表現(xiàn)為家族性偏頭痛的CADASIL家系的影像學(xué)特點☆

程虹金慶文牛琦沈飛飛姚娟丁新生

表現(xiàn)為家族性偏頭痛的CADASIL家系的影像學(xué)特點☆

程虹*金慶文*牛琦*沈飛飛*姚娟*丁新生*

目的探討伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦?。–ADASIL）家系的核磁共振（MRI）特點，提高對本病腦內(nèi)MRI表現(xiàn)的認識。方法記錄該CADASIL家系先證者及其親屬的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查，并行NOTCH3基因檢測。結(jié)果本組6例中5例檢出NOTCH3基因第14外顯子C2182T突變，其中3例與MRI初診結(jié)果一致。頭顱核磁共振顯示雙側(cè)額葉皮層下與側(cè)腦室旁白質(zhì)內(nèi)廣泛融合的病灶，基本對稱性分布的稍長T1T2信號，T2FLAIR呈高信號者4例；外囊T2WI呈高信號3例；基底節(jié)區(qū)、丘腦腔隙性梗死4例；腦干T2WI呈高信號2例；腦內(nèi)微出血3例；未見雙側(cè)顳極白質(zhì)病灶（O’Sullivin征）。結(jié)論 CADASIL病例MRI存在特征性的病變，MRI對該病的診斷有重要作用。

CADASIL基因診斷 突變磁共振成像

伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）是一種非淀粉樣變性、非動脈硬化性的常染色體顯性遺傳的腦小動脈?。?］，主要由人類染色體19p13的NOTCH3基因突變所致，主要的臨床特征包括有先兆的偏頭痛、腦卒中、情感障礙和認知功能減退［2-3］，頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）對診斷CADASIL有較高的敏感性［4-6］。已發(fā)現(xiàn)NOTCH3基因突變包括內(nèi)含子和外顯子突變［2］，其中外顯子突變，尤其是第3、4、5、6、11、18和19外顯子突變最為常見［7］。本研究報道新發(fā)現(xiàn)的第14外顯子C2182T突變的CADASIL家系1例，探討該家系的磁共振成像特征，為臨床診斷提供參考依據(jù)。

1　對象與方法

1.1研究對象 收集我院2013年6月收治住院的1例擬診CADASIL患者及其5例直系家系成員的臨床資料和MRI圖像。其中男2例，女4例；年齡41～67歲，平均（55.5±9.9）歲；除4例有高血壓病史外，無其他腦血管危險因素。6例全部進行神經(jīng)內(nèi)科?？企w檢、神經(jīng)心理學(xué)量表測評、頭顱MRI和NOTCH3基因檢測，1例進行皮膚組織活檢。家系圖見圖1。

圖1　CADASIL家系圖 ↗為先證者，■為臨床患者，□正常，/已死亡

1.2方法

1.2.1基因檢測采集先證者及親屬靜脈血各3 mL，EDTA抗凝-20℃保存。對NOTCH3基因2-33所有外顯子突變熱點區(qū)進行篩查。采用目的條帶聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）結(jié)合基因測序法定位突變位點。標(biāo)準(zhǔn)法從外周血白細胞中抽提DNA，應(yīng)用PCR方法擴增受試者NOTCH3基因第2-33外顯子序列，Qiagen PCR purification kit純化DNA后，使用Applied Biosystems的BigDye Terminator循環(huán)測序包，由ABI 3100自動測序儀完成測序。以上實驗在江蘇省人民醫(yī)院生殖遺傳檢測中心完成。

1.2.2頭顱MRI采用Siemens Trio 3.0 T超導(dǎo)型MRI掃描儀，8通道頭部相控陣線圈，上述觀察對象行頭顱MRI檢查。檢查序列：橫軸位T1WI；TR 250 ms，TE 2.46 ms，矩陣256×256，層厚5 mm，層間距1 mm，層數(shù)20；橫軸位T2WI，TR 6000 ms，TE93 ms，矩陣256×256，層厚5 mm，層間距1 mm，層20；液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)lair）T2WI序列：TR 8000 ms，TE 97 ms，TI 2370 ms，層厚、層間距及層數(shù)同前，視野22 cm×22 cm，矩陣275×226，激勵次數(shù)1；擴散加權(quán)成像（DWI）；SE-EPI序列，軸位掃描，TR 3000 ms，TE最小值，b值取1000 mm2/s，層數(shù)20（均復(fù)制常規(guī)MRI的掃描線，使掃描層面與前相同）；采用常規(guī)三維時間飛躍法MRA序列進行顱腦血管成像，TR 24 ms，TF 4.5 ms，激勵次數(shù)1。圖像分析由2名主治醫(yī)師以上診斷醫(yī)師對MRI顱內(nèi)病變分布和信號特點進行分析。

1.2.3家系相關(guān)臨床資料 該家系有遺傳性腦梗死和偏頭痛家族史，本研究調(diào)查的3代家族成員中有6例患腦梗死，10例有偏頭痛發(fā)作，但未發(fā)現(xiàn)明顯癡呆癥狀者；此次受檢的6例受試者中，5例均自年輕時（20歲左右）出現(xiàn)劇烈的不伴有視覺先兆的偏頭痛發(fā)作，疼痛劇烈均需服用止痛片方能緩解。認知功能障礙的檢測主要依據(jù)簡易智能狀態(tài)檢測量表（mini-mental state examination，MMSE）和畫鐘試驗（clock drawing test，CDT），抑郁焦慮狀態(tài)的評估依據(jù)漢密爾頓抑郁量表（HAMD）和焦慮量表（HAMA）。

2　結(jié)果

2.1臨床資料先證者男性，67歲，漢族，江蘇人。因“頭痛40余年，反復(fù)頭暈發(fā)作2年，進行性加重半年”于2013年6月來我院就診?；颊咦?0歲起頻繁出現(xiàn)偏頭痛發(fā)作，近2年來反復(fù)有頭暈發(fā)作，伴站立不穩(wěn)和雙下肢乏力，半年來癥狀進行性加重，并逐漸有口齒不清和行走不穩(wěn)，2013年6月來我院住院治療。頭顱CT示顱內(nèi)多發(fā)缺血梗死灶；住院期間發(fā)現(xiàn)有失眠、情緒低落、興趣減退、不愿與外界交流等情感障礙表現(xiàn)。有高血壓病史15年，無糖尿病、高脂血癥等病史。入院查體：神志清，精神萎，雙側(cè)眼球活動自如，右側(cè)鼻唇溝稍淺，伸舌尚居中，雙側(cè)咽反射遲鈍，頸軟，四肢肌力肌張力正常，雙側(cè)Babinski征（±），直線行走不穩(wěn)，昂白試驗（+）；認知功能評估：MMSE評分28/30，CDT正常，HAMA 30，HAMD 25，表明先證者無癡呆的臨床表現(xiàn)，但有明顯的抑郁和焦慮癥狀。5例親屬中，4例有偏頭痛發(fā)作，3例有情感障礙表現(xiàn)，3例有頭昏或肢體無力等腦梗死表現(xiàn)，1例無腦梗死的臨床表現(xiàn)，僅有偏頭痛發(fā)作，上述5名親屬均沒有癡呆相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。

2.2基因檢測及皮膚組織活檢結(jié)果本組共有5例（先證者1例及4例親屬）檢出NOTCH3基因第14外顯子C2182T突變，僅一妹妹未見上述改變（見圖2）。先證者皮膚組織活檢證實嗜鋨顆粒物質(zhì)（ganular osmiophilic material，GOM）存在（見圖3）。

圖2CADASIL家系NOTCH3基因檢測結(jié)果 上圖為CADASIL患者14外顯子發(fā)生C＞T突變；下圖為正常對照者（先證者無癥狀的妹妹，Ⅱ10）在相同檢測位點未見該突變

圖3　皮膚活檢電鏡檢查結(jié)果 病理檢查結(jié)果:電鏡顯示真皮小血管基底膜明顯增厚，大量膠原纖維沉積，并可見嗜鋨顆粒物質(zhì)（GOM）存在

2.3頭顱核磁共振（MRI）檢查本組中4例可見雙側(cè)額葉皮質(zhì)下與側(cè)腦室旁白質(zhì)內(nèi)大致對稱分布的病灶，呈稍長T1長T2信號，T2FLAIR表現(xiàn)為高信號。MRA檢查顱內(nèi)大動脈未見明顯異常。本組有3例MRI表現(xiàn)為外囊T2WI高信號、皮層下腔隙性梗死灶（subcortical lacunar lesions，SLLs）、丘腦高信號，2例見腦干T2WI高信號。3例磁敏感成像（SWI）可見顱內(nèi)多發(fā)低信號影，主要位于皮質(zhì)下白質(zhì)、深部白質(zhì)、基底節(jié)和丘腦，腦干偶有發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為圓點狀低信號，考慮為微出血病灶（microbleeds，MBs），6例中均未見到典型的雙側(cè)顳極白質(zhì)病灶（O’Sullivin征）。本組中3例MRI初診為CADASIL（見圖4）。

圖4　CADASIL的影像學(xué)特點先證者MR表現(xiàn)：雙側(cè)腦室旁白質(zhì)內(nèi)基本對稱性分布、稍長T1T2信號，T2FLAIR呈高信號（A圖）；外囊T2WI呈高信號（B圖）；SWI見基底節(jié)、丘腦及顳葉多發(fā)微出血灶（C圖）；皮層下腔隙性病灶（SLLs）（D圖）

2.4診斷根據(jù)上述相關(guān)臨床資料和相關(guān)檢查結(jié)果，本家系的患者符合CADASIL的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。除基因檢測證實NOTCH3突變外，先證者的皮膚活檢電鏡檢查同樣支持CADASIL的診斷。雖未出現(xiàn)明顯的智能障礙，但先證者及其親屬的其他臨床表現(xiàn)：偏頭痛發(fā)作、情感障礙及卒中樣發(fā)作均與CADASIL一致，也與國外相同位點（C2182T）突變的個案報道一致［9］。該家系中未發(fā)現(xiàn)智能障礙及癡呆患者，可能與該家系腦血管疾病發(fā)病較晚，病情較輕有關(guān)。

表1　5例CADASIL的MRI特點

3　討論

3.1CADASIL的臨床表現(xiàn)及流行病學(xué)特征CADASIL是一種基因突變所致的遺傳性全身小動脈病，其主要發(fā)病機制為與NOTCH3基因突變引發(fā)的血管平滑肌發(fā)生退變。與已往報道［7］的NOTCH3突變熱點不同，本例報道的突變?yōu)榈?4外顯子C2182T突變，為中國CADASIL家系首次發(fā)現(xiàn)。

國外的家系（法國）研究表明［1，10］，CADASIL平均發(fā)病年齡為45歲，無明顯性別差異；病程10～30年，平均死亡年齡65歲。其自然病程分以下3個階段［5］：①20～40歲，頻發(fā)偏頭痛發(fā)作和明確的影像學(xué)病灶；②40～60歲，卒中樣發(fā)作、有明確的神經(jīng)功能障礙以及基底節(jié)多發(fā)梗死灶、大腦半球白質(zhì)片狀病灶；③60歲以后，近半數(shù)出現(xiàn)皮層下癡呆及假性延髓麻痹。本家系調(diào)查的6例家族成員中，5例（5/6）出現(xiàn)偏頭痛發(fā)作，4例（4/6）出現(xiàn)情感障礙和腦梗死表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)符合疾病演變的趨勢。

3.2CADASIL的MRI表現(xiàn)MRI是診斷CADASIL的重要手段［4-5］，尤其在無法進行基因檢測的基層醫(yī)院是擬診該病最重要的方法。即使是無明顯臨床癥狀的患者，也可以出現(xiàn)MR特征性的改變。CADASIL的MRI表現(xiàn)主要包括腦白質(zhì)病變、皮層下和腦深部灰質(zhì)及腦干多發(fā)腔隙性腦梗死和腦萎縮。典型的病變大致對稱分布于雙側(cè)腦室周圍白質(zhì)、顳極、基底節(jié)、丘腦、外囊和腦干等部位［4-5］。

3.2.1腦白質(zhì)CADASIL的腦白質(zhì)病變主要分布于皮層下及側(cè)腦室旁白質(zhì)、半卵圓區(qū)、外囊和胼胝體，表現(xiàn)為基本對稱的、稍長T1、長T2高信號，其嚴(yán)重程度隨年齡增大而加重，可逐漸融合成片狀病灶。晚期隨病變范圍擴大，累計包括弓狀纖維在內(nèi)的整個白質(zhì)區(qū)域以及腦干［11］。既往報道的CADASIL患者外囊（93%）和顳葉前部（89%）白質(zhì)常較早受累，特別是典型的顳極白質(zhì)受累（O’Sullivin征）因有較高敏感性（89%）和特異性（86%），具有較高的臨床診斷價值［12］；皮層下腔隙性病灶（SLLs）也是本病表現(xiàn)之一，早期常見于顳極，也可見于顳葉后部及額葉深部。本家系5例患者中3例可見外囊受累，3例可見SLLs征，但未能觀察到典型的顳極O’Sullivin征，這可能是本例C2182T突變不同于其他突變的影像學(xué)特征。

3.2.2腦灰質(zhì)CADASIL的腦深部灰質(zhì)病灶以腔隙性腦梗死為主，陳舊性病灶表現(xiàn)為長T1T2信號的軟化灶，T2FLAIR呈低信號。臨床新發(fā)病灶則呈DWI高信號。本家系4例可見基底節(jié)及丘腦陳舊性腔梗病灶，臨床表現(xiàn)為頭暈、行走不穩(wěn)、言語不清和肢體麻木等癥狀。

3.2.3腦干CADASIL的幕下病變主要見于腦橋（100%）、中腦（69%）和延髓（35%），小腦一般不受累［13］，但本組僅2例腦干見可疑異常信號。

3.2.4微出血（MBs）CADASIL患者常伴有腦內(nèi)微出血，文獻報道其發(fā)生率為（31%～69%）［14］，遠高于正常老年人群（6.4%）的比率，主要位于皮質(zhì)下白質(zhì)、丘腦和腦干，其出現(xiàn)的原因可能與CADASIL本身病變、年齡、高血壓及抗血小板聚集藥物的使用有關(guān)［15-16］。，此外本家系觀察的6例攜帶致病基因突變的家族成員中，3例可見MBs，先證者在基底節(jié)和丘腦等部位可見數(shù)十個大小不一的MBs病灶，其密集程度之高均遠超既往的研究報道［6］，密集出現(xiàn)的MBs可能是本型突變區(qū)別于其他位點突變的影像學(xué)特征。

有文獻［17］認為，MBs與情感障礙密切相關(guān)，如抑郁性情感障礙的患者在丘腦和/或皮層下會有一定數(shù)量的MBs。雖然目前對情感障礙的確切機制仍不了解，但推測可能與額葉-皮層下環(huán)路受損有關(guān)［17］。以上研究與我們的觀察相一致，有明顯的抑郁焦慮等情感障礙者（如先證者），其MR顯示在丘腦和皮層下深部有大量的MBs；反之亦然。大多數(shù)CADASIL患者MBs位于基底節(jié)、丘腦和腦干，與高血壓性腦出血的位置基本一致，較多數(shù)目的MBs可能會增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險［10］，因而抗血小板聚集藥物的使用應(yīng)非常謹慎。

與既往報道的CADASIL家系不同，本例由第14外顯子突變引發(fā)的CADASIL影像學(xué)表現(xiàn)有一定的特點：顱內(nèi)MRI表現(xiàn)除傳統(tǒng)的外囊受累外，MBs征陽性率高，數(shù)目較密集，對本病有較強的提示作用，典型的顳極O’Sullivin征反而不常見。提示CADASIL的影像學(xué)表現(xiàn)也有一定的異質(zhì)性。中青年起病的腦血管病患者，尤其是有陽性家族史、無明顯腦血管病危險因素者，頭顱MRI有相關(guān)征象時應(yīng)考慮本病的可能。隨著技術(shù)的發(fā)展和生活水平的提高，MRI有望成為CADASIL初診篩查的重要方法和手段。

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Neuroimaging study of CADASIL pedigree with performance of familial migraine.

CHENG Hong，JIN Qin-gwen，NIU Qi，SHEN Feifei，YAO Juan，Ding Xinsheng.Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，No.300，Guangzhou Street，Nanjing 210029，Jiangsu Province，China.Tel:025-68136681.

Objective To analysis the MRI features of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy（CADASIL），to improve the understanding of MRI manifestations of this disease.Methods The clinical manifestations，neuroimaging analysis and genetic analysis were performed in the CADASIL pedigree proband and his families.Results Five of six cases were confirmed with C2182T mutation on exon 14 of the NOTCH3，of which three cases were diagnosed by MRI.Brain MRI findings included bilateral symmetric distributed confluent lesions in the subcortical and periventricular white matter in the frontal lobe，hypointensity on T1WI and hyperintensity on both T2WI and T2FLAIR imaging in four cases.The external capsule was involved in three cases，with hyperintensity on T2WI. Subcortical lacunar lesions（SLLs）were shown in three cases.Lacunar infarction in the basal ganglia and thalamus were presented in four cases.T2WI hyperintensity at the brain stem was found in two cases.Cerebral microbleeds were revealed in three cases.There was no O’Sullivan sign in all the six cases.Conclusions There is characteristic change of MRI in CADASIL patients，which may play a very important role in screening these cases.

Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy（CADASIL）Genetic diagnosis Mutation Magnetic resonance imaging

R743

A

2015-01-15）

（責(zé)任編輯:李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.09.006

☆南京市科技計劃項目資助（編號：201201083）

*南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（南京210029）