AIDS合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床特點分析

周　偉，郜桂菊，肖　江，趙紅心，崔振興

AIDS合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床特點分析

周偉，郜桂菊，肖江，趙紅心，崔振興

目的通過分析AIDS患者合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床特點及診治情況，以提高AIDS合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的確診率和療效，改善預后。方法回顧性分析北京地壇醫(yī)院2014年1月—2015年1月住院治療的62例合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病的AIDS患者臨床特點及診治情況。結(jié)果因中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病入院患者占同期入院患者的9.82%。臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、頭痛、腦膜刺激征陽性、嘔吐、肢體運動障礙、意識障礙和頭暈等。隱球菌性腦膜炎20例（32.26%）；神經(jīng)梅毒和結(jié)核性腦膜炎各8例（12.90%）；HIV腦病/進行性多灶性腦白質(zhì)病5例（8.06%）；弓形體腦病4例（6.45%）；巨細胞病毒腦炎并神經(jīng)根炎2例（3.23%）；4例經(jīng)腦活體組織檢查，3例分別診斷為化膿性結(jié)核性腦膜炎、伯基特淋巴瘤和組織胞漿菌病（各占1.61%），1例病原仍不明；脊髓炎、皰疹病毒腦炎和顱內(nèi)占位病變各1例（各占1.61%）；原因不明中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染9例（14.52%）。經(jīng)治療，43例（69.35%）病情好轉(zhuǎn)，10例（16.13%）放棄治療，5例（8.06%）死亡，無變化4例（6.45%）。結(jié)論AIDS并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病原因復雜，臨床確診困難。發(fā)熱、頭痛、腦膜刺激征陽性、嘔吐、肢體障礙和意識障礙為主要臨床表現(xiàn)。以隱球菌性腦膜炎發(fā)病率最高，其次為結(jié)核性腦膜炎和神經(jīng)梅毒。盡可能查找病原學依據(jù)有利于早期明確診斷，改善預后。

獲得性免疫缺陷綜合征；中樞神經(jīng)系統(tǒng)；疾病特征

HIV感染可以累及全身各器官和組織，據(jù)既往報道，10%～20%的AIDS患者首發(fā)癥狀為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，70%～80%的AIDS患者隨病情進展而出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?］。但此類患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷的病原學檢測手段相應要求較高，所以臨床診斷有一定難度。為此，我們對北京地壇醫(yī)院2014年1月—2015年1月收治的因中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病前來就診的AIDS患者臨床情況進行回顧性分析，以期為臨床醫(yī)師提供診治思路。

1　對象與方法

1.1對象北京地壇醫(yī)院2014年1月—2015年1月共收治住院患者631例，本研究納入診斷為HIV感染進入AIDS期合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的62例，診斷均符合我國《艾滋病診療指南（2011版）》［2］中HIV/AIDS的診斷標準。

1.2方法收集患者臨床表現(xiàn)、診斷、CD4+T淋巴細胞計數(shù)、病毒載量、抗病毒治療、γ干擾素釋放試驗、腦脊液檢查、影像學檢查（頭顱CT/MRI）、治療轉(zhuǎn)歸等數(shù)據(jù)和資料，用Excel建立數(shù)據(jù)庫，應用SPSS 19.0軟件進行描述性分析。

2　結(jié)　果

2.1一般情況62例AIDS合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者占同期住院患者的9.82%。其中，男56例（90.32%），女6例（9.68%）；均為性傳播感染，男男同性感染者40例（64.52%）；年齡14～65（35.78± 10.49）歲。主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱（69.35%）和頭痛（61.29%），其次為腦膜刺激征陽性（38.71%）、嘔吐（32.26%）、肢體運動障礙（29.03%）、意識障礙（27.42%）等，且有4例（6.45%）出現(xiàn)視力障礙（表1）。

表1　62例AIDS合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床表現(xiàn)Table 1　Clinical manifestations of 62 AIDS patients with central nervous system diseases

2.2實驗室檢查結(jié)果

2.2.1CD4+T淋巴細胞計數(shù)檢測62例中外周血CD4+T淋巴細胞計數(shù)＜50/μl者34例（54.84%），50～100/μl者11例（17.74%），100～250/μl者12例（19.35%），＞250/μl者5例（8.06%）。不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者CD4+T淋巴細胞計數(shù)情況見表2。

2.2.2病毒定量檢測60例行HIV RNA病毒定量檢測。19例已接受抗病毒治療的患者治療時間中位數(shù)為23周，其中8例HIV RNA病毒定量陰性，其余11例治療時間中位數(shù)為8周，HIV RNA病毒定量中位數(shù)為145 copies/ml。41例未接受抗病毒治療的患者HIV RNA病毒定量中位數(shù)為127 166 copies/ml （116～3 667 981 copies/ml）。1例腦脊液HIV RNA病毒定量為95 000 copies/ml。

表2　62例不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者外周血CD4+T淋巴細胞計數(shù)Table 2　CD4+T lymphocyte counts in peripheral blood in 62 patients with different central nervous system diseases

2.2.3腦脊液檢查62例均至少行1次腰椎穿刺檢查，按病因?qū)κ状窝荡┐棠X脊液檢查結(jié)果進行分析。顱內(nèi)壓＞330 mmH2O（1 mmH2O=0.009 8 kPa）12例（19.35%），其中隱球菌性腦膜炎8例，CMV腦炎1例，皰疹病毒腦炎1例，原因不明1例，顱內(nèi)占位病變1例；180～330 mmH2O者14例（22.58%），其中隱球菌性腦膜炎7例，結(jié)核性腦膜炎2例，神經(jīng)梅毒2例，伯基特淋巴瘤1例，原因不明2例；80～180 mmH2O者32例（51.61%），其中HIV腦病/PML 5例，原因不明5例，神經(jīng)梅毒6例，結(jié)核性腦膜炎5例，CMV腦炎2例，隱球菌性腦膜炎5例，弓形體腦病3例，組織胞漿菌病1例；＜80 mmH2O者4例（6.45%），其中化膿性結(jié)核性腦膜炎1例，結(jié)核性腦膜炎1例，弓形體腦病1例，原因不明1例。腦脊液白細胞數(shù)＞100×106/L者6例（9.68%），（10～100）×106/L者27例（43.55%），1例結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液白細胞數(shù)達880×106/L。蛋白質(zhì)降低（＜8 mg/dl）者3例（4.84%），蛋白質(zhì)升高（＞43 mg/dl）者36例（58.06%）。葡萄糖降低（＜2.5 mmol/L）者16例（25.81%），葡萄糖升高（＞4.5 mmol/L）者1例（1.61%），氯化物降低（＜120 mmol/L）者23例（37.10%）。1例腦脊液為血性，證實為皰疹病毒腦炎。不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者腦脊液檢查結(jié)果見表3。

2.2.4病原學相關檢查入院后首次腰椎穿刺并行腦脊液涂片檢查，墨汁染色陽性20例，隱球菌抗原檢測陽性18例，且重復腰椎穿刺后墨汁染色及隱球菌抗原檢測陽性結(jié)果未增加。62例均行γ干擾素釋放試驗，陽性8例，血結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)均陰性。腦脊液CMV核酸檢測DNA（CMV DNA）陽性2例，CMV IgM抗體均陰性。弓形體IgM抗體均陰性，IgG抗體陽性2例。26例行腦脊液真菌培養(yǎng)均陰性。腦脊液皰疹病毒-1 IgM抗體陽性。腦脊液梅毒螺旋體明膠凝集試驗（Treponema pallidum particle assay，TPPA）和甲苯胺紅不加熱血清試驗（tolulized red unheated serum test，TRUST）陽性8例。

表3　62例不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者腦脊液檢查結(jié)果［中位數(shù)（最小值，最大值）］Table 3　Cerebrospinal fluid test results in 62 patients with different central nervous system diseases［M（min，max）］

2.3影像學檢查62例均行頭顱影像學檢查，影像學正常者6例（9.68%）；存在腦實質(zhì)病變17例（27.42%）；腦室受壓8例（12.90%）；腦萎縮7例（11.29%）；4例（6.45%）提示腦白質(zhì)病變；4例（6.45%）提示腦膜強化；4例（6.45%）提示顱內(nèi)占位性病變；4例（6.45%）提示額葉、頂葉結(jié)節(jié)狀信號影，伴有環(huán)形強化，周圍有水腫帶；梗塞灶3例（4.84%）；脫髓鞘病變2例（3.23%）；出血灶1例（1.61%）；腦積水1例（1.61%）；脊髓增粗，信號異常1例（1.61%）。

2.4病理檢查4例行腦活體組織檢查，3例病理提示分別為組織胞漿菌病、化膿性結(jié)核性腦膜炎和伯基特淋巴瘤，1例考慮為感染性病變，病因仍不明確。

2.5診斷隱球菌性腦膜炎20例（32.26%），通過腦脊液檢查確診；神經(jīng)梅毒8例（12.90%），診斷依據(jù)為腦脊液梅毒TPPA、TRUST陽性；結(jié)核性腦膜炎8例（12.90%），診斷依據(jù)為腦脊液生化+γ干擾素釋放試驗+影像學；弓形體腦病4例（6.45%）中，2例診斷根據(jù)MRI，2例根據(jù)腦MRI+腦脊液弓形體IgG抗體陽性，且試驗性抗弓形體治療有效；CMV腦炎并神經(jīng)根炎2例（3.23%），根據(jù)腦脊液CMV DNA陽性+臨床表現(xiàn)確診；行腦活體組織檢查的4例中，3例分別診斷為化膿性結(jié)核性腦膜炎、伯基特淋巴瘤和組織胞漿菌病，另1例根據(jù)病理考慮為感染性病變，病原不明；MRI示脊髓炎1例；MRI+臨床表現(xiàn)+腦脊液皰疹病毒-1 IgM抗體陽性從而診斷為皰疹性腦炎1例；HIV腦病/PML 5例，根據(jù)臨床表現(xiàn)+影像學診斷；脊髓炎1例和顱內(nèi)占位病變1例，主要依據(jù)影像學診斷。原因不明中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病共9例（14.52%）。

2.6治療及出院時情況治療方案見表4。隱球菌性腦膜炎患者住院時間較長，住院時間中位數(shù)為42 d，好轉(zhuǎn)17例，放棄治療3例；神經(jīng)梅毒和弓形體腦病患者治療后均好轉(zhuǎn)出院；結(jié)核性腦膜炎患者好轉(zhuǎn)6例，死亡2例；CMV腦炎并神經(jīng)根炎患者好轉(zhuǎn)1例，死亡1例；1例伯基特淋巴瘤死亡；1例組織胞漿菌病好轉(zhuǎn)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染原因不明患者好轉(zhuǎn)3例，放棄治療出院6例；1例脊髓炎好轉(zhuǎn)；1例皰疹病毒腦炎死亡；HIV腦病/PML患者好轉(zhuǎn)1例，無變化4例；1例化膿性結(jié)核性腦膜炎治愈；1例顱內(nèi)占位病變放棄治療。62例中好轉(zhuǎn)43例（69.35%），放棄治療10例（16.13%），死亡5例（8.06%），無變化4例（6.45%）

3　討　論

本研究AIDS患者合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病總體發(fā)病率為9.82%，AIDS指征性疾病中位列前3位的分別是隱球菌性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎和弓形體腦病，與既往文獻報道基本一致［3-4］。梅毒與AIDS有相似的傳播途徑，本研究中神經(jīng)梅毒患者占12.90%，較以往文獻報道明顯增加［5-6］。62例中有明確病原學依據(jù)者42例，確診率為67.74%，其中3例為腦活體組織檢查后病理診斷，其余為臨床診斷。AIDS患者CD4+T淋巴細胞計數(shù)與機會性感染發(fā)生率明顯相關，本研究62例中CD4+T淋巴細胞計數(shù)＜100/μl者45例（72.58%）。

表4　62例不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者主要治療方案Table 4　Main treatment regimens for 62 patients with different central nervous system diseases

隱球菌性腦膜炎臨床主要表現(xiàn)為顱內(nèi)壓升高、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、燥動不安和抽搐，嚴重者出現(xiàn)不同程度的意識障礙。約半數(shù)以上患者伴腦神經(jīng)受損，部分出現(xiàn)偏癱、抽搐、失語等局灶性腦組織損害癥狀。腦脊液墨汁染色及隱球菌抗原檢測陽性率高，影像學診斷無特異性，腦膜刺激征為早期最常見的陽性體征。本研究20例隱球菌性腦膜炎患者中顱內(nèi)壓增高15例，占所有顱內(nèi)壓增高患者（26例）的57.69%，CD4+T淋巴細胞計數(shù)中位數(shù)為32/μl。隱球菌性腦膜炎發(fā)病率居于AIDS合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的首位，本研究3例長期高顱壓者行腰大池腹腔分流術后，高顱壓癥狀迅速緩解，且抗隱球菌治療后，啟動抗病毒治療，病情恢復理想。提示高顱壓患者行腰大池腹腔引流術可為抗隱球菌治療贏得寶貴時間。

結(jié)核病作為AIDS指征性疾病，臨床診斷較困難，結(jié)核性腦膜炎在常見結(jié)核病表現(xiàn)基礎上常伴有腦脊液葡萄糖和氯化物降低，白細胞數(shù)和蛋白質(zhì)升高。腦脊液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)時間長，臨床實施困難。而γ干擾素釋放試驗可為結(jié)核病的臨床診斷提供有力證據(jù)，此外發(fā)生結(jié)核性腦膜炎的患者常發(fā)生血行播散性肺結(jié)核，或存在耐藥結(jié)核，常規(guī)抗結(jié)核治療療效差，這些均可為診斷提供線索。但也有例外，本研究中1例化膿性結(jié)核性腦膜炎患者在臨床和實驗室無任何支持診斷依據(jù)情況下，行腦活體組織檢查，病理證實為革蘭陽性球菌與結(jié)核分枝桿菌感染，采取手術切除病灶，通過抗結(jié)核抗菌治療治愈。

AIDS合并弓形體腦病的診斷無明顯進展，以臨床表現(xiàn)、影像學及經(jīng)試驗性治療后病情得到改善為其主要依據(jù)［7］，免疫學未能提供有力診斷依據(jù)。本研究中2例弓形體IgG抗體陽性。此外，在臨床診斷中須排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、真菌性膿腫、顱內(nèi)結(jié)核病變及腦囊蟲病等疾病。在口服復方磺胺甲噁唑進行試驗性治療2周后，如影像學無明顯改善，應及時調(diào)整診斷思路，若條件允許，行腦活體組織檢查，以免延誤診治。早期的抗病毒治療可提高免疫功能，降低弓形體腦病發(fā)病率。

CMV腦炎并神經(jīng)根炎的診斷主要依靠腦脊液CMV核酸檢測及臨床表現(xiàn)。皰疹病毒腦炎臨床報道少見，本研究中1例皰疹病毒腦炎表現(xiàn)為血性腦脊液，皰疹病毒-1 IgM抗體陽性，患者生存期短，此外采用PCR技術從腦脊液標本中檢出單純皰疹病毒DNA可為臨床診斷提供準確依據(jù)。

PML及HIV腦病起病均隱匿。PML診斷特異性指標為腦脊液中PCR檢測出JC病毒DNA［8］，但臨床可普及性差，MRI常顯示為單發(fā)或多發(fā)性腦白質(zhì)損害，無占位效應，無水腫，無影像相對增強［9］。HIV腦病臨床表現(xiàn)為認知、情感及運動神經(jīng)功能障礙，由于沒有可以確診的實驗室檢查結(jié)果，主要依靠排他性診斷。對PML及HIV腦病主要給予抗病毒治療，應選擇易透過血腦屏障藥物組成的抗病毒治療方案［10］。此外，現(xiàn)已有因為抗病毒治療失敗而出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征的病例被報道［11-12］，故使臨床診斷更加錯綜復雜。

神經(jīng)梅毒為AIDS患者共感染途徑疾病，在AIDS患者出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中應引起重視，其臨床確診率高，給予有效青霉素治療后臨床癥狀均有所好轉(zhuǎn)，但需長期臨床監(jiān)測，可能需要多次驅(qū)梅治療。

本研究62例中，有病原學和（或）病理學證據(jù)44例，治療有效36例（81.82%）；病原診斷不明10例，治療有效3例（30.00%），因此在AIDS合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者中明確病原診斷有助于改善患者預后。

總之，在診斷上充分了解AIDS患者發(fā)病時的免疫情況及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的復雜性，進行腦脊液實驗室檢查和核酸檢測以及了解其他部位感染情況、中樞神系統(tǒng)疾病的復雜性，均有利于對AIDS患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷，此外開展多學科診療，如腦外科行腦活體組織檢查，對AIDS合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷也具有十分重要的意義。

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（2015-08-26收稿2015-10-21修回）

（責任編委曲芬本文編輯王姝）

Clinical features of AIDS complicated by central nervous system diseases

ZHOU Wei，GAO Gui-ju，XIAO Jiang*，ZHAO Hong-xin，CUI Zhen-xing Department of Infectious Diseases，Dalian Sixth People's Hospital，Dalian，Liaoning 116031，China *Corresponding author，E-mail:shawjiang@163.com

ObjectiveTo analyze the clinical features，diagnosis and treatment of central nervous system（CNS）diseases in AIDS patients，so as to improve the diagnosis，therapeutic efficacy and prognosis of AIDS complicated by CNS diseases.MethodsA retrospective analysis of the clinical features，diagnosis and treatment was carried out in 62 AIDS patients with CNS diseases treated in Beijing Ditan hospital from January 2014 to January 2015.ResultsPatients with CNS diseases accounted for 9.82%of the inpatients treated in the same period.The main clinical manifestations were fever，headache，positive meningeal irritation sign，vomiting，limb dysfunction，disturbance of consciousness and dizziness，etc.There were 20 patients（32.26%）with cryptococcal meningitis，8 patients（12.90%）with neurosyphilis，8 patients（12.90%）with tuberculous meningitis，5 patients（8.06%）with HIV encephalopathy/progressive multifocal leucoencephalopathy，4 patients（6.45%）with toxoplasmosis，2 patients（3.23%）with cytomegalovirus encephalitis and nerve root inflammation.Of 4 patients undergoing brain biopsy，3 patients were diagnosed with fester tuberculous encephalitis（1.61%），Berkey lymphoma（1.61%）and Histoplasma capsulatum disease（1.61%），respectively，and 1 patient with unknown pathogen.There was 1 patient with spinal cord inflammation（1.61%），1 patient with herpes encephalitis（1.61%），1 patient with occupying lesions（1.61%），and 9 patients（14.52%）with unknown causes.After treatment，43 patients（69.35%）improved，10 patients（16.13%）abandoned treatment，5 patients（8.06%）died and no change was found in 4 patients（6.45%）.ConclusionsThe causes leading to CNS diseases in AIDS patients are complicated，and CNS diseases are difficult to diagnose.The main manifestations are fever，headache，positive meningeal irritation sign，vomiting，limb disturbance，and disturbance of consciousness.The incidence rate of cryptococcal meningitis is the highest among CSN diseases in AIDS patients，followed by tuberculous meningitis and neurosyphilis.To investigate the pathogens of CNS diseases in AIDS patients helps make a definite diagnosis earlier and improve the prognosis.

acquired immunodeficiency syndrome；central nervous system；disease attributes

肖江，E-mail:shawjiang@163.com

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.06.007

北京市朝陽區(qū)艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病綜合防治示范區(qū)建設研究項目（2012ZX10004-904）

116031，大連市第六人民醫(yī)院感染科（周偉、崔振興）；100015，首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院感染一科（郜桂菊、肖江、趙紅心）