脫氧核苷酸聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎（CHB）的療效和安全性

馬洪波李基陶胡永城李 俊

（1 郯城縣第一人民醫(yī)院，山東 郯城 276100；2 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，遼寧 沈陽 110000；3 中國醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，遼寧 沈陽 110000）

脫氧核苷酸聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎（CHB）的療效和安全性

馬洪波1李基陶1胡永城2李 俊3

（1 郯城縣第一人民醫(yī)院，山東 郯城 276100；2 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，遼寧 沈陽 110000；3 中國醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，遼寧 沈陽 110000）

目的 觀察脫氧核苷酸聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎的療效和安全性。方法 于2012年3月至2014年3月，入選104例CHB患者，對照組給予PEG-IFNα-2a，180 μg皮下注射，1次/周，治療組在對照組基礎上給予脫氧核苷酸注射液靜脈滴注，200毫克/次，1次/周。連續(xù)24周，停藥后繼續(xù)隨訪24周，隨訪指標主要包括HBV-DNA陰轉率，HBeAg血清轉換率、HBeAg陰轉率，兩組總的不良事件發(fā)生率。結果 治療組HBV-DNA陰轉率（66.7%vs44.4%），HBeAg陰轉率（46.7%vs22.2%），HBeAg/抗-HBe血清學轉換率（37.8% vs 17.8%），HBsAg/抗HBs血清學轉換（20.0% vs 4.4%），總應答率（73.3% vs 48.9%）均明顯高于對照組，兩組比較具有統(tǒng)計學差異（P<0.05）。另外治療過程，治療組白細胞減少（4.4% vs 31.1%）、血小板減少（4.4% vs 20.0%）、黃疸發(fā)生率（2.2% vs 13.3%）均顯著低于對照組（P<0.05）。結論 脫氧核苷酸聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α-2a可提高病毒治療的轉陰率，減少干擾素的骨髓抑制，肝損傷等不良反應。

脫氧核苷酸；聚乙二醇干擾素α-2a；轉陰率；慢性乙型肝炎

近年來，干擾素抗病毒治療已廣泛用于臨床，在治療CHB清除病毒復制方面被公認為是有效的藥物[1]，但單獨應用干擾素治療的臨床應答不佳，增加單次劑量以增強抗病毒作用的同時加重了乏力、頭痛、食欲下降等不良反應，造成ALT、AST等升高，WBC/PLT下降的不良反應也隨之增加[2]。脫氧核苷酸具有激活人體免疫功能，刺激肝細胞再生，同時為骨髓造血提供原料，具有提高WBC及血小板的作用[3]。因此我科室將干擾素與脫氧核苷酸聯(lián)合治療CHB，可能具有提高病毒清除轉陰率的同時，減少干擾素的不良反應等作用，報道如下。

1　資料與方法

1.1研究對象：于2012年2月至2014年2月，入選在我科室就診的90例CHB患者。所有CHB患者的診斷標準參照中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲學會制定病毒性肝炎診斷治療共識。入選標準：年齡16～65歲，HBeAg或HBsAg陽性超過4周，HBVDNA＞5×105拷貝/mL，轉氨酶ALT＞2×ULN，入選患者均知情同意[4]。排除自身免疫性肝病、脂肪性肝病或藥物性肝損傷患者，排除嚴重肝功能障礙患者（ALT或AST＞5×ULN）或肝衰竭患者[5]。同時排除治療過程中應用了其他免疫制劑、保護肝臟或粒細胞集落刺激因子藥物。共入選90例CHB患者，治療組45例，男性38例，女性7例，平均年齡為（35.7±9.7）歲，病程平均為（7.8±2.3）年，入選前HBV-DNA含量為（8.07± 2.2）×105copies/mL，ALT水平為（247±116）U/L。24周內失訪2例，48周內失訪6例。對照組入選45例，男性37例，女性8例，平均年齡為（36.1±7.6）歲，病程平均為（7.7±2.1）年，入選前HBV-DNA含量為（8.02±2.4）×105copies/mL，ALT水平為（242±112）U/L。24周內失訪3例，48周內失訪7例。即兩組臨床基線水平無明顯的統(tǒng)計學差異，研究結果具有可比性（P＞0.05）。

1.2治療方法[6]：對照組接受PEG-IFNα-2a治療，180μg/周，皮下注射，每周1次，連續(xù)治療24周。治療組在對照組組基礎上上給予脫氧核苷酸注射液200毫克/次，溶于100～250 mL 0.9%NS生理鹽水中靜脈滴注1～1.5 h，1次/周連續(xù)治療48周。對照組僅給予基礎治療。兩組停藥后繼續(xù)隨訪24周。治療過程中不可給予保肝藥物治療。

1.3評價終點[7]：每12周對指標進行一次檢測。評價下列指標：HBeAg轉陰率，HBsAg陰轉率，HBV-DNA陰轉率，HBeAg/抗-HBe血清學轉換，HBsAg/抗HBs血清學轉換指標。完全應答定義為HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者治療后ALT恢復正常、HBV-DNA陰轉和HBeAg/抗-HBe血清學轉換，部分應答介于完全應答與無應答之間，無應答定義為HBV-DNA定量及HBV免疫學標志均無改善。治療期間密切關注干擾素所致的不良反應，包括骨髓抑制、肌肉酸痛、黃疸等事件發(fā)生情況。

表1　兩組陰轉率比較[n（%）]

表2　兩組臨床療效比較[n（%）]

表3　不良反應比較[n（%）]

1.4統(tǒng)計學處理：采用SPSS19.0醫(yī)學統(tǒng)計軟件包進行處理，計數(shù)資料采用百分比表示，計量資料采用±SD表示?；€采用方差分析，兩組數(shù)據(jù)方差齊性者則采用χ2檢驗或t檢驗。兩組數(shù)據(jù)方差不齊者則采用非參數(shù)檢驗方法。采用雙側檢驗方法，以P<0.05為具有統(tǒng)計學差異。

2　研究結果

2.1陰轉率：治療組治療24周后 治療組HBV-DNA陰轉率（66.7% vs 44.4%），HBeAg陰轉率（46.7% vs 22.2%），HBeAg/抗-HBe血清學轉換率（37.8% vs 17.8%），HBsAg/抗HBs血清學轉換（20.0% vs 4.4%）均高于對照組（P<0.05）。但HBsAg陰轉率兩組比較無明顯差異（P＞0.05）。見表1。

2.2應答率比較：治療組總應答率為73.3%，對照組總應答率為48.9%。兩組比較具有明顯的統(tǒng)計學差異（P<0.05）。見表2。

2.3不良反應及ALT復常率：治療組白細胞減少（4.4% vs 31.1%）、血小板減少（4.4% vs 20.0%）、黃疸發(fā)生率（2.2% vs 13.3%）均顯著低于對照組，ALT復常率（88.9% v s62.2%）則顯著高于對照組，兩組比較具有統(tǒng)計學差異（P<0.05）。見表3。

3　討論

已有研究顯示PEG-IFNα-2a治療HBV的效果較傳統(tǒng)IFNα-2a為優(yōu)，其原因可能與聚乙二醇共價結合IFN-α（相對分子質量40000）的藥代動力學特征相關[8]，當IFN-α被聚乙二醇化后可增加分子的大小和相對分子質量，使一次皮下注射后的半量吸收時間比傳統(tǒng)干擾素延長，其分布容積小，不易從腎臟中清除，使其血清半衰期增加大約10倍，有效抑制病毒的藥物濃度可長達7 d[9]，主要分布于肝臟，并通過肝臟分解，使HBV感染的肝細胞處于高濃度的干擾素環(huán)境中，從而提高了臨床療效。但是PEG-IFNα-2a依然存在抗病毒陰轉率較低，骨髓抑制或肝損傷異常發(fā)生率較高[10]。脫氧核酸組成成分為脫氧核糖胞嘧啶核苷酸（CMP）、脫氧核糖腺嘌呤核苷酸（AMP）、脫氧核糖胸腺嘧啶核苷酸（TMP）、脫氧核糖鳥嘌呤核苷酸（GMP）。具有4個方面的藥理作用：①促進新生肝臟細胞的DNA復制，促進肝臟細胞細胞膜的合成，刺激肝臟細胞新生，減少肝功能損傷。②促進肝臟細胞合成蛋白質，促進脂質轉運出肝臟細胞，逆轉肝細胞凋亡壞死所致的低蛋白血癥。③脫氧核苷酸能夠激活T淋巴細胞免疫功能，吞噬細胞、NK細胞增殖，增強其活性，誘導干擾素合成。④脫氧核苷酸還能為骨髓合成白細胞、血小板合成的原料，刺激骨髓造血，減輕干擾素所致的骨髓抑制等不良反應。本研究證實，脫氧核酸治療組中患者HBV-DNA陰轉率（66.7% vs 44.4%），HBeAg陰轉率（46.7% vs 22.2%），HBeAg/抗-HBe血清學轉換率（37.8% vs 17.8%），HBsAg/抗HBs血清學轉換（20.0% vs 4.4%），總應答率（73.3% vs 48.9%）均明顯高于對照組，兩組比較具有統(tǒng)計學差異（P<0.05）。另外治療過程，治療組白細胞減少（4.4% vs 31.1%）、血小板減少（4.4% vs 20.0%）、黃疸發(fā)生率（2.2% vs 13.3%）均顯著低于對照組（P<0.05），因此綜上所述脫氧核苷酸注射液聯(lián)合干擾素共同治療病毒性肝炎，一方面可顯著提高病毒清除率，可能與脫氧核苷酸激活人體免疫功能有關。另外脫氧核苷酸還能減輕干擾素導致的骨髓抑制，可能與脫氧核苷酸刺激骨髓造血有關。即臨床上兩藥聯(lián)合可帶來更多臨床益處，值得臨床進一步推廣。

[1] 劉宏偉,王雪梅,姜清河,等.脫氧核苷酸鈉注射液聯(lián)合干擾素治療慢性乙型肝炎療效觀察[J].中國誤診學雜志,2011,11(3):580.

[2] 陳端進.脫氧核苷酸鈉聯(lián)合舒肝寧注射液治療肝損害的臨床效果分析[J].海峽藥學,2013,25(9):44-48.

[3] 陳尊杰,謝漢彬,吳少儀,等.促肝細胞生長素聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療抗結核藥物性肝損傷[J].廣東醫(yī)學,2006,27(8):1255-1256.

[4] 任曉蕾,李婷婷,黃琳,等.保肝藥對結核初治患者肝損傷預防作用的Meta分析[J].中國藥房,2012,23(34):3223-3226.

[5] 劉佩英.雙環(huán)醇治療抗結核藥所致肝損害269例臨床療效觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師(醫(yī)學專業(yè)),2011,13(22):67.

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Efficacy and Safety of Oligonucleotides combined Pegylated Interferon α-2a in Treatment with Chronic hepatitis B

MA Hong-bo1, LI Ji-tao1, HU Yong-cheng2, LI Jun3
（1 First People's Hospital of Tancheng， Tancheng 276100， China； 2 First Affiliated Hospital of China Medical University， Shenyang 110000， China；3 The Second Affiliated Hospital of China Medical University， Shenyang 110000， China）

Objective To observe deoxynucleotide joint pegylated interferon α-2a treatment of chronic hepatitis B treatment efficiency and safety. Methods March 2012 -2014 in March， selected 104 cases of CHB patients， the control group received PEG-IFNα-2a， 180 μg subcutaneous injection，1 times/week treatment group received injections in the control group deoxynucleotide basis intravenous infusion, 200 mg/times, 1 times / week. 24 consecutive weeks and 24 weeks of follow-up after treatment to continue follow-up indicators include negative rate of HBV DNA, HBeAg seroconversion, HBeAg seroconversion rate between the two groups overall incidence of adverse events. Results The HBV-DNA negative rate (66.7% vs 44.4%), HBeAg seroconversion rate (46.7% vs 22.2%), HBeAg/anti-HBe seroconversion rate (37.8% vs 17.8%), HBsAg/anti-HBs seroconversion (20.0% vs 4.4%), overall response rate （73.3% vs 48.9%） were significantly higher， with a significant difference between the two groups （P<0.05). Another course of treatment, the treatment group leukopenia （4.4% vs 31.1%）， thrombocytopenia （4.4% vs 20.0%）， jaundice incidence （2.2% vs 13.3%） were significantly lower than the control group (P<0.05) Conclusion Deoxynucleotide pegylated interferon α-2a-viral treatment can increase the negative rate， reduce interferon marrow suppression, liver damage and other adverse reactions.

Deoxynucleotides; Peginterferon α-2a; Negative rate; Chronic hepatitis B

R512.6+2

B

1671-8194（2015）36-0022-02