培美曲塞二線治療晚期肺大細胞癌的療效和安全性分析

李靜敏，王華慶

（天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院淋巴瘤內(nèi)科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津300060）

支氣管肺癌在我國是最常見惡性腫瘤，其發(fā)病率、死亡率己占各種癌癥疾病之首。其中75%～80%的患者是非小細胞肺癌（NSCLC），且超過70%的患者在確診時已經(jīng)屬于不適合手術(shù)切除的晚期患者[1]。肺大細胞癌（LCLC）屬于NSCLC的一種，發(fā)病率較低，相關(guān)報道較少，其治療模式多借鑒其他類型NSCLC。目前晚期NSCLC患者治療主要是聯(lián)合化療，以鉑類加三代化療藥物（紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞、長春瑞濱、吉西他濱）的二藥聯(lián)合化療方案是標準一線治療方案[2]，但其治療有效率僅25%～30%[3]。朱軍等[4]對92例LCLC患者的回顧性分析顯示1、3、5年生存率分別為53.2%、27.1%和21.5%，所以有待探索有效的二線治療方案。培美曲塞是一種新型多靶點抗葉酸藥物，本研究采用培美曲塞與多西他賽單藥二線治療晚期LCLC，觀察并比較兩藥的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 自2008年6月-2014年9月，共入組了19例既往曾接受吉西他濱、長春瑞濱聯(lián)合鉑類化療，但腫瘤進展患者。所有病例均經(jīng)組織病理學確診，為不能手術(shù)或術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移經(jīng)一線化療失敗的晚期（ⅢB或…期）LCLC患者，至少有1個可評價病灶；KPS評分≥60分，預計生存期≥3個月；未接受過多西他賽與培美曲塞治療；實驗室檢查指標基本正常；女性患者未妊娠、不哺乳，用藥期間及12個月內(nèi)有效避孕；簽署化療知情同意書。19例中11例男性，8例女性，年齡39～74歲，KPS評分為84.36±7.92。兩組一般情況，包括年齡、性別、KPS評分無統(tǒng)計學差異，P值分別為0.508、1.000、0.644。目標病灶最長徑、既往行手術(shù)及放療患者的比例無統(tǒng)計學差異，P 值分別為 0.529、0.523、1.000，兩組患者具有可比性。

1.2 治療方法 試驗組給予注射用培美曲塞二鈉（廣州白云山明興制藥有限公司）單藥，靜脈滴注500mg/m2，第 1天，每 21 d 為 1周期，共 2～6 個周期；葉酸：自化療前5 d至療后21 d（d-5-d21）口服，0.4mg/次，1 次/日；維生素 B12：從第 1 周期開始使用（1 000μg，肌肉注射），每3個化療周期使用1次，首次化療前第7天（d-7）使用，其后均為化療當日（d1）使用（即第4、7周期化療當日使用）；地塞米松：自化療前1天連續(xù)口服，3.75mg/次，2次/日，共3 d（d-1-d2）。對照組給予多西他賽（深圳萬樂藥業(yè)有限公司）單藥，75mg/m2，第 1天，每21 d為1周期，共2～6個周期；地塞米松：自化療前1天連續(xù)口服，7.5 mg/次，2 次/日，共 3 d（d-1-d2）。治療期間如出現(xiàn)疾病進展或無法耐受的不良反應(yīng)，則中止治療。

每化療2個周期進行一次療效評價。具體如下：所有靶病灶消失為完全緩解（CR）；靶病灶最長徑之和縮小≥30%，至少維持4周，為部分緩解（PR）；靶病灶最長徑之和增加≥20%為進展（PD）；介于部分緩解和疾病進展之間為穩(wěn)定（SD）。治療過程中，出現(xiàn)PD，則終止治療，隨診其后續(xù)治療及死亡時間。完成6周期治療仍CR、PR、SD者需每3月復查1次，隨診其進展時間及死亡時間。記錄2組患者 PFS、CBR=CR+PR+SD、OS、ORR=CR+PR。其中，CBR、ORR的評估依據(jù)RECIST標準。毒性反應(yīng)按WHO化療藥物毒性反應(yīng)分級標準判定為…～…度，記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計軟件，計量資料以x±s表示，符合正態(tài)分布采用t檢驗，非正態(tài)分布采用Wilcoxon秩和檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，所有統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗組與對照組患者近期療效 試驗組臨床緩解（CR+PR）2例（18.18%），對照組臨床緩解1例（12.50%）；2組總緩解率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.115，P=0.735）。試驗組臨床獲益（CR+PR+SD）6例（54.54%），對照組臨床獲益 4例（50%）；2組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.038，P=0.845）。

2.2 試驗組與對照組患者遠期療效 見表1。試驗組、對照組中位PFS比較及中位OS比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

表1 試驗組與對照組遠期療效Tab1 Long-term effectsof experimentaland controlgroup

2.3 試驗組與對照組患者不良反應(yīng)比較 不良反應(yīng)表現(xiàn)為骨髓抑制包括粒細胞減少、血小板減少、貧血，惡心嘔吐，肝功能受損等。經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)，2組血液學各項指標總發(fā)生率相近，但試驗組Ⅲ/…級白細胞、中性粒細胞減少的發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.004、P=0.000）。試驗組血紅蛋白降低的發(fā)生率高于對照組，有統(tǒng)計學意義（P=0.041）。試驗組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高發(fā)生率略高于對照組，其中ALT升高具統(tǒng)計學意義（P=0.010）。試驗組皮疹發(fā)生率高于對照組。試驗組脫發(fā)發(fā)生率明顯低于對照組（P=0.023）。2組均未出現(xiàn)因不能耐受不良反應(yīng)而退出試驗的患者。見表2。

表2 試驗組與對照組不良反應(yīng)(%)Tab2 Side-effectof experim entaland controlgroup（%）

3 討論

LCLC的發(fā)病率較低，但因其診斷標準不同，發(fā)病率的報道差異較大。Hanagiri等[5]報道LCLC的發(fā)病率為 5.8%（57/975），Battafarano 等[6]的報道則為3.9%（82/2 099），而國內(nèi)報告普遍在 1%～2%[7-8]?；谂R床上鉑類+三代化療藥物的一線治療方案有效率較低，同時一線治療失敗后部分患者ECOG評分仍處于較好狀態(tài)，所以該類患者可耐受后續(xù)的二線治療。

培美曲塞是新型多靶點抗葉酸化療藥，主要通過干擾DNA合成過程中的3種關(guān)鍵酶（胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶）來抑制腫瘤細胞的復制過程，培美曲塞在晚期非鱗非小細胞肺癌的二線治療中獲得廣泛認可[9]。

本研究參照臨床試驗JMEI[10]的研究方法，采用隨機、開放、單藥、以多西他賽為陽性對照的研究方法，評價培美曲塞單藥二線治療晚期LCLC有效性和安全性。共入組19例，其中試驗組11例，對照組8例。本研究試驗組和對照組中位PFS分別為112 d（3.7月）、86 d（2.9月），總緩解率分別為18.18%、12.50%。Hanna等[10]報道的JMEI臨床研究中，培美曲塞和多西他賽的中位PFS均為2.9月，總緩解率分別為9.1%、8.8%。本研究結(jié)果與以上試驗結(jié)果基本一致。鄭積華等[11]報道培美曲塞和多西他賽臨床獲益率分別為46.3%、33.3%，本試驗臨床獲益率分別為57.26%和48.72%，與上述報道結(jié)果基本相近。培美曲塞組、多西他賽組中位OS分別為355 d（11.8月）、312 d（10.4 月），Perng等[12]報道了一項…期臨床試驗，中位OS為11.7月，兩項研究結(jié)果相一致。在評估OS期間，未采用其他三、四線治療方案，難免會降低OS，該問題有待在后續(xù)試驗中進一步研究。

試驗組、對照組分別完成（3.27±1.78）、（2.76±1.54）個化療周期，試驗組對治療的耐受性優(yōu)于對照組（P＜0.05）。兩組不良反應(yīng)多為…～…度，患者能耐受、可恢復。以消化道癥狀（惡性嘔吐、便秘）最多見，其次為脫發(fā)、皮疹、感染癥狀。試驗組皮疹發(fā)生率略高于對照組，可能與對照組地塞米松預防性使用劑量為試驗組雙倍有關(guān)。試驗組白細胞、中性粒細胞減少發(fā)生率明顯低于對照組。培美曲塞組脫發(fā)癥狀明顯低于多西他賽組（8.26%、18.18%，P=0.036）。多項臨床試驗[13-14]也得到了與該試驗一致的結(jié)論。

綜上所述，本項研究顯示注射用培美曲塞二鈉用于晚期LCLC二線治療，療效與多西他賽相似，且培美曲塞耐受性好，對白細胞、中性粒細胞的抑制及脫發(fā)副作用低于多西他賽組，有利于改善晚期LCLC患者的生存質(zhì)量，具有安全優(yōu)勢，與國外報道基本一致，值得推廣及應(yīng)用。當然本研究還存在例數(shù)少的不足之處，不排除存在選擇性偏倚，尚需進一步擴大病例研究。

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