《慢性乙型肝炎防治指南》（2015更新版）

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)

《慢性乙型肝炎防治指南》（2015更新版）

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)

本指南為規(guī)范慢性乙型肝炎（CHB）的預(yù)防、診斷和抗病毒治療而制訂，涉及CHB其他治療方法和策略請(qǐng)參閱相關(guān)的指南和共識(shí)。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)于2005年組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》（第1版），并于2010年第1次修訂。近5年來，國(guó)內(nèi)外有關(guān)CHB的基礎(chǔ)和臨床研究取得很大進(jìn)展，為此我們對(duì)本指南再次修訂。

本指南旨在幫助臨床醫(yī)生在CHB診斷、預(yù)防和抗病毒治療中做出合理決策，但不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能涵蓋或解決CHB診治及管理中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在面對(duì)某一患者時(shí)，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專業(yè)知識(shí)、臨床經(jīng)驗(yàn)和可利用的醫(yī)療資源，制訂全面合理的診療方案。我們將根據(jù)國(guó)內(nèi)外的有關(guān)進(jìn)展，繼續(xù)對(duì)本指南進(jìn)行不斷更新和完善。

本指南中的證據(jù)等級(jí)分為A、B和C三個(gè)級(jí)別，推薦等級(jí)分為1和2兩個(gè)級(jí)別（表1，根據(jù)GRADE分級(jí)修訂）

表1　推薦意見的證據(jù)等級(jí)和推薦等級(jí)

一、術(shù)　語

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染（chronic HBV infection）——HBsAg和（或）HBV DNA陽性6個(gè)月以上。

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）——由HBV持續(xù)感染引起的慢性肝臟炎癥性疾病?？煞譃镠BeAg陽性CHB和HBeAg陰性CHB。

HBeAg陽性慢性乙型肝炎（HBeAg positive CHB）——血清HBsAg陽性、HBeAg陽性、HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或有肝組織學(xué)病變。

HBeAg陰性慢性乙型肝炎（HBeAg negative CHB）——血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或有肝組織學(xué)病變。

非活動(dòng)性HBsAg攜帶者（inactive HBsAg carrier）——血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，HBV DNA低于檢測(cè)下限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個(gè)月，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)（HAI）評(píng)分＜4分或根據(jù)其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。

乙型肝炎康復(fù)（resolved hepatitis B）——既往有急性或CHB病史，HBsAg陰性，抗-HBs陽性或陰性，抗-HBc陽性，HBV DNA低于檢測(cè)下限，ALT在正常范圍。

慢性乙型肝炎急性發(fā)作（acute exacerbation or flare of hepatitis B）——排除其他肝損傷因素后ALT升高至正常值上限（ULN）10倍以上。

乙型肝炎再活動(dòng)（reactivation of hepatitis B）——在HBV DNA持續(xù)穩(wěn)定的患者，HBV DNA升高≥2 log10IU/mL，或基線HBV DNA陰性者由陰性轉(zhuǎn)為陽性且≥100IU/mL，缺乏基線HBVDNA者HBV DNA≥20 000 IU/mL。往往再次出現(xiàn)ALT升高和肝臟炎癥壞死。常發(fā)生于非活動(dòng)性HBsAg攜帶者或乙型肝炎康復(fù)者，特別是在接受免疫抑制治療或化療時(shí)。

HBeAg陰轉(zhuǎn)（HBeAg clearance）——既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失。

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（HBeAgseroconversion）——既往HBeAg陽性的患者HBeAg陰轉(zhuǎn)，出現(xiàn)抗-HBe。

HBeAg逆轉(zhuǎn)（HBeAg reversion）——既往HBeAg陰性、抗-HBe陽性的患者再次出現(xiàn)HBeAg。

組織學(xué)應(yīng)答（histological response）——肝組織炎癥壞死降低≥2分，且無肝纖維化評(píng)分的增高；或按Metavir評(píng)分，肝纖維化評(píng)分降低≥1分。

完全應(yīng)答（complete response）——持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽轉(zhuǎn)。

臨床治愈（clinical cure）——持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽轉(zhuǎn)、ALT正常、肝組織病變輕微或無病變。

原發(fā)性無應(yīng)答（primary nonresponse）——核苷（酸）類藥物［nucleos（t）ide analogs，NAs］治療依從性良好的患者，治療12周時(shí)HBV DNA較基線下降幅度＜1 log10IU/mL或24周時(shí)HBV DNA較基線下降幅度＜2 log10IU/mL。

應(yīng)答不佳或部分病毒學(xué)應(yīng)答（suboptimal or partial virological response）——NAs抗病毒治療中依從性良好的患者，治療24周時(shí)HBV DNA較基線下降幅度＞2 log10IU/mL，但仍然可以檢測(cè)到。

病毒學(xué)應(yīng)答（virological response）——治療過程中，血清HBV DNA低于檢測(cè)下限。

病毒學(xué)突破（virological breakthrough）——NAs治療依從性良好的患者，在未更改治療的情況下，HBV DNA水平比治療中最低點(diǎn)上升1個(gè)log值，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，并在1個(gè)月后以相同試劑重復(fù)檢測(cè)加以確定，可有或無ALT升高。

病毒學(xué)復(fù)發(fā)（viral relapse）——獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者停藥后，間隔1個(gè)月兩次檢測(cè)HBV DNA均＞2000 IU/mL。

臨床復(fù)發(fā)（clinical relapse）——病毒學(xué)復(fù)發(fā)并且ALT＞2×ULN，但應(yīng)排除其他因素引起的ALT增高。

持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained off-treatment virological response）——停止治療后血清HBV DNA持續(xù)低于檢測(cè)下限。

耐藥（drug resistance）——檢測(cè)到和NAs相關(guān)的HBV耐藥基因突變，稱為基因型耐藥（genotypic resistance）。體外實(shí)驗(yàn)顯示抗病毒藥物敏感性降低、并和基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥（phenotypic resistance）。針對(duì)一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對(duì)另外一種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥（cross resistance）。至少對(duì)兩種不同類別的NAs耐藥，稱為多藥耐藥（multidrug resistance）。

二、流行病學(xué)和預(yù)防

流行病學(xué)

HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者［1］，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）［2］。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為30%和45%［2-3］。我國(guó)肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為60%和80%［4］。由于乙型肝炎疫苗免疫普及，急性HBV感染明顯減少，以及感染HBV人口的老齡化，再加上抗病毒藥物的廣泛應(yīng)用，近年HBeAg陰性CHB患者的比例有所上升［5］。

2006年全國(guó)乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)1～59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%［6-7］。據(jù)此推算，我國(guó)有慢性HBV感染者約9300萬人，其中CHB患者約2000萬例［8］。2014年中國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CDC）對(duì)全國(guó)1～29歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1～4歲、5～14歲和15～29歲人群HBsAg檢出率分別為0.32%、0.94%和4.38%。

HBV主要經(jīng)血（如不安全注射等）、母嬰及性接觸傳播［9］。由于對(duì)獻(xiàn)血員實(shí)施了嚴(yán)格的HBsAg和HBV DNA篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生；經(jīng)破損的皮膚或黏膜傳播主要是由于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、侵入性診療操作、不安全注射特別是注射毒品等；其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播［10］。母嬰傳播主要發(fā)生在圍生期，大多在分娩時(shí)接觸HBV陽性母親的血液和體液。隨著乙型肝炎疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）的應(yīng)用，母嬰傳播已明顯減少［10］。與HBV陽性者發(fā)生無防護(hù)的性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染HBV的危險(xiǎn)性增高。

HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，因此，日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如同一辦公室工作（包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品）、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸不會(huì)傳染HBV。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲（蚊和臭蟲等）傳播［9］。

預(yù)防

（一）乙型肝炎疫苗預(yù)防

接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒［11］，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群和高危人群（如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、接受器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg陽性者的家庭成員、男男同性性行為、有多個(gè)性伴侶者和靜脈內(nèi)注射毒品者等）。

乙型肝炎疫苗全程需接種3針，按照0、1和6個(gè)月程序，即接種第1針疫苗后，在1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)注射第2和第3針疫苗。新生兒接種第1針乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h內(nèi)，越早越好。接種部位新生兒為臀前部外側(cè)肌肉內(nèi)或上臂三角肌肌內(nèi)注射，兒童和成人為上臂三角肌中部肌內(nèi)注射。

單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%［12］。對(duì)HBsAg陽性母親所生新生兒，應(yīng)在出生后24 h內(nèi)盡早（最好在出生后12 h）注射HBIG，劑量應(yīng)≥100 IU，同時(shí)在不同部位接種10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高母嬰傳播的阻斷成功率［13-14］。新生兒在出生12 h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳［10］。

HBV DNA水平是影響HBV母嬰傳播的最關(guān)鍵因素［13］。HBV DNA水平較高（＞106IU/mL）母親的新生兒更易發(fā)生母嬰傳播。近年有研究顯示，對(duì)這部分母親在妊娠中后期應(yīng)用口服抗病毒藥物，可使孕婦產(chǎn)前血清中HBV DNA水平降低，進(jìn)一步提高母嬰阻斷成功率［14-17］。具體請(qǐng)參見“特殊人群抗病毒治療推薦意見——妊娠相關(guān)情況處理”。

對(duì)HBsAg陰性母親所生新生兒可用10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗免疫；對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗或20 μg倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞（Chinese hamster ovary，CHO）重組乙型肝炎疫苗；對(duì)成人建議接種3針20 μg重組酵母乙型肝炎疫苗或20 μg CHO重組乙型肝炎疫苗。對(duì)免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60 μg）和針次；對(duì)3針免疫程序無應(yīng)答者可再接種1針60 μg或3針20 μg乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后1～2個(gè)月檢測(cè)血清中抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種1針60 μg重組酵母乙型肝炎疫苗。

接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年［18］，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)或加強(qiáng)免疫。但對(duì)高危人群可進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)，如抗-HBs＜10 mIU/mL，可給予加強(qiáng)免疫［19］。

（二）意外暴露后預(yù)防

當(dāng)有破損的皮膚或黏膜意外暴露HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理：

1．血清學(xué)檢測(cè)：應(yīng)立即檢測(cè)HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和肝功能，酌情在3

個(gè)月和6個(gè)月內(nèi)復(fù)查。

2．主動(dòng)和被動(dòng)免疫：如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs陽性者，可不進(jìn)行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs＜10 mIU/L或抗-HBs水平不詳者，應(yīng)立即注射HBIG 200～400 IU，并同時(shí)在不同部位接種1針乙型肝炎疫苗（20 g），于1個(gè)月和6個(gè)月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗（各20 g）。

（三）對(duì)患者和攜帶者的管理

對(duì)已經(jīng)確定的HBsAg陽性者，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心報(bào)告，并建議對(duì)患者的家庭成員進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測(cè)，并對(duì)其中的易感者（該三種標(biāo)志物均陰性者）接種乙型肝炎疫苗。

乙型肝炎患者和HBV攜帶者的傳染性高低主要取決于血液中HBV DNA水平，與血清ALT、AST或膽紅素水平無關(guān)。對(duì)乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本指南“患者的隨訪管理”。

對(duì)慢性HBV感染者及非活動(dòng)性HBsAg攜帶者，除不能捐獻(xiàn)血液、組織器官及從事國(guó)家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學(xué)習(xí)，但應(yīng)定期進(jìn)行醫(yī)學(xué)隨訪。

（四）切斷傳播途徑

大力推廣安全注射（包括針灸的針具），并嚴(yán)格遵循醫(yī)院感染管理中的預(yù)防原則。服務(wù)行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和文身等器具也應(yīng)嚴(yán)格消毒。注意個(gè)人衛(wèi)生，杜絕共用剃須刀和牙具等用品。若性伴侶為HBsAg陽性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康狀況不明的情況下，一定要使用安全套，以預(yù)防乙型肝炎及其他血源性或性傳播疾病。對(duì)HBsAg陽性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。

推薦意見1：對(duì)HBsAg陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h內(nèi)盡早（最好在出生后12 h內(nèi)）注射HBIG，劑量應(yīng)≥100 IU，同時(shí)在不同部位接種10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗（A1）。

推薦意見2：對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為10 μg重組酵母或20 μg CHO重組乙型肝炎疫苗（A1）。

推薦意見3：新生兒在出生12 h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳（B1）。

推薦意見4：對(duì)免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60 μg）和針次；對(duì)3針免疫程序無應(yīng)答者可再接種1針60 μg或3針20 μg乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后1～2個(gè)月檢測(cè)血清中抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種1 針60 μg重組酵母乙型肝炎疫苗（A1）。

三、病原學(xué)

HBV屬嗜肝DNA病毒科（hepadnaviridae），基因組長(zhǎng)約3.2 kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。其基因組編碼HBsAg、HBeAg、HBcAg、病毒DNA多聚酶和HBx蛋白。HBV的抵抗力較強(qiáng)，但65℃10 h、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對(duì)HBV也有較好的滅活效果。

近來研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞膜上的鈉離子-牛磺膽酸-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）是HBV感染所需的細(xì)胞膜受體［20］。當(dāng)HBV侵入肝細(xì)胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA為模板延長(zhǎng)正鏈以修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）；然后以cccDNA為模板，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長(zhǎng)度的mRNA，分別作為前基因組RNA并編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽（衰）期較長(zhǎng)，難以從體內(nèi)徹底清除，對(duì)慢性感染起重要作用。HBV至少有9個(gè)基因型（A～J）［21］，我國(guó)以B型和C型為主。HBV基因型與疾病進(jìn)展和α干擾素（IFNα）治療應(yīng)答有關(guān)，與C基因型感染者相比，B基因型感染者較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和HCC［22-24］。HBeAg陽性患者對(duì)IFNα治療的應(yīng)答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。病毒準(zhǔn)種可能在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、免疫清除以及抗病毒治療應(yīng)答中具有重要意義［25-27］。

四、自然史及發(fā)病機(jī)制

自然史

HBV感染的自然史取決于病毒、宿主和環(huán)境之間的相互作用。HBV感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV者中，分別有90%和25%～30%將發(fā)展成慢性感染，而5歲以后感染者僅有5%～10%發(fā)展為慢性感染［28］。我國(guó)HBV感染者多為圍產(chǎn)期或嬰幼兒時(shí)期感染。

嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可人為劃分為4個(gè)期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動(dòng)或低（非）復(fù)制期和再活動(dòng)期［29］。

免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg陽性，HBV DNA水平高，ALT正常，肝組織無明顯異?；蜉p度炎癥壞死，無或僅有緩慢肝纖維化的進(jìn)展［30］。

免疫清除期：血清HBVDNA水平＞2000IU/mL，ALT持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)中度或嚴(yán)重炎癥壞死，肝纖維化可快速進(jìn)展，部分可發(fā)展為肝硬化和肝功能衰竭。

低（非）復(fù)制期：血清HBeAg陰性、抗-HBe陽性，HBV DNA水平低或檢測(cè)不到，ALT正常，肝組織無炎癥或僅有輕度炎癥。在發(fā)展為明顯肝病之前出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的此期患者，發(fā)生肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)明顯減少。

再活動(dòng)期：5%～15%的非活動(dòng)期患者可出現(xiàn)一次或數(shù)次肝炎發(fā)作，表現(xiàn)為HBeAg陰性，抗-HBe陽性，HBV DNA水平常＞2000 IU/mL，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，成為HBeAg陰性CHB［31］。也可再次出現(xiàn)HBeAg陽轉(zhuǎn)。

并非所有HBV感染者都經(jīng)過以上四期。青少年和成年時(shí)期感染HBV，多無免疫耐受期而直接進(jìn)入免疫清除期。

自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期，年發(fā)生率為2%～15%。年齡＜40歲、ALT升高、HBV基因 A型和 B型者發(fā)生率較高［29，32］。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，每年有0.5%～1.0%的患者發(fā)生HBsAg清除［33］。有研究顯示，HBsAg消失10年后，約14%的患者肝臟中仍可檢測(cè)出cccDNA［34］。HBsAg消失時(shí)患者年齡＞50歲，或已經(jīng)發(fā)展為肝硬化，或合并HCV或HDV感染者，盡管發(fā)展為HCC的概率低，但仍可能發(fā)生［35］。

CHB患者肝硬化的年發(fā)生率為2%～10%［36］，危險(xiǎn)因素包括宿主（年齡大、男性、發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時(shí)年齡＞40歲［37］和ALT持續(xù)升高［38］），病毒（HBV DNA＞2000 IU/mL），HBeAg持續(xù)陽性［39］，C基因型，合并HCV、HDV或HIV感染以及環(huán)境（酒精和肥胖）［36，40］。代償期肝硬化進(jìn)展為肝功能失代償?shù)哪臧l(fā)生率為3%～5%，失代償期肝硬化5年生存率為14%～35%［36］。

非肝硬化HBV感染者的HCC年發(fā)生率為0.5%～1.0%［36］，肝硬化患者HCC年發(fā)生率為3%～6%［41-43］。發(fā)生HCC和肝硬化的危險(xiǎn)因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系親屬有HCC病史、血清HBsAg高水平，以及黃曲霉毒素均與HCC發(fā)生相關(guān)［36，40，44-48］。較低的HBsAg水平常反映宿主對(duì)HBV復(fù)制和感染具有較好的免疫控制。對(duì)于HBeAg陰性、HBV DNA低水平（＜2000 IU/mL）、B或C基因型的HBV感染者，高水平HBsAg（HBsAg≥1000 IU/mL）與HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)［47-48］。

發(fā)病機(jī)制

CHB的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，迄今尚未完全闡明。大量研究表明，HBV不直接殺傷肝細(xì)胞，其引起的免疫應(yīng)答是肝細(xì)胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機(jī)制。而炎癥反復(fù)存在是CHB患者進(jìn)展為肝硬化甚至HCC的重要因素。

固有免疫在HBV感染初期發(fā)揮作用，并誘導(dǎo)后續(xù)的特異性免疫應(yīng)答。慢性HBV感染者的非特異免疫應(yīng)答受到損傷［49-50］。HBV可通過自身HBeAg 和HBx等多種蛋白成分，通過干擾Toll-樣受體（Toll-like receptors，TLRs） 和維甲酸誘導(dǎo)基因（retinoic acid inducible gene-I，RIG-I）兩種抗病毒信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，來抑制非特異免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。CHB患者常表現(xiàn)為髓樣樹突狀細(xì)胞（mDC）、漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDC）在外周血中頻數(shù)低，mDC存在成熟障礙，pDC產(chǎn)生IFNα的能力明顯降低，從而導(dǎo)致機(jī)體直接清除病毒和誘導(dǎo)HBV特異性T淋巴細(xì)胞功能產(chǎn)生的能力下降，不利于病毒清除。

HBV特異性免疫應(yīng)答在HBV清除中起主要作用［51］。主要組織相容性復(fù)合物（MHC）I類分子限制性的CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，也可分泌IFNγ，以非細(xì)胞裂解機(jī)制抑制其他肝細(xì)胞內(nèi)HBV基因復(fù)制和表達(dá)［52］。慢性感染時(shí)，HBV特異性T淋巴細(xì)胞易凋亡，寡克隆存在，分泌細(xì)胞因子功能和增殖能力顯著降低，T淋巴細(xì)胞功能耗竭，HBV持續(xù)復(fù)制［53］。

五、實(shí)驗(yàn)室檢查

（一）HBV血清學(xué)檢測(cè)

HBV血清學(xué)標(biāo)志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護(hù)性抗體，其陽性表示對(duì)HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者；抗-HBc-IgM陽性多見于急性乙型肝炎及CHB急性發(fā)作；抗-HBc總抗體主要是IgG型抗體，只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體多為陽性。在HBeAg陽性的CHB患者中，基線抗-HBc定量對(duì)聚乙二醇干擾素（PegIFN）和NAs治療的療效有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值［54-55］。血清HBsAg定量檢測(cè)可用于預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展、抗病毒療效和預(yù)后［9，56-57］。

（二）HBV DNA、基因型和變異檢測(cè)

1．HBV DNA定量檢測(cè)：主要用于判斷慢性HBV感染的病毒復(fù)制水平，可用于抗病毒治療適應(yīng)證的選擇及療效的判斷。建議采用靈敏度和精確度高的實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)（real-time quantitative PCR）法。2．HBV基因分型和耐藥突變株檢測(cè)：常用的方法有（1）基因型特異性引物聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）法；（2）基因序列測(cè)定法；（3）線性探針反向雜交法。

（三）生物化學(xué)檢查

1.血清ALT和天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST）：血清ALT和AST水平一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最為常用。2.血清膽紅素：血清膽紅素水平與膽汁代謝、排泄程度有關(guān)，膽紅素升高主要原因?yàn)楦渭?xì)胞損害、肝內(nèi)外膽道阻塞和溶血。肝功能衰竭患者血清膽紅素可呈進(jìn)行性升高，每天上升≥1×ULN，且有出現(xiàn)膽紅素升高與ALT和AST下降的“膽酶分離”現(xiàn)象。

3.血清白蛋白和球蛋白：反映肝臟合成功能，CHB、肝硬化和肝功能衰竭患者可有血清白蛋白下降。

4.凝血酶原時(shí)間（PT）及凝血酶原活動(dòng)度（PTA）：PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，常用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）表示，對(duì)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值。

5.γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）：正常人血清中GGT主要來自肝臟。此酶在急性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎及肝硬化失代償時(shí)僅輕中度升高。各種原因?qū)е碌母蝺?nèi)外膽汁淤積時(shí)可以顯著升高。

6.血清堿性磷酸酶（ALP）：ALP經(jīng)肝膽系統(tǒng)進(jìn)行排泄。所以當(dāng)ALP產(chǎn)生過多或排泄受阻時(shí)，均可使血中ALP發(fā)生變化。臨床上常借助ALP的動(dòng)態(tài)觀察來判斷病情發(fā)展、預(yù)后和臨床療效。

7.總膽汁酸（TBA）：健康人的周圍血液中血清膽汁酸含量極低，當(dāng)肝細(xì)胞損害或肝內(nèi)、外阻塞時(shí)，膽汁酸代謝就會(huì)出現(xiàn)異常，TBA就會(huì)升高。

8.膽堿酯酶：可反映肝臟合成功能，對(duì)了解肝臟應(yīng)急功能和貯備功能有參考價(jià)值。

9.甲胎蛋白（AFP）：血清AFP及其異質(zhì)體是診斷HCC的重要指標(biāo)。應(yīng)注意AFP升高的幅度、動(dòng)態(tài)變化及其與ALT和AST的消長(zhǎng)關(guān)系，并結(jié)合臨床表現(xiàn)和肝臟影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析［58-61］。

10.維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導(dǎo)蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ）：又名脫γ羧基凝血酶原（des-gamma-carboxyprothrombin，DCP），是診斷HCC的另一個(gè)重要指標(biāo)，可與AFP互為補(bǔ)充［62-64］。

六、肝纖維化無創(chuàng)性診斷

1.APRI評(píng)分：AST和血小板（PLT）比率指數(shù)（as－partate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI）可用于肝硬化的評(píng)估。成人APRI評(píng)分＞2分，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化。APRI計(jì)算公式為［（AST/ ULN）×100/PLT（109/L）］［65］。

2.FIB-4指數(shù)：基于ALT、AST、PLT和患者年齡的FIB-4指數(shù)可用于CHB患者肝纖維化的診斷和分期。FIB-4=（年齡×AST）÷（血小板×ALT的平方根）。3.瞬時(shí)彈性成像（transient elastography，TE）：TE作為一種較為成熟的無創(chuàng)檢查，其優(yōu)勢(shì)為操作簡(jiǎn)便、可重復(fù)性好，能夠比較準(zhǔn)確地識(shí)別出輕度肝纖維化和進(jìn)展性肝纖維化或早期肝硬化［66-67］；但其測(cè)定成功率受肥胖、肋間隙大小以及操作者的經(jīng)驗(yàn)等因素影響，其測(cè)定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積以及脂肪變等多種因素影響。由于膽紅素異常對(duì)TE診斷效能的顯著影響，應(yīng)考慮在膽紅素正常情況下進(jìn)行TE檢查。TE結(jié)果判讀需結(jié)合患者ALT水平等指標(biāo)，將TE與其他血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合使用可以提高診斷效能［68-69］。

TE的臨床應(yīng)用：膽紅素正常且沒有進(jìn)行過抗病毒治療者肝硬度測(cè)定值（LSM）≥17.5 kPa診斷肝硬化，LSM≥12.4 kPa（ALT＜2×ULN時(shí)為10.6 kPa）可診斷為進(jìn)展性肝纖維化；LSM＜10.6 kPa可排除肝硬化可能；LSM≥9.4 kPa可診斷顯著肝纖維化；LSM＜7.4 kPa可排除進(jìn)展性肝纖維化；LSM在7.4～9.4 kPa患者可以考慮肝組織活檢。轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素均正常者LSM≥12.0 kPa診斷肝硬化，LSM≥9.0 kPa診斷進(jìn)展性肝纖維化，LSM＜9.0 kPa排除肝硬化，LSM＜6.0 kPa排除進(jìn)展性肝纖維化，LSM在6.0～9.0 kPa者如難以臨床決策，考慮肝組織活檢［69-70］。

七、影像學(xué)診斷

影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測(cè)CHB的臨床進(jìn)展、了解有無肝硬化、發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)，尤其是監(jiān)測(cè)和診斷HCC。

（一）腹部超聲（US）檢查

操作簡(jiǎn)便、直觀、無創(chuàng)性和價(jià)廉，US檢查已成為肝臟檢查最常用的重要方法。該方法可以協(xié)助判斷肝臟和脾臟的大小和形態(tài)、肝內(nèi)重要血管情況及肝內(nèi)有無占位性病變，但容易受到儀器設(shè)備、解剖部位及操作者的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)等因素的限制。

（二）電子計(jì)算機(jī)斷層成像（CT）

目前是肝臟病變?cè)\斷和鑒別診斷的重要影像學(xué)檢查方法，用于觀察肝臟形態(tài)，了解有無肝硬化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期掃描對(duì)于HCC的診斷具有高度敏感性和特異性。

（三）核磁共振（MRI或MR）

無放射性輻射，組織分辨率高，可以多方位、多序列成像，對(duì)肝臟的組織結(jié)構(gòu)變化如出血壞死、脂肪變性及肝內(nèi)結(jié)節(jié)的顯示和分辨率優(yōu)于CT和US。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期掃描及特殊增強(qiáng)劑顯像對(duì)鑒別良和惡性肝內(nèi)占位性病變優(yōu)于CT［58］。

八、病理學(xué)診斷

肝組織活檢的目的是評(píng)價(jià)CHB患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預(yù)后和監(jiān)測(cè)治療應(yīng)答。

CHB的病理學(xué)特點(diǎn)是：不同程度的匯管區(qū)及其周圍炎癥，浸潤(rùn)的炎細(xì)胞以單個(gè)核細(xì)胞為主，主要包括淋巴細(xì)胞及少數(shù)漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，炎細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大，并可引起界板肝細(xì)胞凋亡和壞死形成界面炎，舊稱碎屑樣壞死。小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死及凋亡，并可見毛玻璃樣肝細(xì)胞，肝細(xì)胞壞死形式包括點(diǎn)灶狀壞死、橋接壞死和融合性壞死等，凋亡肝細(xì)胞可形成凋亡小體，且隨炎癥病變活動(dòng)而愈加顯著。盡管少數(shù)CHB可無肝纖維化形成，但多數(shù)往往因病毒持續(xù)感染、炎癥病變活動(dòng)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，呈現(xiàn)不同程度的匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大、纖維間隔形成，Masson三色染色及網(wǎng)狀纖維染色有助于肝纖維化程度的評(píng)價(jià)。明顯的（significant fibrosis，Metavir分期≥F2）和進(jìn)展期肝纖維化（advanced fibrosis，Metavir分期≥F3）進(jìn)一步發(fā)展，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生，形成假小葉結(jié)構(gòu)，即肝硬化。病毒清除或抑制，炎癥病變消退，組織學(xué)上肝纖維化及肝硬化可呈現(xiàn)不同程度的逆轉(zhuǎn)［71-72］。

免疫組化染色法可檢測(cè)肝組織內(nèi)HBsAg和HB-cAg的表達(dá)。如臨床需要，可采用核酸原位雜交法或PCR法行肝組織內(nèi)HBV DNA或cccDNA檢測(cè)［73］。

CHB肝組織炎癥壞死的分級(jí)和纖維化程度的分期，推薦采用國(guó)際上常用的Metavir［74］評(píng)分系統(tǒng)（表2、3）。此外，采用計(jì)算機(jī)輔助數(shù)字化圖像分析測(cè)定肝組織膠原面積比例（collagen proportionate area，CPA）可以用于臨床試驗(yàn)的肝纖維化定量評(píng)價(jià)，但目前沒有用于臨床實(shí)踐［75-76］。

九、臨床診斷

根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生化學(xué)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為：

表2　Metavir評(píng)分系統(tǒng)——肝組織炎癥活動(dòng)度評(píng)分

表3　Metavir評(píng)分系統(tǒng)——肝組織纖維化分期評(píng)分

（一）慢性HBV攜帶者

多為年齡較輕的處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽性者，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次，每次至少間隔3個(gè)月，均顯示血清ALT和AST在正常范圍，HBV DNA通常高水平，肝組織檢查無病變或病變輕微［9，57，77-78］。

（二）HBeAg陽性CHB

血清HBsAg陽性，HBeAg陽性，HBVDNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)異?；蚋谓M織學(xué)檢查有肝炎病變。

（三）HBeAg陰性CHB

血清HBsAg陽性，HBeAg持續(xù)陰性，HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)有肝炎病變。

（四）非活動(dòng)性HBsAg攜帶者

血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA低于檢測(cè)下限或＜200 IU/ml，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個(gè)月，ALT 和AST均在正常范圍。肝組織檢查顯示：組織活動(dòng)指數(shù)（HAI）評(píng)分＜4或根據(jù)其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。

（五）隱匿性CHB

血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBV DNA陽性，并有CHB的臨床表現(xiàn)。除HBV DNA陽性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc陽性，但約20%隱匿性CHB患者的血清學(xué)標(biāo)志物均為陰性。診斷主要通過HBV DNA檢測(cè)，尤其對(duì)抗-HBc持續(xù)陽性者。

（六）乙型肝炎肝硬化

建立HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷的必備條件包括：①組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；②病因?qū)W明確的HBV感染證據(jù)。通過病史或相應(yīng)的檢查予以明確或排除其他常見引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精和藥物等［79］。

臨床上常根據(jù)有無主要并發(fā)癥將肝硬化分為代償期及失代償期。代償期肝硬化影像學(xué)、生物化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等癥狀或嚴(yán)重并發(fā)癥；失代償期肝硬化患者可以出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等其他嚴(yán)重并發(fā)癥［80］。

為更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)肝硬化患者的疾病進(jìn)展，判斷死亡風(fēng)險(xiǎn)，可按五期分類法評(píng)估肝硬化并發(fā)癥情況，1期：無靜脈曲張，無腹水；2期：有靜脈曲張，無出血及腹水；3期：有腹水，無出血，伴或不伴靜脈曲張；4期：有出血，伴或不伴腹水；5期：膿毒血癥。1、2期為代償期肝硬化，3至5期為失代償期肝硬化。1、2、3、4和5期1年的病死率分別為＜1%、3%～4%、20%、50%和＞60%。并發(fā)癥的出現(xiàn)與肝硬化患者預(yù)后和死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)［79，81-82］。

十、治療目標(biāo)

治療的目標(biāo)

最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間。在治療過程中，對(duì)于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答、HBsAg消失、并伴有ALT復(fù)常和肝臟組織病變改善。

治療終點(diǎn)

（1）理想的終點(diǎn)：HBeAg陽性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

（2）滿意的終點(diǎn)：HBeAg陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT復(fù)常，并伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常。

（3）基本的終點(diǎn)：如無法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長(zhǎng)期維持病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA檢測(cè)不到）。

十一、抗病毒治療的適應(yīng)證

抗病毒治療的適應(yīng)證主要根據(jù)血清HBV DNA水平、血清ALT和肝臟疾病嚴(yán)重程度來決定［78，83-84］，同時(shí)結(jié)合患者年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評(píng)估患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)后決定是否啟動(dòng)抗病毒治療（圖1）。動(dòng)態(tài)的評(píng)估比單次的檢測(cè)更具有臨床意義。對(duì)HBeAg陽性患者，發(fā)現(xiàn)ALT水平升高后，可以考慮觀察3～6個(gè)月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，且ALT持續(xù)升高，再考慮抗病毒治療。

推薦接受抗病毒治療的人群需同時(shí)滿足以下條件［9，80，83，85］：

（1）HBV DNA水平：HBeAg陽性患者，HBV DNA≥20 000 IU/mL（相當(dāng)于105拷貝/mL）；HBeAg陰性患者，HBV DNA≥2000 IU/mL（相當(dāng)于104拷貝/mL）；（2）ALT水平：一般要求ALT持續(xù)升高≥2×ULN；如用干擾素治療，一般情況下ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)＜2×ULN；

對(duì)持續(xù)HBV DNA陽性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較大，可考慮給予抗病毒治療：

（1）存在明顯的肝臟炎癥（2級(jí)以上）或纖維化，特別是肝纖維化2級(jí)以上（A1）。

（2）ALT持續(xù)處于1×ULN至2×ULN之間，特別是年齡＞30歲者，建議行肝組織活檢或無創(chuàng)性檢查，若明顯肝臟炎癥或纖維化則給予抗病毒治療（B2）。

（3）ALT持續(xù)正常（每3個(gè)月檢查一次），年齡＞30歲，伴有肝硬化或HCC家族史，建議行肝組織活檢或無創(chuàng)性檢查，若明顯肝臟炎癥或纖維化則給予抗病毒治療（B2）。

（4）存在肝硬化的客觀依據(jù)時(shí)，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療（A1）。

需要特別提醒的是，在開始治療前應(yīng)排除合并其他病原體感染或藥物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。

十二、普通IFNα和PegIFNα治療

我國(guó)已批準(zhǔn)普通IFNα和PegIFNα用于治療CHB。

（一）普通IFNα和PegIFNα治療的方案及療效

普通IFNα治療CHB患者具有一定的療效。PegIFNα相較于普通 IFNα能取得相對(duì)較高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBV DNA抑制及生化學(xué)應(yīng)答率［86］。多項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，HBe-Ag陽性的CHB患者，采用PegIFNα-2a 180 μg/周治療48周，停藥隨訪24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%～36%，其中基線ALT 2～5×ULN患者停藥24周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為44.8%，ALT 5～10× ULN患者為61.1%；停藥24周時(shí)HBsAg轉(zhuǎn)換率為2.3～3%［80，87］。研究顯示，對(duì)于HBeAg陽性的CHB，應(yīng)用PegIFNα-2b也可取得類似的HBV DNA抑制、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBsAg清除率［80］，停藥3年HBsAg清除率為11%［88］。

對(duì)HBeAg陰性CHB患者（60%為亞洲人）用PegIFNα-2a治療48周，停藥隨訪24周時(shí)HBV DNA＜2000 IU/mL的患者為43%，停藥后隨訪48周時(shí)為42%；HBsAg消失率在停藥隨訪24周時(shí)為3%，停藥隨訪至3年時(shí)增加至8.7%［80］，停藥5年增加至12%［89］。有研究顯示延長(zhǎng)PegIFNα療程至2年可提高治療應(yīng)答率［90-91］，但考慮延長(zhǎng)治療帶來的更多不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，現(xiàn)階段并不推薦延長(zhǎng)治療。

（二）PegIFNα與NAs聯(lián)合或序貫治療

同步PegIFNα與NAs的聯(lián)合治療方案是否能提高療效仍不確切。同步聯(lián)合方案較PegIFNα單藥在治療結(jié)束時(shí)HBeAg轉(zhuǎn)換、HBsAg清除、病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答等方面存在一定優(yōu)勢(shì)，但未顯著改善停藥后的持久應(yīng)答率［92-94］。另有研究顯示在Peg-IFNα基礎(chǔ)上加用恩替卡韋（entecavir，ETV），并未提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率以及HBsAg清除率［95］。

使用NAs降低病毒載量后聯(lián)合或序貫PegIFNα的方案，較NAs單藥在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg下降方面有一定的優(yōu)勢(shì)［96-100］。一項(xiàng)多中心隨機(jī)開放研究顯示，HBeAg陽性CHB患者使用ETV單藥治療9～36個(gè)月并達(dá)到HBV DNA＜1000拷貝/mL以及HBeAg＜100 PEIU/mL的患者，序貫PegIFNα-2a治療48周的患者相對(duì)較繼續(xù)使用ETV單藥治療患者有較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（14.9%vs. 6.1%）和HBsAg清除率（8.5%vs.0%）［97］；另一項(xiàng)研究顯示HBeAg陽性患者接受NAs［拉米夫定（lamivudine，LAM）、ETV或阿德福韋酯（adefovir dipivoxil，ADV）］治療1～3年后達(dá)到HBV DNA＜200 IU/mL及HBeAg轉(zhuǎn)陰者，再接受PegIFNα-2a序貫治療48周的HBsAg清除率及轉(zhuǎn)換率分別為16. 2%和12.5%［98］。然而，上述二項(xiàng)研究中序貫使用PegIFN治療可能帶來的更多不良反應(yīng)和更大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此需從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度進(jìn)一步評(píng)估。

（三）IFNα抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素

1.治療前的預(yù)測(cè)因素

具有以下因素的HBeAg陽性CHB患者接受PegIFNα治療HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高：（1）HBV DNA＜2×108IU/mL；（2）高ALT水平；（3）基因型為A或B型；（4）基線低HBsAg水平；（5）肝組織炎癥壞死G2以上；HBeAg陰性CHB患者尚無有效的治療前預(yù)測(cè)病毒學(xué)應(yīng)答的因素［78］。在有抗病毒指征的患者中，相對(duì)年輕的患者（包括青少年患者）、希望近年內(nèi)生育的患者、期望短期完成治療的患者和初次接受抗病毒治療的患者，可優(yōu)先考慮Peg IFNα治療。

2.治療過程中的預(yù)測(cè)因素

HBeAg陽性CHB患者治療24周HBsAg和HBV DNA的定量水平是治療應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素［78］。接受PegIFNα治療，如果24周HBsAg＜1500 IU/mL，繼續(xù)單藥治療至48周可獲得較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率［87］。若經(jīng)過24周治療HBsAg定量仍＞20 000 IU/mL，建議停止PegIFNα治療［101］，改用NAs治療。

HBeAg陰性CHB患者治療過程中HBsAg的下降、HBV DNA水平是停藥后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素［89］。如果經(jīng)過12周治療后HBsAg未下降且HBV DNA較基線下降＜2 log10IU/mL，應(yīng)考慮停止PegIFNα治療［102-103］，改用NAs治療。具體請(qǐng)參見“抗病毒治療推薦意見”。

（四）IFNα的不良反應(yīng)及其處理

1．流感樣癥候群：表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射IFNα，或在注射的同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥。

2．一過性外周血細(xì)胞減少：如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≤0.75×109/L和（或）血小板＜50×109/L，應(yīng)降低IFNα劑量；1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≤0.5×109/L和（或）血小板＜25×109/L，則應(yīng)暫停使用IFNα。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GMCSF）治療。

3．精神異常：可表現(xiàn)為抑郁、妄想和重度焦慮等精神病癥狀。對(duì)癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFNα，必要時(shí)會(huì)同精神心理方面的?？漆t(yī)師進(jìn)一步診治。

4．自身免疫現(xiàn)象：一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請(qǐng)相關(guān)科室醫(yī)師共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。

5．其他少見的不良反應(yīng)包括腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止IFNα治療。

（五）IFNα治療的禁忌證

IFNα治療的絕對(duì)禁忌證包括：妊娠或短期內(nèi)有妊娠計(jì)劃、精神病史（具有精神分裂癥或嚴(yán)重抑郁癥等病史）、未能控制的癲癇、失代償期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有嚴(yán)重感染，視網(wǎng)膜疾病，心力衰竭和慢性阻塞性肺病等基礎(chǔ)疾病。

IFNα治療的相對(duì)禁忌證包括：甲狀腺疾病，既往抑郁癥史，未有效控制的糖尿病和高血壓病，治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.5×109/L和（或）血小板計(jì)數(shù)＜90×109/L。

十三、NAs治療和監(jiān)測(cè)

（一）五種NAs藥物療效（表4和5）

1.ETVIII期臨床試驗(yàn)ETV治療48周時(shí)，HBeAg陽性CHB患者中，HBV DNA轉(zhuǎn)陰（＜300拷貝/mL）率為67%、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為21%、ALT復(fù)常率為68%、肝組織病變改善率為72%［104］。在HBeAg陰性CHB患者中，HBV DNA轉(zhuǎn)陰（＜300拷貝/mL）率為90%、ALT復(fù)常率為78%、肝組織病變改善率為70%［105］。

ETV治療5年的隨訪研究表明，HBeAg陽性CHB患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰（＜300拷貝/mL）率94%，ALT復(fù)常率為80%［106］。在NAs初治CHB患者中（HBeAg陽性或陰性），ETV治療5年的累積耐藥發(fā)生率為1.2%，然而，在已發(fā)生LAM耐藥的患者中，ETV治療5年的累積基因型耐藥發(fā)生率升高至51%［107］。應(yīng)用ETV治療5年的肝臟組織病理研究顯示，88%（55/57）獲得肝纖維化改善，40%（4/10）肝硬化逆轉(zhuǎn)［71，108］。嚴(yán)重肝病患者有發(fā)生乳酸酸中毒的報(bào)告，應(yīng)引起關(guān)注。

2.替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）III期臨床試驗(yàn)表明，TDF治療48周時(shí)HBeAg陽性CHB患者中HBV DNA轉(zhuǎn)陰（＜400拷貝/mL）率為76%、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為21%、ALT復(fù)常率為68%。在HBeAg陰性CHB患者中HBV DNA轉(zhuǎn)陰（＜400拷貝/mL）率為93%、ALT復(fù)常率為76%［109］。

TDF治療5年的組織學(xué)改善率為87%，纖維化逆轉(zhuǎn)率為51%；在治療前被診斷為肝硬化的患者中（Ishak評(píng)分為5或6），經(jīng)5年治療后，74%患者的Ishak評(píng)分下降至少1分［72］。

經(jīng)過8年TDF治療，HBeAg陽性患者的HBV DNA轉(zhuǎn)陰（＜400拷貝/mL）率為98%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為31%，HBsAg消失率為13%。HBeAg陰性患者的HBV DNA轉(zhuǎn)陰（＜400拷貝/mL）率為99.6%。未檢測(cè)到TDF相關(guān)耐藥。在長(zhǎng)期治療過程中，2.2%的患者發(fā)生血肌酐升高≥0.5 mg/dL，1%的患者發(fā)生肌酐清除率低于50 mL/min，長(zhǎng)期用藥的患者應(yīng)警惕腎功能不全和低磷性骨病的發(fā)生［110］。

TDF治療NAs經(jīng)治患者48周至168周的研究顯示，無論是LAM耐藥、ADV耐藥、ETV耐藥，還是ADV應(yīng)答不佳、LAM和ADV聯(lián)合耐藥等情況，TDF都表現(xiàn)出較高的病毒學(xué)應(yīng)答，且耐受性良好［111-114］。

3.替比夫定（telbivudine，LdT）國(guó)內(nèi)III期臨床試驗(yàn)的52周結(jié)果，以及全球多中心研究104周結(jié)果均表明，LdT抗病毒活性優(yōu)于LAM，且耐藥發(fā)生率低于LAM［115-116］，但總體耐藥率仍然偏高?；€HBV DNA＜109拷貝/mL及ALT≥2×ULN的HBeAg陽性患者，或HBV DNA＜107拷貝/mL的HBeAg陰性患者，經(jīng)LdT治療24周時(shí)如達(dá)到HBVDNA＜300拷貝/mL，治療到1年、2年時(shí)有更好的療效和較低的耐藥發(fā)生率［117］。

LdT的總體不良事件發(fā)生率和LAM相似，但治療52周和104周時(shí)發(fā)生3～4級(jí)肌酸激酶（CK）升高者為分別7.5%和12.9%，而LAM組分別為3.1% 和4.1%［115-116］。有個(gè)案發(fā)生肌炎、橫紋肌溶解和乳酸酸中毒等的報(bào)道，應(yīng)引起關(guān)注。本品與IFNα類合用時(shí)可致末稍神經(jīng)病，應(yīng)列為禁忌。

4.ADV國(guó)內(nèi)外隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，HBeAg陽性CHB患者口服ADV可明顯抑制HBV DNA復(fù)制、促進(jìn)ALT復(fù)常、改善肝組織炎癥壞死和纖維化。對(duì)HBeAg陽性患者治療1、2、3和5年時(shí)，HBV DNA＜1000拷貝/mL者分別為28%、45%、56%和 58%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%、43%和48%；耐藥率分別為0%、1.6%、3.1% 和20%［118-119］。對(duì)HBeAg陰性患者治療5年，HBV DNA＜1000拷貝/mL者為 67%、ALT復(fù)常率為69%；治療5年時(shí)的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%［120］。

ADV聯(lián)合LAM，對(duì)于LAM耐藥的CHB患者能有效抑制HBV DNA，且聯(lián)合用藥者對(duì)ADV的耐藥發(fā)生率更低［121］。

ADV長(zhǎng)期治療5年時(shí)，血清肌酐升高超0.5 mg/dL者達(dá)3%，但血清肌酐的升高為可逆性［118，120］。國(guó)家食藥監(jiān)總局（CFDA）要求警惕ADV長(zhǎng)期使用后可能導(dǎo)致低磷血癥及骨軟化風(fēng)險(xiǎn)。骨軟化主要是非礦化的骨樣組織增生，骨質(zhì)軟化，易產(chǎn)生骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征。長(zhǎng)期用藥的患者應(yīng)警惕腎功能不全和低磷性骨病，特別是范可尼綜合征的發(fā)生。

5.LAM國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，口服LAM100 mg 1次/d，可明顯抑制HBV DNA水平；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而提高，治療1、2、3、4和5年時(shí)分別為16%、17%、23%、28%和35%［122］。隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，CHB伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經(jīng)LAM治療3年可延緩疾病進(jìn)展、降低肝功能失代償及HCC的發(fā)生率［123］。失代償期肝硬化患者經(jīng)LAM治療后也能改善肝功能，延長(zhǎng)生存期［124］。

表4　HBeAg陽性CHB患者各種抗病毒藥物的療效匯總（%）

隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高（第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%）［122］。

（二）NAs治療中預(yù)測(cè)療效和優(yōu)化治療

應(yīng)用NAs治療CHB，強(qiáng)調(diào)首選高耐藥基因屏障的藥物；如果應(yīng)用低耐藥基因屏障的藥物，應(yīng)該進(jìn)行優(yōu)化治療以提高療效和減少耐藥性產(chǎn)生。一項(xiàng)前瞻性多中心臨床試驗(yàn)EFFORT研究［117］2年結(jié)果表明，對(duì)于LdT治療早期應(yīng)答良好的患者（24周HBV DNA＜300拷貝/mL）繼續(xù)單藥治療，治療2年88.6%的患者實(shí)現(xiàn)HBV DNA＜300拷貝/mL，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為41.3%，耐藥率為5.5%；對(duì)于LdT治療早期應(yīng)答不佳的患者（24周HBV DNA≥300拷貝/mL），加用 ADV優(yōu)化治療，2年 HBV DNA＜300拷貝/mL者為71.1%，耐藥率為0.5%。應(yīng)用優(yōu)化治療方案后，整體試驗(yàn)人群2年HBV DNA＜300拷貝/mL者為76.7%，耐藥率為2.7%。從國(guó)內(nèi)外研究數(shù)據(jù)來看，優(yōu)化治療可以提高療效減少耐藥的產(chǎn)生，但總體耐藥發(fā)生率仍高于ETV和TDF（非頭對(duì)頭比較）。

表5　HBeAg陰性CHB患者各種抗病毒藥物的療效匯總（%）

（三）NAs治療中的監(jiān)測(cè)

1.治療基線相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)：（1）肝臟生化學(xué)指標(biāo)，主要有ALT、AST、膽紅素和白蛋白等；（2）病毒學(xué)和血清學(xué)標(biāo)志，主要有HBV DNA、HBsAg、HBeAg和抗-HBe；（3）根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和CK等，必要時(shí)可檢測(cè)血磷和乳酸；（4）無創(chuàng)性肝纖維化檢測(cè)，如肝臟彈性檢測(cè)；（5）如條件允許，治療前可考慮肝組織活檢。

2.密切關(guān)注患者治療依從性問題：包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥、自行減量、自行延長(zhǎng)服藥間隔時(shí)間等情況，確?；颊咭呀?jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者依從性。

3.少見、罕見不良反應(yīng)的預(yù)防和處理：NAs總體安全性和耐受性良好，但在臨床應(yīng)用中確有少見、罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，如腎功能不全（主要見于ADV治療）、低磷性骨?。ㄖ饕娪贏DV和TDF治療）、肌炎（主要見于LdT治療）、橫紋肌溶解（主要見于LdT）、乳酸酸中毒（可見于LAM、ETV和LdT）等，應(yīng)引起關(guān)注。建議NAs治療前仔細(xì)詢問相關(guān)病史，以減少風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)治療中出現(xiàn)血肌酐、CK、乳酸脫氫酶明顯升高或血磷下降，并伴有相關(guān)臨床表現(xiàn)者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力、骨痛等癥狀的患者，應(yīng)密切觀察，一旦確診為藥物相關(guān)的腎損害、低磷血癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應(yīng)該及時(shí)停藥或改用其他藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)。

4.耐藥監(jiān)測(cè)：耐藥是NAs長(zhǎng)期治療CHB所面臨的主要問題之一。耐藥可引發(fā)病毒學(xué)突破、生化學(xué)突破、病毒學(xué)反彈及肝炎發(fā)作，少數(shù)患者可出現(xiàn)肝功能失代償、急性肝功能衰竭，甚至死亡［137］。

（四）NAs耐藥的預(yù)防和處理

1.嚴(yán)格評(píng)估患者是否需要抗病毒治療：對(duì)于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者（如ALT正常、HBeAg陽性的免疫耐受期），特別是當(dāng)這些患者年齡＜30歲時(shí)，不宜開始抗病毒治療。

2.NAs的選擇：初治時(shí)優(yōu)先推薦ETV或TDF。

3.治療中定期檢測(cè)HBV DNA以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。一旦發(fā)生病毒學(xué)突破，需要進(jìn)行基因型耐藥的檢測(cè)，并盡早給予挽救治療（詳見表6）。對(duì)于NAs發(fā)生耐藥者，改用PegIFNα治療的應(yīng)答率較低［138］。

表6　NAs耐藥挽救治療推薦

十四、抗病毒治療推薦意見及隨訪管理

抗病毒治療推薦意見

（一）HBeAg陽性CHB

在HBV感染自然史中，部分ALT升高的HBeAg陽性CHB患者在隨訪過程中隨著肝內(nèi)炎癥活動(dòng)的減輕，可出現(xiàn)自發(fā)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，ALT恢復(fù)正常［139］。因此，對(duì)于ALT升高的HBeAg陽性CHB患者可以先觀察3～6個(gè)月，如未發(fā)生自發(fā)性的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且ALT持續(xù)升高，再考慮開始抗病毒治療［140］。

藥物選擇：

推薦意見5：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或PegIFN（A1）。對(duì)于已經(jīng)開始服用LAM或LdT的患者，如果治療24周后病毒定量＞300拷貝/ml，改用TDF或加用ADV治療；對(duì)于已經(jīng)開始服用ADV的患者，如果治療24周后病毒定量較基線下降＜2 log10IU/mL，改用ETV或TDF［117，141］（A1）。

推薦療程：

推薦意見6：NAs的總療程建議至少4年，在達(dá)到HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個(gè)月復(fù)查1次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)［142-145］（B1）。

推薦意見7：IFNα和PegIFNα的推薦療程為1年，若經(jīng)過24周治療HBsAg定量仍＞20 000 IU/mL，建議停止治療［146］，改用NAs治療（B1）。

（二）HBeAg陰性CHB

HBeAg陰性患者抗病毒治療具體療程不明確，且停藥后肝炎復(fù)發(fā)率高，因此治療療程宜長(zhǎng)［147］。

藥物選擇：

推薦意見8：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或PegIFN（A1）。對(duì)于已經(jīng)開始服用LAM 或 LdT的患者，如果治療24周后病毒定量＞300拷貝/mL，改用TDF或加用ADV治療；對(duì)于已經(jīng)開始服用ADV的患者：如果治療24周后病毒定量較基線下降＜2 log10IU/mL，改用ETV或TDF治療（A1）。

推薦療程：

推薦意見9：NAs治療建議達(dá)到HBsAg消失且HBV DNA檢測(cè)不到，再鞏固治療1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變時(shí)，可考慮停藥［143，148］（B1）。

推薦意見10：IFNα和PegIFNα的推薦療程為1年。若經(jīng)過12周治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，且HBV DNA較基線下降＜2 log10IU/ml，建議停用IFNα［103］，改用NAs治療（B1）。

（三）代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化

對(duì)于病情已經(jīng)進(jìn)展至肝硬化的患者，需要長(zhǎng)期抗病毒治療。

藥物選擇：

推薦意見11：對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV 或TDF（A1）。IFNα有導(dǎo)致肝功能衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償期肝硬化患者，對(duì)于代償期肝硬化患者也應(yīng)慎用［149］（A1）。

患者的隨訪管理

（一）慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者的隨訪

慢性HBV攜帶者因處于免疫耐受期，一般情況下患者肝內(nèi)無炎癥活動(dòng)或僅有輕微炎癥，且此期患者抗病毒治療效果欠佳，一般不推薦抗病毒治療［140］，但對(duì)于年齡超過35歲、有HCC家族史的高病毒載量患者需要考慮抗病毒治療。必須注意相當(dāng)一部分免疫耐受期患者在成年后隨著免疫耐受的打破會(huì)出現(xiàn)肝炎活動(dòng)［46］。因此，對(duì)于HBV攜帶者應(yīng)每3～6個(gè)月進(jìn)行血常規(guī)、生物化學(xué)、病毒學(xué)、AFP、B超和無創(chuàng)肝纖維化等檢查，必要時(shí)行肝組織活檢，若符合抗病毒治療指征，應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)治療。

非活動(dòng)性HBsAg攜帶者也不推薦抗病毒治療，但此類患者有發(fā)展成HBeAg陰性CHB的可能，且長(zhǎng)期隨訪仍有發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)［150］，因此建議每6個(gè)月進(jìn)行血常規(guī)、生物化學(xué)、病毒學(xué)，AFP、B超和無創(chuàng)肝纖維化等檢查。若符合抗病毒治療指征，也應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)治療。

（二）抗病毒治療過程中的患者隨訪（表7）

抗病毒治療過程中定期隨訪的目的是為了監(jiān)測(cè)抗病毒治療的療效、用藥依從性，以及耐藥和不良反應(yīng)。

（三）治療結(jié)束后的患者隨訪

治療結(jié)束后對(duì)停藥患者進(jìn)行密切隨訪的目的在于能夠評(píng)估抗病毒治療的長(zhǎng)期療效，監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展以及HCC的發(fā)生。因此，不論患者在抗病毒治療過程中是否獲得應(yīng)答，在停藥后3個(gè)月內(nèi)應(yīng)每月檢測(cè)1次肝功能，HBV血清學(xué)標(biāo)志物及HBV DNA；之后每3個(gè)月檢測(cè)1次肝功能，HBV血清學(xué)標(biāo)志物及HBV DNA，至少隨訪1年時(shí)間，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝炎復(fù)發(fā)及肝臟功能惡化。此后，對(duì)于持續(xù)ALT正常且HBV DNA低于檢測(cè)下限者，建議至少半年進(jìn)行一次HBV DNA、肝功能、AFP和超聲影像檢查。對(duì)于ALT正常但HBV DNA陽性者，建議每6個(gè)月進(jìn)行1次HBV DNA和ALT，AFP和超聲影像檢查。對(duì)于肝硬化患者，應(yīng)每3個(gè)月檢測(cè)AFP和腹部超聲顯像，必要時(shí)做CT或MRI以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對(duì)肝硬化患者還應(yīng)每l～2年進(jìn)行胃鏡檢查，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況。

圖1　慢性HBV感染者管理流程圖

表7　抗病毒治療過程中的檢查項(xiàng)目及頻率

十五、特殊人群抗病毒治療推薦意見

1.無應(yīng)答及應(yīng)答不佳患者

經(jīng)過規(guī)范的普通IFNα或PegIFNα治療無應(yīng)答的患者，應(yīng)選用NAs重新治療（A1）。在依從性良好的情況下，使用耐藥基因屏障低的NAs治療后原發(fā)無應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案繼續(xù)治療［117，141］（A1）。對(duì)于使用ETV或TDF治療后出現(xiàn)原發(fā)無應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，是否需要調(diào)整治療方案目前仍未闡明［151］。

2.應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者

慢性HBV感染患者在接受腫瘤化療或免疫抑制治療過程中，大約有20%～50%的患者可以出現(xiàn)不同程度的乙型肝炎再活動(dòng)，重者出現(xiàn)急性肝功能衰竭甚至死亡。高病毒載量是發(fā)生乙型肝炎再活動(dòng)最重要的危險(xiǎn)因素［152］。預(yù)防性抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎再活動(dòng)［153］。并建議選用強(qiáng)效低耐藥的ETV或TDF治療［154］。

對(duì)于所有因其他疾病而接受化療或免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，并評(píng)估接受免疫抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)程度。在開始免疫抑制劑及化療藥物前一周開始應(yīng)用抗病毒治療。對(duì)HBsAg陰性、抗-HBc陽性者，若使用B細(xì)胞單克隆抗體等，可以考慮預(yù)防使用抗病毒藥物［155-156］（A1）。在化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)NAs治療至少6個(gè)月；若應(yīng)用B細(xì)胞單克隆抗體者，停止化療后繼續(xù)NAs治療至少12個(gè)月。NAs停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)注意隨訪和監(jiān)測(cè)（A1）。

3.HBV和HCV合并感染患者的治療

HBV合并HCV感染要綜合患者HBV DNA水平、HCV RNA水平以及ALT情況，采取不同治療方案。對(duì)HBVDNA低于檢測(cè)下限，HCVRNA可檢出者參照抗HCV治療方案（A1）。HBVDNA和HCV RNA均可檢出，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量PegIFNα和利巴韋林治療3個(gè)月，如HBV DNA下降＜2 log10IU/mL或升高，建議加用ETV或TDF治療；或換用抗HCV直接作用抗病毒藥物并加用ETV或TDF治療（A1）［9，56，157-159］。4.HBV和HIV合并感染患者的治療

對(duì)于近期不需要進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）（CD4+T淋巴細(xì)胞＞500/ μL），如符合CHB抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者，建議使用PegIFNα或ADV抗HBV治療（C1）。對(duì)一過性或輕微ALT升高（1～2×ULN）的患者，建議肝組織活檢或無創(chuàng)肝纖維化評(píng)估（B2）。

CD4+T淋巴細(xì)胞≤500/μL時(shí)，無論CHB處于何種階段，均應(yīng)開始ART，優(yōu)先選用TDF加LAM，或TDF加恩曲他濱（FTC）（A1）［2，160-162］。對(duì)于正在接受ART且治療有效的患者，若ART方案中無抗HBV藥物，則可加用NAs或PegIFNα治療（C2）。

當(dāng)需要改變ART方案時(shí)，除非患者已經(jīng)獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、并完成了足夠的鞏固治療時(shí)間，不應(yīng)當(dāng)在無有效藥物替代前中斷抗HBV的有效藥物（B1）。

5.乙型肝炎導(dǎo)致的肝功能衰竭

對(duì)HBsAg陽性或HBV DNA陽性的急性、亞急性、慢加急性及慢性肝功能衰竭患者應(yīng)盡早應(yīng)用NAs抗病毒治療（A1）［3，163-167］，建議選擇ETV或TDF （A1）。抗病毒治療應(yīng)持續(xù)至發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（C1）。肝功能衰竭患者抗病毒治療中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血漿乳酸水平（C1）。

6.乙型肝炎導(dǎo)致的HCC

對(duì)于HBV相關(guān)的HCC患者，外科手術(shù)切除、肝動(dòng)脈化療栓塞、放射治療或消融等治療可導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍。較多的研究顯示，HCC肝切除術(shù)時(shí)HBV DNA水平是預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，且抗病毒治療可顯著延長(zhǎng)HCC患者的無復(fù)發(fā)生存期及提高總體生存率［168-169］。因此，對(duì)HBV DNA陽性的HCC患者建議應(yīng)用NAs抗病毒治療，并優(yōu)先選擇ETV或TDF治療（A1）。

7.肝移植患者

對(duì)于HBV相關(guān)疾病接受肝移植的患者，推薦盡早使用抑制HBV作用強(qiáng)且耐藥發(fā)生率低的NAs治療，以獲得盡可能低的病毒載量，防止移植肝再感染。對(duì)于移植肝HBV再感染低風(fēng)險(xiǎn)患者，即移植前患者HBV DNA不可測(cè)，可在移植前直接予ETV或TDF治療，術(shù)后無需使用HBIG（B1）［170］。對(duì)于移植肝HBV再感染高風(fēng)險(xiǎn)患者，術(shù)中無肝期給予HBIG，移植后主要抗病毒方案為NAs聯(lián)合低劑量HBIG，其中選擇ETV或TDF聯(lián)合低劑量HBIG能更好地抑制肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)（A1）［170-172］。對(duì)于已經(jīng)使用其他NAs藥物的患者需密切監(jiān)測(cè)耐藥發(fā)生，及時(shí)調(diào)整治療方案。HBV相關(guān)肝移植患者需要終身應(yīng)用抗病毒藥物以預(yù)防乙型肝炎復(fù)發(fā)（A1）［173］。

8.妊娠相關(guān)情況處理

有生育要求的CHB患者，若有治療適應(yīng)證，應(yīng)盡量在孕前應(yīng)用IFN或NAs治療，以期在孕前6個(gè)月完成治療。在治療期間應(yīng)采取可靠避孕措施（A1）。

對(duì)于妊娠期間CHB患者，ALT輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治療（A1）。

對(duì)于抗病毒治療期間意外妊娠的患者，如應(yīng)用IFNα治療，建議終止妊娠（B2）。如應(yīng)用口服NAs藥物：若應(yīng)用的是妊娠B級(jí)藥物（LdT或TDF）或LAM，在充分溝通、權(quán)衡利弊的情況下，可繼續(xù)治療；若應(yīng)用的是ETV和ADV，在充分溝通、權(quán)衡利弊的情況下，需換用TDF或LdT繼續(xù)治療，可以繼續(xù)妊娠（A1）［174-175］。

免疫耐受期妊娠患者血清HBV DNA高載量是母嬰傳播的高危因素之一，新生兒標(biāo)準(zhǔn)乙肝免疫預(yù)防及母親有效的抗病毒治療可顯著降低HBV母嬰傳播的發(fā)生率。妊娠中后期如果HBV DNA載量＞2×106IU/mL，在與患者充分溝通、知情同意基礎(chǔ)上，可于妊娠第24～28周開始給予TDF、LdT或LAM（A1）?？捎诋a(chǎn)后停藥，并加強(qiáng)隨訪和監(jiān)測(cè)。產(chǎn)后可以母乳喂養(yǎng)（C2）［161，176-178］。

男性抗病毒治療患者的生育問題：應(yīng)用IFN-治療的男性患者，應(yīng)在停藥后6個(gè)月方可考慮生育；應(yīng)用NAs抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據(jù)表明NAs治療對(duì)精子的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育（C2）。

9．兒童患者

兒童HBV感染者常處于免疫耐受期，通常不考慮抗病毒治療。對(duì)于進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時(shí)抗病毒治療，但需考慮長(zhǎng)期治療安全性及耐藥性問題。目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于兒童患者治療的藥物包括普通IFNα（2～17歲）、LAM（2～17歲）、ADV（12～17歲）、ETV（2～17歲）和TDF（12～17歲）。臨床試驗(yàn)表明普通IFNα治療兒童患者的療效與成人患者相當(dāng)。IFNα用于兒童患者的推薦劑量為每周3次，每次3～6 MU/m2體表面積，最大劑量不超過10 MU/m2。但I(xiàn)FNα不能用于1歲以下兒童治療。在充分知情同意的基礎(chǔ)上，2～11歲也可選用ETV治療，12～17歲可選用ETV 或TDF治療（A1）。劑量參照美國(guó)FDA和世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦意見（表8）［9，179-181］。

表8　兒童使用核苷（酸）類藥物的推薦劑量

10.腎功能損害患者

NAs抗病毒治療是HBV相關(guān)腎小球腎炎治療的關(guān)鍵，推薦使用強(qiáng)效、低耐藥的藥物。NAs多數(shù)以藥物原型通過腎臟清除，因此，用藥時(shí)需根據(jù)患者的腎功能受損程度進(jìn)行給藥間隔和/或劑量調(diào)整，具體劑量調(diào)整方案可參考相關(guān)藥品說明書。對(duì)于已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用ADV或TDF。有研究提示LdT可能具有改善估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）的作用，但其機(jī)制不明。對(duì)于存在腎損害風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者，推薦使用LdT或ETV治療（B1）［9，179-181］。

推薦意見：

推薦意見12：經(jīng)過規(guī)范的普通IFNα或PegIFNα治療無應(yīng)答的患者，可用NAs再治療。在依從性良好的情況下，對(duì)于使用耐藥基因屏障低的NAs治療后原發(fā)無應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案繼續(xù)治療（A1）。

推薦意見13：對(duì)于所有因其他疾病而接受化療和免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，在開始免疫抑制劑及化療藥物前一周開始應(yīng)用抗病毒治療，優(yōu)先選擇ETV或TDF。對(duì)HBsAg陰性但抗-HBc陽性者，若使用B細(xì)胞單克隆抗體等，可以考慮預(yù)防使用抗病毒藥物（A1）。

推薦意見14：對(duì)于HBV合并HIV感染者，若CD4+T淋巴細(xì)胞≤500/μL時(shí)，無論CHB處于何種階段，均應(yīng)開始針對(duì)艾滋病的聯(lián)合抗病毒治療（ART），優(yōu)先選用含有TDF加LAM，或TDF加恩曲他濱（FTC）的方案（A1）。

推薦意見15：對(duì)HBsAg陽性或HBV DNA陽性的急性、亞急性、慢加急性及慢性肝功能衰竭患者均應(yīng)盡早應(yīng)用NAs抗病毒治療，建議選擇ETV或TDF（A1）。

推薦意見16：對(duì)HBV DNA陽性的HCC患者建議應(yīng)用NAs抗病毒治療，并優(yōu)先選擇ETV或TDF治療（A1）。

推薦意見17：對(duì)于移植前患者HBV DNA不可測(cè)的HBV再感染低風(fēng)險(xiǎn)患者，可在移植前予ETV 或TDF治療，術(shù)后無需使用HBIG（B1）。對(duì)于移植肝HBV再感染高風(fēng)險(xiǎn)患者，肝移植后主要抗病毒方案為NAs聯(lián)合低劑量HBIG，其中選擇ETV或TDF聯(lián)合低劑量HBIG能更好地抑制肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)（A1）。

推薦意見18：妊娠期間乙型肝炎發(fā)作患者，ALT輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治療（A1）。

推薦意見19：對(duì)于抗病毒治療期間意外妊娠的患者，如應(yīng)用IFNα治療，建議終止妊娠（B2）。若應(yīng)用的是妊娠B級(jí)藥物（LdT或TDF）或LAM，治療可繼續(xù)；若應(yīng)用的是ETV和ADV，需換用TDF或LdT繼續(xù)治療，可以繼續(xù)妊娠（A1）。

推薦意見20：為進(jìn)一步減少HBV母嬰傳播，免疫耐受期妊娠中后期HBV DNA＞2×106IU/mL，在充分溝通知情同意基礎(chǔ)上，可于妊娠第24～28周開始給予TDF、LdT或LAM（A1）?？捎诋a(chǎn)后停藥，并加強(qiáng)隨訪和監(jiān)測(cè)。產(chǎn)后可以母乳喂養(yǎng)（C2）。

推薦意見21：對(duì)于兒童進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時(shí)抗病毒治療，但需考慮長(zhǎng)期治療安全性及耐藥性問題。2～11歲可選用IFNα或ETV治療，12～17歲可選用IFNα、ETV或TDF治療（A1）。

推薦意見22：應(yīng)用NAs治療HBV相關(guān)腎小球腎炎，推薦使用強(qiáng)效、低耐藥的藥物。對(duì)于已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用ADV或TDF。對(duì)于存在腎損害風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者，推薦使用ETV或LdT治療（B1）。

十六、待解決的問題

1.生物學(xué)標(biāo)志在乙型肝炎自然史、治療指征、療效預(yù)測(cè)及預(yù)后判斷方面的地位和作用；

2.肝纖維化無創(chuàng)診斷手段在治療適應(yīng)證、療效判斷及長(zhǎng)期隨訪中的地位和作用；

3.NAs和IFNα聯(lián)合/序貫方案的療效確認(rèn)及成本效果分析；

4.尋找預(yù)測(cè)NAs停藥的臨床標(biāo)準(zhǔn)及生物學(xué)標(biāo)志；

5.長(zhǎng)期NAs治療對(duì)肝硬化逆轉(zhuǎn)、HCC發(fā)生率的影響；

6.長(zhǎng)期NAs治療的安全性以及妊娠期NA治療對(duì)母嬰長(zhǎng)期安全性的影響；

7.基于長(zhǎng)期隨訪隊(duì)列及大數(shù)據(jù)庫(kù)的臨床療效研究；

8.探索建立醫(yī)患互動(dòng)新型慢病管理模式，提高患者依從性；

9.開展衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究、探索降低藥物價(jià)格、提高治療可及性的有效途徑；

10.探索清除HBsAg的新療法及HBsAg清除后的長(zhǎng)期臨床轉(zhuǎn)歸。

作者按姓氏筆畫排序：王貴強(qiáng)，王福生，成軍，任紅，莊輝，孫劍，李蘭娟，李杰，孟慶華，趙景民，段鐘平，侯金林，賈繼東，唐紅，盛吉芳，彭劼，魯鳳民，謝青，魏來

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侯金林，廣州南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝病中心；魏來，北京大學(xué)人民醫(yī)院肝病研究所

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.06.001