斷是向MS或NMO轉(zhuǎn)化。第六，CIS轉(zhuǎn)歸因素中，CIS患者首次發(fā)病是否使用激素不是轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，提示激素的使用可能并不影響疾病轉(zhuǎn)歸，但這在國(guó)內(nèi)外尚未見相關(guān)報(bào)道，尚需進(jìn)一步研究探討。

既往關(guān)于CIS患者中血清HCY和UA水平對(duì)其轉(zhuǎn)歸是否有預(yù)測(cè)價(jià)值，國(guó)內(nèi)外尚未見相關(guān)研究報(bào)道。曾有研究者通過美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者的MS發(fā)病率極低，而MS患者血漿UA水平低于健康人，提示血清低UA水平可能是 MS發(fā)病因素之一［9］。Peng等［10］對(duì) NMO患者的研究也發(fā)現(xiàn)NMO患者UA水平偏低。Koch等［8］在EAE模型中發(fā)現(xiàn)提高血漿UA水平后能明顯改善EAE大鼠癥狀，Scott等［11］運(yùn)用UA前體治療EAE小鼠模型也發(fā)現(xiàn)相似的治療效果。尤小凡等［12］對(duì)NMO的UA水平研究發(fā)現(xiàn)NMO的病情與UA水平呈負(fù)相關(guān)。目前研究認(rèn)為，氧化應(yīng)激反應(yīng)在脫髓鞘疾病的損傷中起到重要作用，如氧化應(yīng)激能誘發(fā)細(xì)胞和線粒體蛋白質(zhì)、脂類和核酸損害，NO和超氧化反應(yīng)產(chǎn)物如過氧化亞硝酸鹽陰離子（ONOO－）還能對(duì)軸索造成損傷。UA是嘌呤核苷酸代謝的終產(chǎn)物，是一種內(nèi)源性抗氧化劑，能顯著減輕氧化應(yīng)激程度，進(jìn)一步降低氧化應(yīng)激對(duì)組織造成的損害，阻止ONOO－對(duì)神經(jīng)的毒性作用，保護(hù)軸索和血－腦脊液屏障的完整性［3－14］。本研究發(fā)現(xiàn)，CIS患者中轉(zhuǎn)歸為MS和NMO的患者血清UA水平更低，回歸分析也發(fā)現(xiàn)低UA水平與轉(zhuǎn)歸為NMO有關(guān)，提示低UA水平可能是促進(jìn)CIS轉(zhuǎn)歸為NMO因素之一，這與既往研究發(fā)現(xiàn)UA在上述MS和NMO發(fā)病中的作用機(jī)制有關(guān)，因此低尿酸血癥可能對(duì)CIS的轉(zhuǎn)歸為NMO有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。但回歸分析并未發(fā)現(xiàn)低UA水平是CIS轉(zhuǎn)歸為MS的影響因素，這可能與本研究納入病例數(shù)有限有關(guān)，尚需進(jìn)一步增加樣本量證實(shí)。

血清HCY是含硫氨基酸的一個(gè)重要的代謝中間產(chǎn)物，高同型半胱氨酸血癥與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，MS患者血漿HCY水平較健康人高［15］，降低HCY水平能減少和延緩MS的發(fā)生發(fā)展［16］。HCY與MS發(fā)病的關(guān)系目前尚未完全闡明，目前研究認(rèn)為可能的機(jī)制高同型半胱氨酸血癥可能是通過誘導(dǎo)黏附分子和趨化因子表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮，并遷移進(jìn)入內(nèi)皮下組織從而損傷內(nèi)皮細(xì)胞［17］。此外，HCY還能激活炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)因子如核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF－κB），進(jìn)一步調(diào)控細(xì)胞黏附因子（ICAM－1）、人血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子（VCAM－1）、腫瘤壞死因子（TNF）等一系列MS發(fā)病中的炎性細(xì)胞因子和黏附因子，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激和免疫激活［18］。本研究結(jié)果提示高同型半胱氨酸血癥對(duì)CIS轉(zhuǎn)歸為MS可能有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，也表明HCY在MS發(fā)病中可能起到一定作用。

本研究發(fā)現(xiàn)血清HCY和UA在CIS轉(zhuǎn)歸中可能有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，能為CIS早起的轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)和干預(yù)提供一定依據(jù)。但本研究納入病例不多，部分病例隨訪時(shí)間短，仍需要一步的研究證實(shí)。

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