36例AIDS合并播散性馬爾尼菲青霉菌病臨床分析

張國麗，蘇慧勇，楊　磊，尹光芝，尹世明

36例AIDS合并播散性馬爾尼菲青霉菌病臨床分析

張國麗，蘇慧勇，楊磊，尹光芝，尹世明

目的探討AIDS合并播散性馬爾尼菲青霉菌?。╠isseminated penicilliosis marneffei，DPSM）的臨床特征。方法回顧性分析2010年1月—2014年2月本院收治的36例確診為AIDS合并DPSM患者的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室資料。結(jié)果患者以青壯年為主，發(fā)熱35例（97.2%），咳嗽30例（83.3%），貧血32例（88.9%），消瘦21例（58.3%），皮疹17例（47.2%），腹痛16例（44.4%），淋巴結(jié)腫大14例（38.9%）?；颊哐囵B(yǎng)馬爾尼菲青霉菌均陽性，骨髓培養(yǎng)陽性9例（25.0%）。單用兩性霉素B治療2例，兩性霉素B+伊曲康唑序貫治療11例，伏立康唑+伊曲康唑序貫治療1例，單用伊曲康唑治療14例，單用氟康唑治療8例。好轉(zhuǎn)出院17例（47.2%），自動(dòng)出院11例（30.6%），死亡8例（22.2%）。結(jié)論AIDS合并DPSM臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，病情進(jìn)展快，早期診斷、及時(shí)有效治療可長期緩解或治愈DPSM。

獲得性免疫缺陷綜合征；組織胞漿菌??；治療學(xué)

馬爾尼菲青霉菌?。╬enicilliosis marneffei，PSM）是由馬爾尼菲青霉菌（Penicillium marneffei，PM）感染引起的一種致死性深部真菌病。近年來，隨著AIDS發(fā)病率的上升，PSM發(fā)病率逐年上升，多數(shù)表現(xiàn)為播散性PSM（disseminated PSM，DPSM），由于該病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，很多患者未能得到及時(shí)診斷及治療。國外報(bào)道PSM主要發(fā)生在東南亞某些地區(qū)，我國主要流行于南方，廣東省由于氣候溫暖潮濕，特別適宜PM生長，是主要流行區(qū)之一。云南省是我國AIDS流行最早和疫情最重的省份，因氣候溫暖潮濕，近年來陸續(xù)有AIDS合并PSM的報(bào)道［1-2］。本文對(duì)我院收治的36例AIDS合并DPSM患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以探討大理地區(qū)AIDS合并DPSM的臨床特征。

1　對(duì)象與方法

1.1對(duì)象36例均為我院2010年1月—2014年2月住院患者，其中男 21例（58.3%），女15例（41.7%），平均年齡41歲。職業(yè)分布為農(nóng)民16例（44.4%），無業(yè)13例（36.1%），工人5例（13.9%），退休1例（2.8%），干部1例（2.8%）。已婚28例（77.8%），未婚4例（11.1%），離異2例（5.6%），喪偶2例（5.6%）。地區(qū)分布：34例來自云南大理州，1例來自德宏州，1例來自保山市。傳播途徑：靜脈吸毒感染19例（52.8%），性接觸感染17例（47.2%）。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)AIDS診斷依據(jù)《艾滋病診療指南》［3］，DPSM診斷標(biāo)準(zhǔn)為血或骨髓培養(yǎng)出PM。

1.3免疫功能評(píng)價(jià)采用法國EPZCS XL流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理對(duì)所有臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析，采用各部分病例數(shù)與總樣本數(shù)之比（即構(gòu)成比）進(jìn)行分析，以百分?jǐn)?shù)表示。

2　結(jié)　果

2.1臨床癥狀及體征36例均有不同程度的乏力，其中發(fā)熱35例（97.2%），消瘦21例（58.3%）（體質(zhì)量下降均超過15%）。皮疹17例（47.2%），皮疹均為多個(gè)，5～8 mm大小，多發(fā)生在頭、面部和軀干上部，皮疹高出皮膚，初為斑丘疹，漸為皰疹、膿皰疹，皮疹中央發(fā)生壞死，壞死處凹陷如“臍凹”狀，疹間皮膚正常，癢而不痛，容易破潰，破潰后溢出淡黃色分泌物，干燥結(jié)痂。淋巴結(jié)腫大14例（38.9%），肝大4例（11.1%）。貧血32例（88.9%），咳嗽30例（83.3%），多為干咳。腹痛16例（44.4%），腹瀉3例（8.3%），腹脹、腹水3例（8.3%）。合并癥有口腔白色念珠菌感染（12例，33.3%）、乙型肝炎（12例，33.3%）、丙型肝炎（3例，8.3%）、單純皰疹病毒感染（2例，5.6%）、大腸埃希菌敗血癥（1例，2.8%）和葡萄球菌敗血癥（1例，2.8%）。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查具體情況見表1。

2.3病原學(xué)檢查36例血培養(yǎng)出PM，1次血培養(yǎng)陽性21例（58.3%），2～5次血培養(yǎng)陽性15例（41.7%）。其中9例同時(shí)骨髓培養(yǎng)出PM，1例第2次骨髓培養(yǎng)出PM。

2.4影像學(xué)檢查胸片/CT無特異性（圖1A、B），27例胸部影像異常，表現(xiàn)片狀、斑片狀影16例，雙肺呈間質(zhì)性改變7例，粟粒狀、小結(jié)節(jié)狀改變4例，胸腔少量積液3例，心包積液3例，少見空洞?？v隔淋巴結(jié)腫大6例。

2.5治療及轉(zhuǎn)歸36例抗真菌治療，平均住院時(shí)間12.8 d。13例首先使用兩性霉素B靜脈滴注治療，首日5 mg，逐漸加量至0.6～0.7 mg/（kg·d），療程2～4周，其中11例隨后以伊曲康唑（400 mg/d）鞏固治療，2～3個(gè)月后改為 200 mg/d維持治療至CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞200/μl；14例單用伊曲康唑（400 mg/d），治療2～3個(gè)月，之后改為200 mg/d維持治療至CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞200/μl；1例使用伏立康唑（400 mg/d）治療，2周后改用伊曲康唑（400 mg/d）鞏固治療，2～3個(gè)月后改為伊曲康唑（200 mg/d），維持治療至CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞200/μl；8例用氟康唑（400 mg/d）治療，3個(gè)月后改為200 mg/d，維持治療至CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞200/ μl。23例病情好轉(zhuǎn)后立即開始高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，13例因病情危重，入院期間死亡，或自動(dòng)出院未進(jìn)行治療。兩性霉素B+伊曲康唑治療復(fù)發(fā)2例，單用伊曲康唑復(fù)發(fā)3例，單用氟康唑復(fù)發(fā)5例。死亡8例（其中4例入院5 d內(nèi)死亡，均因多臟器功能衰竭死亡），病死率22.2%。好轉(zhuǎn)出院17例（47.2%），因病情加重自動(dòng)出院11例。

表1　AIDS合并DPSM的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Table 1　Laboratory findings of AIDS patients with DPSM

圖1　AIDS合并DPSM肺炎肺部CTFigure 1　Lung CT of AIDS patients with DPSM

3　討　論

PM是一種條件致病性的雙相型真菌，免疫功能低下者易感，尤其AIDS患者。隨著AIDS患者人數(shù)的增加，PSM發(fā)病率也顯著上升。我國南方氣候濕潤多雨適宜PM生長，是PM的自然棲息地，免疫力極度低下者極易在這種環(huán)境條件下感染PM而引起DPSM。本組36例占同期住院AIDS患者的7.6%，與國內(nèi)外其他文獻(xiàn)相比，屬較高水平。原因可能與云南省溫暖濕潤的環(huán)境有關(guān)。

PM經(jīng)血液播散至全身，累及肺、肝、脾、骨髓、皮膚、淋巴結(jié)及腸系膜等。本組80.6%的患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜50/μl，確診DPSM時(shí)CD4+T淋巴細(xì)胞平均計(jì)數(shù)為38/μl，提示CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜50/μl時(shí)易感染PM并播散繁殖，應(yīng)早期血培養(yǎng)或骨髓培養(yǎng)，早診斷、早治療。DPSM最早最常見的表現(xiàn)是發(fā)熱，本組97.2%的患者出現(xiàn)發(fā)熱，提示在PSM高流行區(qū)，診治發(fā)熱的AIDS患者須考慮PM感染的可能。皮膚損害是DPSM的臨床特征，壞死性“臍凹”樣皮疹是最具特征性的皮膚損害，但文獻(xiàn)報(bào)道出現(xiàn)特異性皮疹病例只占少數(shù)［4-5］。本組47.2%的患者有特征性皮疹，臨床表現(xiàn)無特異性，是導(dǎo)致早期誤診的重要原因。無皮疹患者早期更易被誤診，本組11例（30.6%）被早期誤診。因此，對(duì)于高流行區(qū)的AIDS患者，不能因?yàn)闊o皮疹表現(xiàn)而忽略PSM。肺部是PSM最易侵犯的主要臟器之一，本組83.3%的患者咳嗽，肺部病灶無特異性，6例曾被誤診為細(xì)菌性肺炎和肺結(jié)核。肝臟也是PSM易受累的臟器，本組52.8%的患者ALT升高，75.0%的患者AST升高，且AST＞ALT，AST升高較ALT明顯，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［6-7］。AIDS合并PSM常出現(xiàn)不同程度貧血，PLT及WBC下降。本組91.7%的患者CRP升高，36.1%的患者LDH升高。AIDS患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜50/μl，如出現(xiàn)發(fā)熱、“臍凹”樣皮疹、貧血、PLT減少、AST升高、腹腔淋巴結(jié)腫大，PM感染的可能性很大，與吳念寧等［8］報(bào)道一致。應(yīng)盡早行血或骨髓培養(yǎng)明確診斷，盡早經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。

血培養(yǎng)是確診PSM的重要檢測(cè)方法，1次血培養(yǎng)陽性率低，反復(fù)血培養(yǎng)可以提高陽性率。本組1次血培養(yǎng)陽性21例，2～5次血培養(yǎng)陽性15例。骨髓培養(yǎng)陽性率高于血培養(yǎng)，本組1例第2次骨髓培養(yǎng)才培養(yǎng)出PM，提示須反復(fù)多次血培養(yǎng)及骨髓培養(yǎng)。雖然PM血培養(yǎng)和骨髓培養(yǎng)陽性率較高，但一般需1～2周［5］，本組6例因病情危重自動(dòng)出院之后血培養(yǎng)結(jié)果陽性而確診，延誤了治療。近幾年來以PCR為基礎(chǔ)的分子診斷技術(shù)在PM研究方面已取得較大進(jìn)展，但還不足以及時(shí)用于指導(dǎo)臨床，值得進(jìn)一步研究［9］。研究PSM的特征性臨床表現(xiàn)，有助于盡快診斷及治療。

PSM病情發(fā)展快，預(yù)后差，未經(jīng)治療病死率高。病情控制后盡早高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，可改善預(yù)后，提高患者生存率。本組患者住院期間病死率22.2%，雖低于李芳等［10］報(bào)道，但有部分患者病情危重出院后1周內(nèi)死亡，實(shí)際病死率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于22.2%。本組死亡患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均＜20/μl，已存在多器官功能衰竭。目前國內(nèi)首選兩性霉素B+伊曲康唑序貫治療，何浩嵐等［11］采用伏立康唑治療取得了較理想的治療效果，且與兩性霉素B脂質(zhì)體比較無差異性，但安全性更好。本組使用伏立康唑+伊曲康唑序貫治療1例療效明顯，因價(jià)格昂貴，限制了其使用。伏立康唑與非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如依非韋倫和奈韋拉平合用可能會(huì)產(chǎn)生雙向的藥物相互作用，應(yīng)避免與此有相互作用的藥物同時(shí)應(yīng)用，必須應(yīng)用時(shí)須注意適當(dāng)調(diào)整藥物劑量。氟康唑不良反應(yīng)小，但復(fù)發(fā)率高，本組復(fù)發(fā)率高達(dá)62.5%，不作為首選藥物。早期診斷并給予及時(shí)有效的抗真菌治療，可明顯改善患者的預(yù)后，降低病死率。

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（2015-03-08收稿2015-07-05修回）

（責(zé)任編委曲芬本文編輯陳玉琪）

Clinical analysis of 36 AIDS patients with disseminated penicilliosis marneffei

ZHANG Guo-li*，SU Hui-yong，YANG Lei，YIN Guang-zhi，YIN Shi-ming Department of Infectious Diseases，People's Hospital of Dali Bai Autonomous Prefecture，Dali，Yunnan 671000，China *Corresponding author，E-mail:daliguoli@163.com

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics of disseminated penicilliosis marneffei（DPSM）in AIDS patients.MethodsClinical manifestations and laboratory data of 36 patients with DPSM treated in our hospital from January 2010 to February 2014 were retrospectively analyzed.ResultsYoung adults accounted for the majority.Fever occurred in 35 patients（97.2%），cough in 30 patients（83.3%），anemia in 32 patients（88.9%），weight loss in 21 patients（58.3%），rash in 17 patients（47.2%），abdominal pain in 16 patients（44.4%），and swollen lymph nodes in 14 patients（38.9%）.Blood culture of all the patients was positive for Penicillium marneffei，and bone marrow culture positive in 9 patients（25.0%）.Two patients

amphotericin B alone，11 patients

amphotericin B and then switched to itraconazole，1 patient

voriconazole and then switched to itraconazole，14 patients

itraconazole alone，and 8 patients

fluconazole alone.Seventeen patients（47.2%）were improved and discharged，11 patients （30.6%）were discharged without recovery，and 8 patients（22.2%）died.ConclusionsThe clinical manifestations of AIDS patients with DPSM are complex and this complication may develop rapidly.Early diagnosis and timely treatment can alleviate or cure DPSM effectively.

acquired immunodeficiency syndrome；histoplasmosis；therapeutics

張國麗，E-mail:daliguoli@163.com.

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.06.009

云南省大理州人民醫(yī)院2011年科學(xué)研究基金

671000，云南省大理州人民醫(yī)院感染病科（張國麗、蘇慧勇、楊磊、尹光芝、尹世明）