糖尿病候選藥物FGF—21的研究進(jìn)展

于聰　周長(zhǎng)林　曹小丹等

[摘要] 世界衛(wèi)生組織的調(diào)查報(bào)告顯示糖尿病是導(dǎo)致人類死亡的三大主要原因之一。糖尿病患者基數(shù)大、傳統(tǒng)藥物治療專一性不足，因此高效、專一、副作用小的糖尿病藥物成為藥物研究的熱點(diǎn)問題。人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21（FGF-21）是由FGF基因家族成員編碼的細(xì)胞生長(zhǎng)因子，具有廣泛的生物學(xué)活性。研究表明其可以獨(dú)立于胰島素?cái)z取葡萄糖，并與胰島素有協(xié)同作用；可以顯著降低血糖及血脂水平，改善胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能。隨著研究的深入，F(xiàn)GF-21將有望成為與胰島素替代、競(jìng)爭(zhēng)或聯(lián)合用藥的2型糖尿病治療的一線藥物。本文對(duì)FGF-21的結(jié)構(gòu)、功能和現(xiàn)階段研究進(jìn)展分別進(jìn)行了闡述。

[關(guān)鍵詞] 人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21；糖尿??；研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R977.1+5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2015）05（c）-0025-03

[Abstract] The World Health Organization′s survey shows that diabetes is one of the three major causes of human deaths.Because of the large number of patients with diabetes，the traditional medicine treatment is less specific，the diabetes drugs with high efficiency，specificity and side effects is the hot issues of drug research.Fibroblast growth factor-21（FGF-21） is a cell growth factor encoded by the members of the FGF gene family， and has a wide range of biological activity.The study shows that it can be independent of the insulin，and have a synergistic effect with insulin.It can significantly reduce blood glucose and blood lipid levels，improve insulin resistance and islet β-cell function.With the in-depth study，F(xiàn)GF-21 is expected to become a first-line drug with insulin replacement，competition or combination of type 2 diabetes treatment.This paper describes the structure，function and current research progress of FGF-21.

[Key words] Fibroblast growth factor-21（FGF-21）；Diabetes；Research progress

糖尿病作為由人體代謝障礙引發(fā)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，其生理特征是持續(xù)高血糖，影響人體正常機(jī)能代謝[1]。糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)胰島素在靶細(xì)胞中不能發(fā)揮正常作用或胰島素供給不足的情況，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂肪和單糖轉(zhuǎn)化失調(diào)，進(jìn)而水、電解質(zhì)的代謝紊亂成為全身性疾病。糖尿病有1型（胰島素依賴型）和2型（非胰島素依賴型），其中>90%患者為2型糖尿病[2-3]。

糖尿病被世界衛(wèi)生組織列為僅次于心血管疾病和癌癥的第三位致死性疾病。中國(guó)糖尿病專家，中日友好醫(yī)院楊文英教授在全國(guó)糖尿病流行病學(xué)調(diào)查統(tǒng)計(jì)結(jié)論中寫道，我國(guó)糖尿病患病率高達(dá)9.7%，約9240萬人，占全球糖尿病3億患者的1/3，中國(guó)已取代印度成為世界糖尿病第一大國(guó)[4]。龐大的糖尿病患者基數(shù)和大量糖尿病藥物的市場(chǎng)需求，使研發(fā)糖尿病藥物成為當(dāng)今藥物研發(fā)的熱點(diǎn)問題。

隨著人類對(duì)基因組序列的破譯，一批具有獨(dú)立調(diào)節(jié)血糖、有望成為新興糖尿病藥物的蛋白被相繼發(fā)現(xiàn)，這些生物藥物為糖尿病帶來了新的治療途徑。重組人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21（fibroblast growth factor-21，F(xiàn)GF-21）是近些年研究開發(fā)的一種有望成為治療胰島素抵抗的2型糖尿病的理想藥物。試驗(yàn)研究表明，F(xiàn)GF-21是一種特異性新型代謝因子，作用于肝臟、胰島和脂肪組織。具有降低血糖血脂、改善胰島素抵抗和改善胰島β細(xì)胞功能的作用。動(dòng)物試驗(yàn)表明FGF-21可有效調(diào)節(jié)患有糖尿病動(dòng)物的血糖，對(duì)2型糖尿病動(dòng)物即胰島素抵抗類糖尿病有顯著療效；可有效改善1型和2型糖尿病動(dòng)物的糖耐受，效果優(yōu)于胰島素；并與胰島素有協(xié)同作用，有長(zhǎng)效降糖效果[5-7]。FGF-21是FGF家族中目前發(fā)現(xiàn)的唯一沒有促有絲分裂的基因，可大大降低臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)[8]。

1 FGF-21的結(jié)構(gòu)

來源于中胚層和神經(jīng)外胚層細(xì)胞的FGF是一類由FGF基因家族成員編碼的細(xì)胞生長(zhǎng)因子，具有廣泛生物學(xué)活性。FGF-21作為FGF家族成員之一，最早于2000年從鼠的胚胎cDNA文庫中分離出來，并在機(jī)體肝臟、胰島β細(xì)胞、胸腺、脂肪組織中表達(dá)[9-10]。人FGF-21基因位于α1，2-墨角藻糖基轉(zhuǎn)移酶基因的5′-側(cè)翼區(qū)，該基因編碼是一個(gè)大小為209個(gè)氨基酸的多肽[11-12]。其N末端含有由28個(gè)氨基酸組成的信號(hào)肽序列，分泌過程中，該信號(hào)肽被剪接為含有181個(gè)氨基酸的FGF-21，其氨基酸序列見圖1。在研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-21的結(jié)構(gòu)和FGF家族的其他成員有很大的一致性，都是由12條不平行的β鏈組成的一種三葉草結(jié)構(gòu)[13-15]，見圖2。

2 FGF-21對(duì)糖代謝的調(diào)控

FGF-21表達(dá)在肝臟中，通過血液進(jìn)入脂肪組織，在脂肪細(xì)胞上與FGFR和β-Klotho結(jié)合，形成FGFR-FGF21-β-Klotho復(fù)合物，從而活化ERK1/2，Akt，STAT，MAPK等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和攝取[16-19]。2005年Kharitonenkov等[6，20-22]發(fā)現(xiàn)FGF-21可以增加鼠3T3-L1脂肪細(xì)胞和人脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖吸收，并且對(duì)胰島素有一定的增敏作用。FGF-21對(duì)糖代謝的調(diào)控是間接且長(zhǎng)效的，停藥后24 h仍有持續(xù)降糖作用。研究表明，F(xiàn)GF-21是獨(dú)立于胰島素?cái)z取葡萄糖，能與胰島素疊加從而增強(qiáng)活性?？梢燥@著降低血糖、胰島素及血脂水平，改善胰島素抵抗情況。2型糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)是胰島β細(xì)胞的功能減退或喪失進(jìn)而導(dǎo)致血糖升高和胰島素抵抗。FGF-21除了調(diào)節(jié)糖代謝進(jìn)行簡(jiǎn)單的降糖外，還可以保護(hù)胰島β細(xì)胞[23-24]。Wente等[9]發(fā)現(xiàn)，在小鼠胰島β細(xì)胞和胰島-1E細(xì)胞中，F(xiàn)GF-21可以達(dá)到激活細(xì)胞ERK1/2和Akt信號(hào)途徑的作用[25]。周期較短的FGF-21攝入可以較快地降低db/db小鼠的胰島素水平，改善葡萄糖的清除率；在長(zhǎng)期試驗(yàn)時(shí)，F(xiàn)GF-21既矯正了db/db小鼠的高血糖狀況，還保護(hù)了胰島β細(xì)胞，使其功能和數(shù)量得到了改善。

3 FGF-21的臨床前研究進(jìn)展

FGF-21由天士力公司和東北農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生物制藥研究室研制，利用基因工程技術(shù)優(yōu)化FGF-21基因而篩選出的FGF-21類似物，是可治療2型糖尿病的注射用重組蛋白藥物。其可抑制血糖介導(dǎo)的胰高血糖素的分泌，提高胰島素表達(dá)水平并特異性增加胰島細(xì)胞胰島素的分泌，但并不刺激胰島細(xì)胞增殖，目前已完成實(shí)驗(yàn)室研究階段，正在進(jìn)行中式生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立，為動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)和臨床研究做準(zhǔn)備。已申請(qǐng)多項(xiàng)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)專利保護(hù)。

FGF-21的前期動(dòng)物藥理學(xué)、藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)成果初步證明了其對(duì)血糖血脂的調(diào)節(jié)作用，與胰島素相比，有其優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。動(dòng)物試驗(yàn)表明，一次注射本品可控制血糖長(zhǎng)達(dá)24～48 h，而胰島素最長(zhǎng)只能控制血糖24 h，因此應(yīng)用本產(chǎn)品可減少注射次數(shù)，減少患者痛苦；另外，本品既控制血糖又可調(diào)節(jié)血脂異常（甘油三酯，總膽固醇），通過改善胰島素抵抗（IR）達(dá)成目標(biāo)。IR是當(dāng)前醫(yī)藥界研究的熱點(diǎn)，胰島素抵抗先于糖尿病及各種心血管疾病存在，因此本產(chǎn)品能改善胰島素抵抗，解決患者一系列健康難題；本品不會(huì)因?yàn)閯┝窟^高引起低血糖，而是在血糖高時(shí)發(fā)揮作用，因此降低發(fā)生低血糖的副作用。

目前，美國(guó)禮來公司的FGF-21同類產(chǎn)品已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。但禮來公司對(duì)該蛋白進(jìn)行了開發(fā)并進(jìn)行PEG化修飾，修飾后的蛋白活性降低80%，因此其相應(yīng)項(xiàng)目擱淺。美國(guó)安進(jìn)公司（Amgen）的FGF-21同類產(chǎn)品也處于臨床前研究階段。美國(guó)必治妥-施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）和美國(guó)來寶公司（Ambrx）也在2011年宣布將圍繞FGF-21蛋白合作開發(fā)系列治療2型糖尿病的藥物。中國(guó)李校堃教授團(tuán)隊(duì)（吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)生物反應(yīng)器藥物開發(fā)研究中心）的FGF-21同類產(chǎn)品也處于臨床前研究階段。

4 小結(jié)

糖尿病患者基數(shù)大、傳統(tǒng)藥物治療專一性不足且副作用大等原因，使糖尿病治療藥物的市場(chǎng)容量及銷售在未來均有非常廣闊的前景。從分子水平、基因工程水平研發(fā)的糖尿病治療藥物，能有效降糖、使用方便、安全隱患少的產(chǎn)品均是目前糖尿病藥物研發(fā)的趨勢(shì)所在。FGF-21以其療效明確、安全可靠、長(zhǎng)效降糖等優(yōu)勢(shì)成為新一代治療糖尿病候選藥物。本實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)旨在完成FGF-21蛋白的藥學(xué)研究，為其進(jìn)入臨床試驗(yàn)奠定基礎(chǔ)，為最終獲得具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的治療糖尿病藥物提供新思路。相信隨著研究的不斷深入，F(xiàn)GF-21將成為能夠與胰島素替代、競(jìng)爭(zhēng)或聯(lián)合用藥的2型糖尿病治療的一線藥物。

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（收稿日期：2015-03-27 本文編輯：王紅雙）