抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎三例報告并文獻復(fù)習(xí)

李華 崔應(yīng)麟 楊敏華 高峰

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎三例報告并文獻復(fù)習(xí)

李華 崔應(yīng)麟 楊敏華 高峰

目的 分析抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptors，NMDAR)腦炎的臨床特點，提高臨床醫(yī)生對抗NMDAR腦炎的認(rèn)識。方法 回顧性分析3例抗NMDAR腦炎患者的臨床資料，并結(jié)合文獻總結(jié)分析其臨床特點。結(jié)果 3例患者均有上呼吸道感染的前驅(qū)癥狀，主要臨床表現(xiàn)為典型的精神癥狀、口-面-舌不自主運動、持續(xù)性癲癇，NMDAR抗體檢測均陽性，給予免疫治療后癥狀好轉(zhuǎn)。結(jié)論 早期診斷并積極治療是改善抗NMDAR受體腦炎預(yù)后的關(guān)鍵。

受體，N-甲基-D-天冬氨酸；腦炎；邊緣葉腦炎

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptors，NMDAR)腦炎是由抗NMDAR抗體介導(dǎo)的，主要侵犯邊緣系統(tǒng)的一種新型自身免疫性腦炎，多發(fā)生于青年女性，兒童和男性少見，男女比約為1∶3，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜，易導(dǎo)致漏診或誤診。盡早明確診斷、及時免疫治療對本病的預(yù)后有重要意義。本文報告作者醫(yī)院收治的3例經(jīng)血清和腦脊液抗NMDAR抗體檢測確診的抗NMDAR腦炎患者的臨床資料，并結(jié)合文獻進行討論，以期提高臨床醫(yī)師對抗NMDAR腦炎的認(rèn)識。

1 病例報告

病例1：女，29歲，以“頭暈、頭痛40 d，加重伴意識障礙1個月” 于2013-02-25入院。40 d前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈、頭痛，伴視物旋轉(zhuǎn)，惡心、嘔吐，閉目后緩解；頭痛以雙側(cè)顳部持續(xù)性脹痛為主，疼痛劇烈致患者難以忍受；發(fā)熱，最高體溫38.9℃，體溫升高時頭痛加重、全身乏力、肌肉酸痛，無咳嗽、咳痰、盜汗、寒戰(zhàn)等癥狀。曾在當(dāng)?shù)卦\所就診，行腰穿檢查腦脊液結(jié)果示壓力320 mmH2O，腦MRI檢查結(jié)果未見異常。按“病毒性腦炎”治療(具體治療不詳)，療效差。患者病情持續(xù)加重，意識喪失，間斷抽搐，自主呼吸微弱，給予氣管插管呼吸機輔助呼吸，后行氣管切開術(shù)。遂轉(zhuǎn)診至作者醫(yī)院。入院查體：體溫36.8℃。意識模糊，高級智能活動查體不配合。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約為2.0 mm，對光反射靈敏。四肢肌力查體不配合，肌張力減低，腱反射(+)，雙側(cè)巴賓斯基征(-)。腦脊液檢查：壓力140 mmH2O，葡萄糖6.25 mmol/L、乳酸脫氫酶129 U/L、氯126 mmol/L、蛋白定量487 mg/L、腺苷脫氨酶4.2 U/L、有核細(xì)胞計數(shù)5.0×106/L、單個核細(xì)胞與多個核細(xì)胞比為4∶6。腦脊液病毒抗體陰性。復(fù)查腦MRI結(jié)果見圖1。血清和腦脊液抗NMDAR抗體呈陽性。擬診抗NMDAR受體腦炎。給予糖皮質(zhì)激素、抗癲癇等治療，并加用免疫球蛋白治療(15 g/d，5 d后改為1周1次、3周后改為1個月1次，連用2個月)。住院期間查胸腹部CT、彩色超聲(部位包括消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、婦科)檢查未見腫瘤。經(jīng)治療，患者意識逐漸轉(zhuǎn)清，康復(fù)治療3個月后出院。2個月后隨訪，患者遺留記憶力下降、肢體運動障礙。

圖1 例1患者腦MRI FLARI像示右側(cè)海馬、雙側(cè)島葉斑片高信號(A)，右側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)高信號(B)
圖2 例2患者腦MRI T1像示兩側(cè)腦室周圍皮層下白質(zhì)脫髓鞘，右枕部頭皮下脂肪瘤

病例2：男，52歲，以“間斷發(fā)熱1周，加重伴意識模糊、抽搐11 h”于2014-10-12入院。1周前受涼后出現(xiàn)頭痛，發(fā)熱，體溫38.0℃～39.5℃，在當(dāng)?shù)卦\所按“上呼吸道感染”治療(具體治療不詳)，療效差。后出現(xiàn)幻聽，幻視，易激惹，顏面、雙下肢水腫，失眠。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按“精神障礙、病毒性腦炎”治療，療效差。11 h前患者開始出現(xiàn)發(fā)熱，意識模糊，雙上肢抽搐，小便失禁癥狀，遂就診作者醫(yī)院。入院查體：體溫37.5℃。意識不清，對答不切題。高級智能活動減退。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約為2.0 mm，對光反射遲鈍，旋轉(zhuǎn)性眼震。雙下肢肌力3+級、肌張力減低，腱反射(+)。腦脊液檢查：壓力350 mmH2O，葡萄糖4.47 mmol/L、乳酸脫氫酶22 U/L、氯118.4 mmol/L、蛋白定量595 mg/L、腺苷脫氨酶2.5 U/L、有核細(xì)胞計數(shù)210.0×106/L、單個核細(xì)胞與多個核細(xì)胞比為4∶6。腦脊液病毒抗體陰性。頭顱MRI檢查結(jié)果見圖2。初診為病毒性腦炎，給予更昔洛韋、甲潑尼龍等藥物治療。患者意識障礙、抽搐等癥狀持續(xù)加重，出現(xiàn)口-面-舌及右上肢不自主運動，出現(xiàn)氧合下降、通氣功能障礙，給予氣管插管，后行氣管切開術(shù)。檢查血清和腦脊液抗NMDAR抗體，結(jié)果呈強陽性。確診為抗NMDAR受體腦炎，在原治療基礎(chǔ)上加用人免疫球蛋白20 g/d(用法同病例1)，環(huán)磷酰胺800 mg/周(連用4周)。住院期間查胸腹部CT、彩色超聲(包括消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、腹腔及生殖系統(tǒng))檢查未見腫瘤。經(jīng)治療，患者意識轉(zhuǎn)清，抽搐、口-面-舌及右上肢不自主運動緩解。1個月后隨訪，患者遺留認(rèn)知功能障礙。

病例3：男，20歲，以“發(fā)熱1周，陣發(fā)性抽搐3 d，加重半小時”于2015-01-22入院。1周前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達39.0℃，在當(dāng)?shù)卦\所口服退熱藥物后體溫恢復(fù)正常。3 d前進出冷庫后出現(xiàn)雙上肢抽搐、頭項強直，發(fā)作時意識清楚，無發(fā)熱、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、口吐涎沫、二便失禁等。上述癥狀反復(fù)發(fā)作，每次持續(xù)10余分鐘后可自行緩解，每天發(fā)作3～4次，發(fā)作不定時，未予重視及治療。半小時前上述癥狀再發(fā)并出現(xiàn)意識模糊，大汗，言語不利，口-面-舌不自主抽動，雙上肢強直性抽搐，遂就診于作者醫(yī)院。查體：體溫36.3℃。意識模糊，不完全運動性失語。指令性動作不能完成。雙側(cè)瞳孔等大，直徑約為2.0 mm，對光反射遲鈍，雙上肢肌張力增高，腱反射(+++)。腦脊液檢查：壓力290 mmH2O，葡萄糖4.5mmol/ L、乳酸脫氫酶132 U/L、氯127 mmol/ L、蛋白定量296 mg/L、腺苷脫氨酶2.7 U/L、有核細(xì)胞計數(shù)10×106/L、單個核細(xì)胞與多個核細(xì)胞比為4∶6。腦脊液病毒抗體陰性。腦MRI檢查示：左側(cè)額顳頂枕葉多發(fā)斑點、片狀高信號。查血清和腦脊液抗NMDAR抗體，結(jié)果呈強陽性。診斷為抗NMDAR受體腦炎，給予糖皮質(zhì)激素、抗癲癇、人免疫球蛋白15 g/d(連用5 d)等治療。住院期間查胸腹部CT、彩色超聲(包括消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng))檢查未見異常。經(jīng)治療患者意識轉(zhuǎn)清，口-面-舌不自主抽動、言語不利、抽搐等癥狀消失。

2 討論

抗NMDAR腦炎由Vitaliani等[1]于2005年首次報道。 Dalmau等[2]于2007年首次命名。其臨床表現(xiàn)以精神異常、意識障礙、癲癇、口-面-舌不自主運動、通氣不足和自主神經(jīng)功能紊亂為突出癥狀，臨床伴或不伴發(fā)腫瘤，伴發(fā)腫瘤者以畸胎瘤最為常見，尤其多見于伴有卵巢畸胎瘤的年輕女性患者。此3例患者臨床診治過程中均未發(fā)現(xiàn)腫瘤。3例患者前期均有發(fā)熱癥狀；例2患者出現(xiàn)幻覺、錯覺等精神癥狀；例2、3患者有口-面-舌不自主運動；例1、2患者出現(xiàn)低通氣綜合征；3例均逐漸出現(xiàn)意識障礙、認(rèn)知功能下降、癲癇癥狀。這與既往報道的病例臨床表現(xiàn)一致[3]。Viaccoz等[5]，Tiulaer等[6]報道以癲癇發(fā)作及口-面-舌不自主運動為主要表現(xiàn)的抗NMDAR腦炎以男性居多，且以部分性癲癇發(fā)作多見。本組2例患者均為男性，出現(xiàn)癲癇及典型口-面-舌不自主運動，其后經(jīng)抗NMDAR抗體檢測陽性，確診為抗NMDAR腦炎。故提示對于臨床上出現(xiàn)精神障礙、癲癇發(fā)作、口-面-舌不自主運動的男性患者，應(yīng)盡早完善相關(guān)血清或腦脊液抗NMDAR抗體檢測以明確診斷。目前抗NMDAR腦炎發(fā)病率并不確切，但隨著近年來的深入研究，臨床報道的案例逐漸增多，這可能與檢測水平的不斷提高有關(guān)。

抗NMDAR腦炎的診斷目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前主要根據(jù)患者血清和腦脊液抗NMDAR抗體、特征性臨床表現(xiàn)、頭MRI改變及對免疫療法有效進行診斷。其中血清和腦脊液抗NMDAR抗體陽性特異性最高[7]。此組3例患者血清和腦脊液抗NMDAR抗體均陽性，經(jīng)免疫治療后癥狀明顯緩解。抗NMDAR腦炎患者腦脊液常規(guī)生化檢查無特異性改變，常表現(xiàn)為單核/淋巴細(xì)胞增多，輕度或中度的蛋白升高，IgG指數(shù)通常升高，或有寡克隆帶出現(xiàn)?？筃MDAR腦炎早期腦MRI檢查表現(xiàn)無特異性，隨著病情的進展，T2WI和擴散加權(quán)成像(DWI)可見顳葉內(nèi)側(cè)異常信號，小腦、皮質(zhì)、基底節(jié)、腦干也呈異常高信號，表現(xiàn)為脫髓鞘改變，通常為短暫性病灶或腦膜輕度強化。本組例1患者雙側(cè)海馬、島葉、顳葉內(nèi)側(cè)等處T2WI、FLARI像異常高信號，例2患者白質(zhì)脫髓鞘改變，例3患者左側(cè)額顳頂枕葉T2WI多發(fā)斑點、片狀高信號。3例患者的MRI結(jié)果與文獻報道基本一致[8]。

由于抗NMDAR腦炎常急性起病, 影像學(xué)檢查缺乏特異性，早期常與病毒性腦炎混淆。病毒性腦炎亦表現(xiàn)為急性發(fā)病，病情進展迅速，病程中出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、嘔吐、精神癥狀、癲癇、意識障礙等癥狀[4]。對于疾病診治過程中出現(xiàn)口-面-舌不自主運動，中樞性低通氣綜合征，對抗病毒治療效差患者，應(yīng)考慮抗NMDAR腦炎可能，應(yīng)及時行血清和腦脊液特異性病原檢測，復(fù)查頭顱MRI，并給予足量糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白治療，必要時加用環(huán)磷酰胺等免疫抑制。本組例1、2患者早期均按病毒性腦炎予以治療，但抗病毒治療效果差，遂行血液和腦脊液抗NMDAR抗體檢查，結(jié)果呈陽性，最后予以確診。例3患者發(fā)病初期即出現(xiàn)典型口-面-舌不自主運動，確診和治療及時，因而預(yù)后較好。

早期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白常為抗NMDAR的一線治療藥物，且對大部分患者有效，如一線治療效果不明顯，二線治療(環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗)常有效[9]。本文3例患者確診后給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙種球蛋白治療，例2患者加用環(huán)磷酰胺抗免疫治療；同時給予對癥處理，癲癇發(fā)作者給予抗癲癇治療，有通氣功能障礙者給予呼吸機輔助呼吸。經(jīng)治療，例3患者出院時臨床治愈，例2患者出院1個月后癥狀改善，逐漸恢復(fù)通氣功能，遺留輕微運動及認(rèn)知功能障礙，例1患者出院時臨床癥狀好轉(zhuǎn)，遺留肢體運動功能及認(rèn)知障礙。

綜上所述，對于急性或亞急性起病，有精神行為異常、癲癇發(fā)作，尤其合并口-面-舌及肢體不自主運動、中樞性通氣功能障礙等特征性臨床表現(xiàn)的患者，需考慮抗NMDAR腦炎的可能，并進行血清和腦脊液抗NMDAR抗體檢測以明確診斷，及早治療，改善預(yù)后。

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(本文編輯：時秋寬)

Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis: three cases report and review of literature

LIHua,CUIYinglin*,YANGMinhua,GAOFeng.

*DepartmentofNeurology,He’nanTraditionalChineseMedicineHospital,ZhengzhouHe’nan450002,China

CUI Yinglin，Email：cuiyinglin-vip@163.com

Objective To analyze the resistance of anti-N-methyl-D-aspartate receptor(NMDAR) encephalitis,in order to improve the recognition of NMDAR encephalitis among clinical doctors. Methods The clinical data of 3 patients with anti NMDAR encephalitis was retrospective analyzed,the clinical characteristics of NMDAR encephalitis in combination with the laboratory features were summarized and analyzed.Results Three patients had prodromal symptoms of upper respiratory tract infection, typical psychiatric symptoms, involuntary movements of the mouth-face-tongue, persistent seizures, diagnosed by NMDAR detection, the symptoms improved after administration of immunotherapy.Conclusions The accurate diagnosis as early as possible and active therapy were the key of prognosis improvment in patients with NMDAR encephalitis.

receptors，N-methyl-D-aspartate; encephalitis；limbic encephalitis

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.04.011

450002 河南省中醫(yī)院急診科(李華、楊敏華)，腦病科(崔應(yīng)麟)；450052 河南省醫(yī)藥科學(xué)研究院神經(jīng)免疫學(xué)研究室(高峰)

崔應(yīng)麟，Email：cuiyinglin-vip@163.com

R512.3

A

1006-2963 (2015)04-0273-03

2015-03-19)