超選擇冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班聯(lián)合血栓抽吸對急性ST 段抬高心肌梗死患者預(yù)后的影響

唐良秋 張曉靜 陳云憲 徐新 馬紹椿 陳寶峰 陳錦峰 梁家榮 孫維倩 劉相應(yīng)

急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)再灌注治療已成為急性ST 段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)最重要和最有效的治療措施之一［1］。然而，10% ～30%急性發(fā)病患者的梗死相關(guān)血管血栓負(fù)荷過重，術(shù)中易引起血栓或斑塊的碎裂與脫落，容易栓塞冠狀動脈遠(yuǎn)端微血管，導(dǎo)致術(shù)中甚至術(shù)后長時間出現(xiàn)慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象，嚴(yán)重影響了急性心肌梗死患者PCI 術(shù)后的轉(zhuǎn)歸［2］。目前防治慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象的措施主要有器械方法(血栓抽吸導(dǎo)管、機(jī)械血栓切除器、遠(yuǎn)端血栓保護(hù)裝置等)和藥物方法(替羅非班、腺苷、維拉帕米、硝普鈉等)。鹽酸替羅非班作為血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑，是目前作用最強(qiáng)的抗血小板藥物之一，競爭性抑制血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體，從而阻斷血小板聚集，防止血栓形成，已廣泛應(yīng)用于冠心病介入治療圍術(shù)期［3-5］。目前國內(nèi)外也有聯(lián)合器械方法和藥物方法預(yù)防慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生，但給藥種類、給藥方式、給藥途徑、給藥時機(jī)等尚未達(dá)成統(tǒng)一意見。本研究旨在探討血栓負(fù)荷STEMI 患者急診PCI 時，對比經(jīng)指引導(dǎo)管于罪犯冠狀動脈開口注射替羅非班及經(jīng)抽吸導(dǎo)管超選擇至病變閉塞處前注射替羅非班兩種不同方式處理后，再聯(lián)合抽吸導(dǎo)管行血栓抽吸術(shù)對STEMI 患者預(yù)后的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)入選粵北人民醫(yī)院2012 年6 月至2014 年3 月STEMI 患者236 例，根據(jù)造影情況，從中入選靶血管肉眼可見(兩位手術(shù)醫(yī)師同時判斷)血栓負(fù)荷的患者112 例，隨機(jī)分為兩組:對照組(A 組，56 例)經(jīng)指引導(dǎo)管于罪犯冠狀動脈開口注射替羅非班再行血栓抽吸術(shù);觀察組(B 組，56 例)經(jīng)抽吸導(dǎo)管于罪犯冠狀動脈閉塞處前注射替羅非班再行血栓抽吸術(shù)。A 組又分A1 組(26 例)、A2 組(30 例)，B 組又分B1(31 例)、B2 組(25 例)，A1、B1 指罪犯血管為左前降支或回旋支，A2、B2 指罪犯血管為右冠狀動脈且為分叉前閉塞。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會2015 年急性STEMI 診斷和治療指南［6］中規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且發(fā)病在12 h 內(nèi);(2)造影證實梗死相關(guān)動脈靶血管直徑≥2.5 mm。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)活動性出血;(2)腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血史，或1 周內(nèi)缺血性腦卒中病史;(3)6 個月內(nèi)顱腦或脊柱手術(shù)史;(4)顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形或動脈瘤;(5)止血和凝血功能障礙;(6)高度懷疑主動脈夾層或動脈瘤;(7)既往肝腎功能障礙;(8)嚴(yán)重貧血和血小板減少癥;(9)未簽署知情同意書者。

1.2 治療方法

所有患者術(shù)前即刻嚼服阿司匹林300 mg 及氯吡格雷300 mg，術(shù)前均給予普通肝素100 U/kg。隨即經(jīng)橈動脈入徑開始急診PCI 術(shù)，只干預(yù)梗死相關(guān)血管。所有患者在冠狀動脈造影后，均通過不同方式給予鹽酸替羅非班注射液(商品名:欣維寧，武漢遠(yuǎn)大集團(tuán)生產(chǎn)，100 ml/mg)，A 組經(jīng)指引導(dǎo)管于罪犯血管開口注射，B 組經(jīng)抽吸導(dǎo)管于病變閉塞處前1 ～2 cm 注射。替羅非班用法用量:10 μg/kg，3 min內(nèi)于罪犯血管開口處或超選擇至罪犯血管病變閉塞處前推注完畢，繼而以0.15 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈注射24 h，替羅非班維持過程中根據(jù)具體出血情況減量或停用。術(shù)中替羅非班推注完畢約1 min 后，所有患者均使用Export 抽吸導(dǎo)管(美國Medtronic 公司生產(chǎn))行血栓抽吸。

血栓抽吸方法:血栓抽吸導(dǎo)管經(jīng)導(dǎo)絲直接送至血栓近端部位，導(dǎo)管尾端接50 ml 注射器手動持續(xù)負(fù)壓下將抽吸導(dǎo)管送至血栓遠(yuǎn)端2 ～3 cm 處，然后緩慢回撤抽吸導(dǎo)管，負(fù)壓抽吸血栓，根據(jù)造影結(jié)果重復(fù)，直至無明顯血栓。接著完成PCI 術(shù)，術(shù)后口服阿司匹林100 mg/d(長期)和氯吡格雷75 mg/d(12 個月)，皮下注射低分子肝素每12 h 1 次(5 ～7 d)，并按冠心病二級預(yù)防要求，盡可能、盡早加用他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)以及β 阻滯劑。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)入院后24 h 內(nèi)完善高敏C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、總膽固醇、肌酸激酶同工酶和心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、N 末端B 型腦鈉肽前體(NTproBNP)及其他常規(guī)生化檢查。(2)入院7 d 后行心臟彩超檢查，均由相同醫(yī)師，使用相同機(jī)器(美國GE LOGIQ E9)測量左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF);出院后1、6 個月復(fù)查心臟彩超。(3)術(shù)中記錄血管病變情況、球囊擴(kuò)張壓力及次數(shù)、支架置入數(shù)目及規(guī)格;術(shù)后記錄是否使用主動脈內(nèi)球囊反搏(IABP);冠狀動脈口或病變處推注替羅非班前、抽吸完畢1 min 后、支架釋放后即刻冠狀動脈血流TIMI 分級。(4)記錄住院期間出血事件(按GUSTO 出血分級標(biāo)準(zhǔn)分級［7］)。

1.4 隨訪

隨訪至2015 年2 月，記錄所有入組STEMI 患者術(shù)后1 周、3 個月及12 個月內(nèi)主要不良心血管事件(MACE)，包括心原性死亡、非致死性再發(fā)急性心肌梗死、再發(fā)心絞痛、因心力衰竭(包括急性心力衰竭或NYHA 分級Ⅲ～Ⅳ級)反復(fù)住院及復(fù)合終點事件(以上事件的總和)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t 檢驗、方差分析;計數(shù)資料以頻數(shù)及百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者的臨床資料比較

各組患者的性別、年齡、胸痛時間、膽固醇、cTnI峰值、hs-CRP、LVEF 等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(均P ＞0.05，表1)。

表1 各組患者的臨床資料比較

2.2 各組冠狀動脈造影情況比較

A1 組患者病變血管單支16 例(61.5%)，雙支9 例(34.6%)，三支1 例(3.8%);其中罪犯血管為前降支15 例(57.7%)，回旋支11 例(42.3%)。A2組患者病變血管單支18 例(60.0%)，雙支12 例(40.0%)，無三支病變。B1 組患者病變血管單支17 例(54.8%)，雙支13 例(41.9%)，三支1 例(3.2%);其中罪犯血管為前降支19 例(61.3%)，回旋支12 例(38.7%)。B2 組患者病變血管單支15 例(60.0%)，雙支10 例(40.0%)，無三支病變。A1 組和B1 組、A2 組和B2 組的病變血管支數(shù)和罪犯血管分布情況分別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P ＞0.05)。

2.3 各組術(shù)中罪犯血管的TIMI 血流分級比較

2.3.1 A 組和B 組比較 A 組和B 組患者給藥前、血栓抽吸1 min 后及支架釋放后即刻TIMI 血流分級分別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P ＞0.05，表2)。

2.3.2 A1 組和B1 組比較 對于罪犯血管為左前降支和回旋支的患者，給藥前A1 組及B1 組罪犯血管的TIMI 血流分級比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P =0.78);經(jīng)不同途徑注射替羅非班約1 min 后，再行血栓抽吸1 min 后，B1 組罪犯血管TIMI 血流分級Ⅲ級占比高于A1 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P =0.04);支架釋放后即刻，B1 組罪犯血管TIMI 血流分級Ⅲ級患者仍比A1 組多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01，表3)。

2.3.3 A2 組和B2 組比較 對于罪犯血管為右冠狀動脈且為分叉前閉塞患者，A2 組及B2 組給藥前、血栓抽吸1 min 后、支架釋放后即刻TIMI 血流分級比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P ＞0.05，表4)。

2.4 A 組和B 組患者住院期間出血情況比較

A 組和B 組患者住院期間均未發(fā)生嚴(yán)重出血事件，A 組中度出血2 例(3.6%)，輕微出血7 例(12.5%);B 組中度出血3 例(5.4%)，輕微出血8例(14.3%);兩組中度出血和輕微出血的發(fā)生率分別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P =0.93，P =0.89)。無論是冠狀動脈開口注射替羅非班還是閉塞處前注射替羅非班，患者的出血風(fēng)險相當(dāng)。

2.5 各組患者M(jìn)ACE 發(fā)生情況比較

2.5.1 A 組和B 組比較 A 組和B 組住院期間［8例(14.3%)比6 例(10.7%)，P =0.08］、術(shù)后3 個月［6 例(10.7%)比5 例(8.9%)，P =0.54］及術(shù)后12 個月［11 例(19.6%)比10 例(17.9%)，P =0.68］的MACE 發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 A 組和B 組術(shù)中罪犯血管TIMI 血流分級比較［例(%)］

表3 A1 組和B1 組術(shù)中罪犯血管TIMI 血流分級比較［例(%)］

表4 A2 組和B2 組術(shù)中罪犯血管TIMI 血流分級比較［例(%)］

2.5.2 A1 組和B1 組比較 對于罪犯血管為左前降支和回旋支患者，A1 組住院期間［4 例(15.4%)比2 例(6.5%)，P = 0.03］及術(shù)后3 個月［3 例(11.5%)比1 例(3.2%)，P ＜0.01］的MACE 發(fā)生率高于B1 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義;而術(shù)后12 個月，A1 組與B1 組MACE 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［5 例(19.2%)比6 例(19.4%)，P=0.48］。

2.5.3 A2 組和B2 組比較 對于罪犯血管為右冠狀動脈患者，A2 組和B2 組住院期間［4 例(13.3%)比4 例(16.0%)，P = 0.33］、術(shù)后3 個月［3 例(10.0%)比4 例(16.0%)，P =0.65］及術(shù)后12 個月［6 例(20.0%)比4 例(16.0%)，P = 0.72］的MACE 發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

PCI 術(shù)后發(fā)生無復(fù)流或慢血流是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子［8］。目前許多研究認(rèn)為，無復(fù)流/慢血流現(xiàn)象與微血管再灌注損傷、微血管堵塞及痙攣導(dǎo)致微血管的功能障礙有關(guān)。替羅非班屬于血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑，是目前國內(nèi)臨床應(yīng)用的最強(qiáng)的抗血小板聚集藥物之一，起效快，給藥后5 min 對血小板抑制作用可達(dá)到96%［9］。有證據(jù)表明，在急診PCI 中應(yīng)用大量替羅非班抑制血小板功能活性，可減少不良心血管事件的發(fā)生率［10］。2013 年美國心臟病學(xué)會基金會/美國心臟學(xué)會(ACCF/AHA)STEMI 管理指南［11］指出，對行急診PCI 的STEMI 患者常規(guī)使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑可獲益(Ⅱa 類推薦)。但國內(nèi)目前關(guān)于替羅非班的給藥時機(jī)、途徑尚未形成統(tǒng)一意見。

Candemir 等［12］將56 例STEMI 行直接PCI 的患者分為冠狀動脈口替羅非班組和靜脈替羅非班組，結(jié)果顯示，PCI 術(shù)后冠狀動脈口替羅非班組的TIMI血流、肌鈣蛋白T(TnT)峰值、住院期間MACE 發(fā)生率均優(yōu)于靜脈替羅非班組?？赡苁枪跔顒用}口使用替羅非班能增加冠狀動脈內(nèi)一氧化氮的濃度，減少vWF 等炎性因子水平，進(jìn)而減少血小板的聚集，進(jìn)一步保護(hù)血管內(nèi)皮及改善冠狀動脈內(nèi)皮功能。臨床試驗已證實，STEMI 患者單獨(dú)或聯(lián)合使用替羅非班可以提高治療效果，對冠狀動脈內(nèi)血栓特別有效［13］。隨機(jī)對照研究TAPAS 試驗［14］結(jié)果顯示，與常規(guī)PCI 相比，可以通過手動血栓抽吸提高心肌灌注，不僅可改善短期預(yù)后，在長期隨訪中也顯示出顯著獲益。TAPAS 試驗的研究者認(rèn)為，鑒于血栓抽吸裝置在TAPAS 試驗中的優(yōu)異表現(xiàn)，應(yīng)該對所有要進(jìn)行直接PCI 的STEMI 患者先進(jìn)行血栓抽吸。應(yīng)用血栓抽吸導(dǎo)管在球囊擴(kuò)張前先將冠狀動脈內(nèi)血栓抽出體外，可避免反復(fù)球囊擴(kuò)張引起血栓和斑塊碎屑脫落栓塞導(dǎo)致無復(fù)流/慢血流的風(fēng)險，明顯改善心肌灌注。

經(jīng)指引導(dǎo)管注射替羅非班存在灌注藥物向非罪犯血管分流或主動脈根部反流等缺點，因此，本研究組考慮經(jīng)抽吸導(dǎo)管給藥。血栓抽吸導(dǎo)管為術(shù)者提供了一條超選擇性灌注藥物的途徑可能，避免上述不足，增強(qiáng)了替羅非班局部抗血栓的效果，在提高藥效的同時降低不良事件的發(fā)生率。目前大多數(shù)此類研究均是在血栓抽吸后才應(yīng)用替羅非班，考慮到有研究提示血栓抽吸前使用替羅非班較血栓抽吸后使用對改善心肌再灌注及出院時的射血分?jǐn)?shù)更加有利［15］。因此，本研究組推測將血栓抽吸導(dǎo)管送至閉塞血管處超選擇注射替羅非班可明顯提高閉塞處血管有效藥物濃度，隨后再抽吸血栓，預(yù)測該方法將有助于進(jìn)一步降低無復(fù)流/慢血流現(xiàn)象，進(jìn)一步改善預(yù)后。而血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑具有抑制應(yīng)用肝素類藥物后引起的血小板聚集，降低局部C 反應(yīng)蛋白和LD40 等炎性介質(zhì)的濃度，提高冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞對一氧化氮的攝取，增加梗死區(qū)域的血流再灌注。故考慮應(yīng)當(dāng)在閉塞病變的上游緩慢給藥。本研究先經(jīng)抽吸導(dǎo)管于冠狀動脈閉塞病變前注射替羅非班后再行血栓抽吸，然后完成PCI 術(shù)。目前尚無統(tǒng)一的血栓抽吸方法標(biāo)準(zhǔn)，本研究選用距離病變閉塞處前2 ～3 cm 開始負(fù)壓抽吸，再將抽吸導(dǎo)管逐漸前進(jìn)到通過病變處2 ～3 cm，考慮提前的負(fù)壓吸引可以進(jìn)一步避免抽吸導(dǎo)管通過病變閉塞處時導(dǎo)致的血栓、斑塊脫落致遠(yuǎn)端循環(huán)堵塞。

本研究發(fā)現(xiàn)，對于罪犯血管為左冠狀動脈的患者，經(jīng)抽吸導(dǎo)管給藥組(B1 組)其血栓抽吸1 min 后及支架釋放后即刻TIMI 血流分級均優(yōu)于經(jīng)指引導(dǎo)管給藥組(A1 組)，且住院期間及術(shù)后3 個月MACE發(fā)生率更低(P=0.03，P ＜0.01)，而兩組術(shù)后12 個月MACE 發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)指引導(dǎo)管給藥組患者左冠狀動脈非罪犯血管可能對藥物分流影響較大，故罪犯血管未能達(dá)到較高的血藥濃度，形成慢血流/無復(fù)流概率較經(jīng)抽吸導(dǎo)管給藥組高，從而進(jìn)一步影響患者住院期間和術(shù)后3 個月的恢復(fù)。而對于罪犯血管為右冠狀動脈且為分叉前閉塞的患者，經(jīng)抽吸導(dǎo)管給藥組(B2 組)其血栓抽吸1 min 后及支架釋放后即刻TIMI 血流分級與經(jīng)指引導(dǎo)管給藥組(A2 組)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，且患者住院期間、術(shù)后3 個月、術(shù)后12 個月MACE 發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。可能是因為盡管經(jīng)指引導(dǎo)管給藥組存在藥物向主動脈根部分流可能，但此影響相比分支分流小得多，故對右冠狀動脈病變閉塞處藥物濃度無很大影響。無論是經(jīng)指引導(dǎo)管還是抽吸導(dǎo)管給藥，兩組住院期間出血事件發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，患者出血風(fēng)險相當(dāng)。本研究提示，對于病變血管為左冠狀動脈的患者，經(jīng)血栓抽吸導(dǎo)管于病變閉塞處前給藥對預(yù)防慢血流/無復(fù)流及減少患者短期MACE 發(fā)生率效果可能會更好;而對于病變血管為右冠狀動脈且為分叉前閉塞的患者，經(jīng)血栓抽吸導(dǎo)管或經(jīng)指引導(dǎo)管給藥，效果可能無明顯差異。

本研究的隨訪周期不夠長、樣本量較少，未行病變閉塞處前及病變閉塞處后給藥的對比試驗，未設(shè)立先行血栓抽吸再給藥物的對比試驗組，仍需大樣本前瞻性隨機(jī)試驗進(jìn)一步驗證目前的研究結(jié)論。

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