替格瑞洛在行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的急性冠狀動脈綜合征患者中的療效和安全性觀察

李志華 張亞臣 解玉泉 張燚 徐琛華 相銀 吳紅 陳漫天 孟舒 沈成興

近年來急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)已成為冠心病患者的主要死亡原因。血小板受體拮抗劑作為抗血小板聚集藥物，在ACS 的治療中發(fā)揮重要作用［1］。氯吡格雷和阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板療法是ACS 患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后藥物治療的基石，可明顯降低死亡率、再發(fā)心肌梗死和支架內(nèi)血栓等臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生率［2-3］。替格瑞洛是一種新型腺苷二磷酸(ADP)受體拮抗劑，不但可快速、強(qiáng)效地抑制ADP 介導(dǎo)的血小板聚集，且有效性不受肝CYP2C19 基因多態(tài)性影響，作為非前體藥物具有起效快、抗血小板效果強(qiáng)、個體差異小等優(yōu)點(diǎn)［4-5］。研究顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛可明顯降低各種心血管事件的死亡率［6-8］。然而，替格瑞洛在國內(nèi)患者中的應(yīng)用還處于初級階段，國人對于替格瑞洛的反應(yīng)性尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，本研究觀察ACS 患者PCI 術(shù)后應(yīng)用替格瑞洛的臨床療效和安全性，為行PCI 術(shù)的ACS患者應(yīng)用替格瑞洛抗血小板治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2013 年2 月至2014 年6 月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院心血管內(nèi)科接受PCI 術(shù)的ACS 患者1200 例。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡18 ～75 歲，男女不限。(2)發(fā)病24 h 內(nèi)的ST 段抬高心肌梗死(STEMI)和非ST 段抬高急性冠狀動脈綜合征［NSTE-ACS，包括非ST 段抬高心肌梗死(NSTEMI)和不穩(wěn)定型心絞痛(UA)］患者。(3)對于STEMI 患者，需要滿足以下2 個診斷標(biāo)準(zhǔn):①≥2 個相鄰導(dǎo)聯(lián)的ST 段持續(xù)抬高至少0.1 mV，或新發(fā)的左束支傳導(dǎo)阻滯;②計(jì)劃行直接PCI。(4)對于NSTE-ACS 患者，至少需要滿足以下3 個標(biāo)準(zhǔn)中的2 個:①心電圖顯示有ST 段改變，提示缺血;②生物標(biāo)志物試驗(yàn)結(jié)果陽性，表明有心肌壞死;③年齡≥60 歲，既往有心肌梗死或接受過冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft，CABG)，冠狀動脈疾病，至少2 支血管有≥50%的狹窄，既往有缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、頸動脈至少50%的狹窄或接受過腦血管血運(yùn)重建術(shù)，糖尿病，外周動脈疾病，慢性腎功能不全(定義為肌酐清除率＜60 ml/min)。(5)知情同意。

1. 1. 2 排除標(biāo)準(zhǔn) 含有以下任意一項(xiàng)者不能納入本研究。(1)任何使用氯吡格雷的禁忌證。(2)隨機(jī)分組前24 h 內(nèi)接受了纖維蛋白溶解療法的治療。(3)需要口服抗凝藥物治療。(4)血小板計(jì)數(shù)＜100 ×109/L 或＞500 ×109/L 者。(5)6 個月內(nèi)發(fā)生腦卒中，3 個月內(nèi)行大手術(shù)史，活動性消化道潰瘍病史。(6)嚴(yán)重肝腎功能不全者［谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)檢測大于正常值2 倍，肌酐清除率≥60 ml/min］。(7)有嚴(yán)重感染合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病及風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病者。(8)妊娠期婦女。(9)同時接受強(qiáng)CYP3A 抑制劑/誘導(dǎo)劑治療。(10)貧血(血紅蛋白＜100 g/L)。

1.2 研究方法

使用隨機(jī)數(shù)方法產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字并生成處理編碼保存于密封信封內(nèi)，根據(jù)患者入組先后，按順序依次拆開信封，按信封內(nèi)的隨機(jī)號碼分為氯吡格雷組(600 例)和替格瑞洛組(600 例)。兩組患者入院后均接受常規(guī)阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健公司，進(jìn)口藥品注冊證號J200800778，100 mg/片)治療，術(shù)前300 mg 負(fù)荷劑量，術(shù)后100 mg/次、每日1 次。除非有禁忌，否則一律常規(guī)應(yīng)用硝酸酯制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β 阻滯劑、他汀類藥物。氯吡格雷組術(shù)前給予氯吡格雷(杭州賽諾菲民生制藥有限公司，進(jìn)口藥品注冊證號 J20040006，75 mg/片)負(fù)荷劑量300 mg，術(shù)后75 mg/次、每日1 次，口服，持續(xù)12 個月;替格瑞洛組術(shù)前給予替格瑞洛(AstraZeneca，AB 國藥準(zhǔn)字J20130020，90 mg/片)負(fù)荷劑量180 mg，術(shù)后90 mg/次、每日2 次，口服，持續(xù)12 個月。患者服藥前和口服負(fù)荷劑量藥物后2、24、48 h 分別抽取肘靜脈血3 ml 置入枸櫞酸鈉抗凝真空采血管，2 h 內(nèi)完成血小板抑制率的檢測。應(yīng)用美國Haemoscope 公司生產(chǎn)的TEG 分析儀(型號TEG5000)，以2 μmol/L ADP 為激活物分別由計(jì)算機(jī)軟件測定兩組患者的血小板抑制率。

1.3 隨訪

術(shù)后1、3、6 個月通過門診及住院對患者進(jìn)行隨訪，針對患者出現(xiàn)的問題進(jìn)行記錄及干預(yù)。(1)研究的主要終點(diǎn)為主要不良心血管事件(MACE)，包括心原性死亡、支架內(nèi)血栓形成、心力衰竭、再次血運(yùn)重建、再發(fā)心肌梗死等事件。再發(fā)心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn):持續(xù)胸痛30 min 以上，心肌酶＞3 倍正常值上限，心電圖有動態(tài)改變。急性血栓形成:在支架置入術(shù)后24 h 內(nèi)血栓性支架閉塞。亞急性血栓形成:在支架置入術(shù)l d 以后，發(fā)生血栓性支架閉塞。(2)次要終點(diǎn)為大出血和小出血情況。大出血:致命性顱內(nèi)出血，血紅蛋白下降≥50 g/L 或輸血≥4 U，需要升壓藥物或手術(shù)治療的低血壓;伴心臟壓塞的心包內(nèi)出血;低血容量性休克，顯著的功能喪失，如眼內(nèi)出血伴永久性失明，輸血2 ～3 U 或血紅蛋白下降30 ～50 g/L。小出血:除大出血外的鼻出血、牙齦出血及注射部位滲血、瘀斑等。(3)一般不良反應(yīng)包括過敏、呼吸困難、皮疹等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以珋±s 表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

氯吡格雷組與替格瑞洛組患者的年齡、性別、吸煙、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、合并癥和用藥情況等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＞0.05，表1)。

2.2 兩組患者不同時間點(diǎn)的血小板抑制率比較

口服藥物前，兩組間血小板抑制率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。口服負(fù)荷劑量藥物后不同時間點(diǎn)，替格瑞洛組血小板抑制率均明顯高于氯吡格雷組(P ＜0.05，表2)。

2.3 兩組患者隨訪情況比較

氯吡格雷組3 個月時失訪19 例，6 個月時失訪21 例;替格瑞洛組3 個月時失訪20 例，6 個月時失訪23 例。隨訪期間，兩組均未發(fā)生死亡、大出血事件。替格瑞洛組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率低于氯吡格雷組(1 個月:0 比0.2%，P =0.816;3 個月:10.5%比13. 1%，P =0. 506;6 個月:6. 9%比9. 8%，P =0.447)，出血率高于氯吡格雷組(1 個月:13.5%比12.8%，P = 0.836;3 個月:12.8% 比11.5%，P =0.825;6 個月:11.6%比11.4%，P=0.818)，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后1 個月替格瑞洛組呼吸困難發(fā)生率高于氯吡格雷組(4.3% 比3.3%，P =0.310)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩組術(shù)后3、6 個月呼吸困難例數(shù)均明顯減少，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＞0.05)。兩組間術(shù)后1、3、6 個月的皮疹發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＞0.05，表3)。

表1 氯吡格雷組和替格瑞洛組患者基線資料比較

表2 兩組患者經(jīng)腺苷二磷酸途徑的血小板抑制率比較(%，珋±s)

表2 兩組患者經(jīng)腺苷二磷酸途徑的血小板抑制率比較(%，珋±s)

時間點(diǎn) 氯吡格雷組(600 例)替格瑞洛組(600 例) t 值 P值服藥前58.2 ±5.2 58.1 ± 5.3 0.043 0.90服藥后2 h 62.1 ±5.5 75.2 ±20.5 3.519 ＜0.05 24 h 63.6 ±8.5 75.4 ±19.5 3.402 ＜0.05 48 h 64.3 ±7.4 78.3 ±18.6 3.733 ＜0.05

表3 兩組患者1、3、6 個月隨訪情況［例(%)］

3 討論

替格瑞洛是一種治療ACS 的新型藥物，為非前體藥物，直接與P2Y12受體可逆性結(jié)合，無須經(jīng)肝代謝激活，可快速生成其主要循環(huán)代謝產(chǎn)物ARC124910XX。藥物本身及其代謝產(chǎn)物均有活性，可快速強(qiáng)效地抑制ADP 介導(dǎo)的血小板聚集，且有效性不受肝CYP2C19 基因多態(tài)性影響，在停藥后血小板可恢復(fù)功能。這一點(diǎn)在臨床上非常重要，可確保其安全性和有效性。而氯吡格雷是一種前體藥物，須在肝內(nèi)通過肝細(xì)胞色素P450酶(CYP)的作用下經(jīng)兩步代謝為活性代謝產(chǎn)物方可發(fā)揮抑制血小板效應(yīng)，且有氯吡格雷抵抗發(fā)生?；蚨鄳B(tài)性是造成氯吡格雷反應(yīng)變異性的主要原因之一，導(dǎo)致其抗血小板效應(yīng)難以預(yù)測。另外，吸煙、BMI 超標(biāo)、糖尿病等患者PCI 術(shù)后氯吡格雷抵抗發(fā)生率會升高［9］。替格瑞洛具有雙重抑制作用，一方面通過抑制P2Y12受體，起到了很好的抗血小板作用;另一方面，通過抑制紅細(xì)胞上ENT-1 對腺苷再攝取，加強(qiáng)局部腺苷反應(yīng)，達(dá)到額外的血小板聚集/活化抑制作用，以及血管舒張、心肌保護(hù)等作用。本研究顯示，口服藥物2 h，替格瑞洛組患者的血小板抑制率顯著高于氯吡格雷組［(75.2 ±20.5)%比(62.1 ±5.5)%，P ＜0.05］，且血小板抑制率達(dá)到高峰，并一直持續(xù)到48 h。雖然氯吡格雷口服后抗血小板聚集作用也明顯增強(qiáng)，并持續(xù)增強(qiáng)，但不同時間點(diǎn)血小板抑制率均低于替格瑞洛。說明替格瑞洛較氯吡格雷的抗血小板聚集作用更強(qiáng)。這與ONSET/OFFSET 研究［10］的結(jié)果相似。術(shù)后6 個月替格瑞洛組無大出血事件發(fā)生，小出血率雖高于氯吡格雷組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明替格瑞洛在抑制血小板聚集同時并未增加出血風(fēng)險，這與PLATO 研究［8］的結(jié)果相似。說明替格瑞洛更強(qiáng)的抗血小板作用及與P2Y12可逆結(jié)合的特點(diǎn)，達(dá)到了缺血與出血之間的平衡。

有文獻(xiàn)顯示，抗血小板藥物在抑制血小板的同時，可以進(jìn)一步抑制因血小板聚集所引起的血管內(nèi)皮和心肌細(xì)胞的損傷發(fā)展過程，起到間接保護(hù)并修復(fù)血管和心肌的作用［11］。

本研究隨訪期間，兩組均未發(fā)生死亡、大出血事件，替格瑞洛組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率低于氯吡格雷組，出血率高于氯吡格雷組，但兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示替格瑞洛在改善ACS 患者PCI 術(shù)后不良事件的發(fā)生方面，與氯吡格雷療效相當(dāng)。PLATO 研究［8］中替格瑞洛和氯吡格雷的聯(lián)合有效性和安全性的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為16.4%和17.8%，這與本研究結(jié)果相似。

呼吸困難是替格瑞洛較常見的并發(fā)癥。本研究中替格瑞洛組患者呼吸困難的發(fā)生率只在服藥1 個月時高于氯吡格雷，但都為輕度，發(fā)生時間多在口服藥物后1 ～2 周內(nèi)，且多為合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)的患者，持續(xù)時間比較短，患者可耐受，無停藥現(xiàn)象。隨訪3、6 個月時兩組患者呼吸困難發(fā)生率明顯減少，且兩組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這也提示合并COPD 的患者易發(fā)生呼吸困難，因而需結(jié)合肺功能評估來調(diào)整替格瑞洛的應(yīng)用。目前替格瑞洛誘發(fā)呼吸困難的原因尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為替格瑞洛作為腺苷三磷酸類似物有支氣管刺激作用，容易導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)不良應(yīng)激及支氣管收縮［12-13］。此外，替格瑞洛能夠抑制紅細(xì)胞上ENT-1 再攝取腺苷［14］，使腺苷在局部組織濃集，在部分敏感患者中引起一過性的呼吸困難，這也可能是導(dǎo)致呼吸困難的原因。

作為一種新型ADP 受體拮抗劑，替格瑞洛已在歐美ACS 患者中得到廣泛使用。2011 年美國心臟病學(xué)會基金會/美國心臟協(xié)會/心血管造影和介入聯(lián)合會(ACCF/AHA/SCAI)經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南［15］和2012 年ACCF/AHA 不穩(wěn)定型心絞痛和非ST 段抬高心肌梗死治療指南［16］均推薦替格瑞洛作為抗血小板藥物治療的優(yōu)先選擇。本研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛較氯吡格雷在ACS 患者PCI 術(shù)后應(yīng)用的抗血小板聚集作用起效更快更強(qiáng)，且兩者的安全性相當(dāng)。

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