觸不可及的救命藥

索菲布韋在華專利狀態(tài)關閉了中國藥企的仿制大門，在特定條件下啟動專利強制許可或能撬動藥價

2015年6月28日，在北京大學人民醫(yī)院門診樓舉辦的丙型肝炎專家咨詢會上，47歲的張青（化名）不停地奮筆疾書。

她23歲的兒子是丙肝患者。因怕人多搶不到發(fā)言機會，張青只好在現(xiàn)場給專家寫信詢問丙肝治療新藥——索菲布韋（Sovaldi）。

五年前，兒子在高考體檢時，被查出谷丙轉氨酶153，是正常值的4倍，后被確診感染了丙肝病毒。丙肝是一種由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，可導致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。

四個月前，張青剛聽說索菲布韋，緊接著又傳來國家知識產(chǎn)權局駁回了美國吉利德公司（Gilead Science）對索菲布韋關鍵專利申請的消息。外媒猜測，此舉意在為中國藥企合法生產(chǎn)仿制藥、讓中國患者使用上便宜新藥打開大門。

然而，6月26日，國家知識產(chǎn)權局向《財經(jīng)》記者證實，吉利德公司在收到駁回信息后立即提出復審，該局將在三個月內(nèi)給出復審意見。這給張青當頭一棒。

此前，七家印度藥企與吉利德公司達成協(xié)議推出索菲布韋的仿制藥，價格遠低于美國原研藥，在美國售價1000美元一片，印度仿制藥只售10美元?，F(xiàn)在，國內(nèi)既不能仿制，又未與印度達成藥品進口協(xié)議，便宜的仿制藥進不來中國市場。

有醫(yī)療界專家主張另辟蹊徑，或通過申請專利無效，或推動政府針對索菲布韋簽發(fā)專利強制許可，來實現(xiàn)國內(nèi)藥企合法仿制，最終掃除該藥在中國的可及性障礙。然而，“蹊徑”并非捷徑，想讓1000萬中國丙肝患者“病者有其藥”，還要走過程序、審批、申訴等鋪就的長路。

好藥“天價”

醫(yī)生給張青兒子采用的是聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林的治療方案，世界衛(wèi)生組織（WHO）在《丙型肝炎治療指南》中推薦的正是這種診治方案，治愈率為50%-70%。

不幸的是，張青之子沒能成為那50%-70%中的一個。在連續(xù)兩年每個月打4針干擾素、花費近10萬元后，兒子的病情兩次好轉、兩次復發(fā)，“這方案不適合他的基因型，副作用他也受不了了”。張青放棄了。

張青聽說的“明星藥”索菲布韋，是名副其實的“新藥”，2013年12月才經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準在美上市，2014年1月經(jīng)歐洲藥品管理局（EMEA）批準在歐盟各國上市。

這款由吉利德公司研發(fā)的新藥，是首個無需聯(lián)合干擾素就能安全有效治療某些類型丙肝的藥物，在治療1型、2型和4型丙肝時，索菲布韋聯(lián)合其他藥物的臨床治愈率高于90%，并且沒有傳統(tǒng)治療方案產(chǎn)生的流感樣癥狀、血細胞減少、精神異常、自身免疫性疾病、腎臟損害等副作用。

此外，索非布韋的臨床試驗還包含了一些丙肝轉成肝硬化的患者，療效也較顯著。

索菲布韋被詬病的是價格。其在美一個療程8.4萬美元、一片藥劑約1000美元的高價，使吉利德公司的財報很漂亮：2014年索菲布韋為吉利德公司貢獻了102.5億美元的銷售額。

一位在美國購藥治療的患者告訴張青，徹底治愈將花費近100萬元人民幣。這對張青無疑是“天價”。在進行了兩個多月的思想斗爭后，張青決定賣掉房子為兒治病。

然而，咨詢會上專家的回答再次讓張青失望：目前國內(nèi)還沒有批準進口索菲布韋，即便所有的臨床試驗與審批程序順利通過，索菲布韋正式進入中國市場至少需要3年-5年，甚至更長時間，患者要買藥只能到美國、歐洲購買，或者以高價參加香港醫(yī)療機構的治療計劃。

來自浙江溫州的李馳（化名），與張青有著不一樣的煩惱與擔憂。李馳于2011年確診感染了丙肝病毒，在治療11個月后好轉，僅僅兩個月后便復發(fā)。盡管家境比較殷實、能夠負擔得起六七十萬元一個療程的藥物費用，李馳并不打算到美國購買藥物，更不想去印度買藥，“買到了假藥怎么辦？還是等等在國內(nèi)買進口藥”。

《財經(jīng)》記者在上述丙肝咨詢會上，對60余名患者進行了簡單詢問調(diào)查，其中60%的患者表示很希望購買到索菲布韋，可家庭經(jīng)濟情況不容許，選擇等國內(nèi)仿制藥上市，或者想辦法買印度仿制藥；30%的患者選擇繼續(xù)打干擾素；僅有6名年輕的患者表示正在或者馬上通過各種渠道購買美國原研藥。

對此，多名受訪專家表示，丙肝治療不容等候，有條件購買新藥的患者應盡量使用新藥。

專利激辯

索菲布韋的“史上最高”定價，引起了美國媒體與NGO組織的反對，歐洲慈善機構也因高藥價而多次質疑索菲布韋的專利。

吉利德公司于2011年收購了總部位于美國新澤西州普林斯頓的丙肝治療藥生產(chǎn)商Pharmasset公司，意外獲得了該公司的索菲布韋專利，該專利原本是用于化工產(chǎn)品生產(chǎn)的，竟成為了首個用于丙肝全口服治療方案的藥物。

無國界醫(yī)生組織中國“病者有其藥”項目負責人陳又丁在接受《財經(jīng)》記者采訪時表示，吉利德公司并沒有為索菲布韋的研發(fā)投入多少經(jīng)費，在專利方面的投入早已收回。

英國利物浦大學一個研究組的研究顯示，索菲布韋每粒藥丸的生產(chǎn)成本僅是1美元，整個療程的生產(chǎn)成本約為101美元。與線上成本價相比，索菲布韋的市場定價無疑是“天價”。

成功在美國國內(nèi)與歐盟上市后，吉利德公司在發(fā)展中國家的市場布局遭遇了重重阻礙。醫(yī)藥獲取及知識組織（I-MAK）相繼在阿根廷、巴西、中國、俄羅斯和烏克蘭提起專利訴訟，稱吉利德將公共領域的知識主張為自己所有的做法是濫用專利法。這五個國家，有超過5900萬人患有丙肝。

印度專利部門直接拒絕了索菲布韋的關鍵專利申請，包括前藥與基礎化合物的專利。2014年9月，吉利德公司轉而與印度七家仿制藥巨頭簽訂非獨占特許權協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，七家印度廠商可獲得吉利德的完整技術轉讓，自主生產(chǎn)索非布韋并自行定價。

《財經(jīng)》記者就以上協(xié)議向吉利德公司發(fā)去采訪函，截至發(fā)稿之日，對方未給予答復。

擁有自主定價權的印度藥企，將仿制藥的藥價定為一個療程900美元左右。香港程思遠肝炎研究基金會負責人、北京解放軍302 醫(yī)院榮譽臨床教授廖家杰表示，從接觸到的患者服用情況看，索菲布韋印度仿制藥的藥效與原研藥相差無幾。印度藥企有權將該仿制藥分銷至全球91個國家，但不包括中國。

或許受到I-MAK訴訟的影響，國家知識產(chǎn)權局在5月駁回吉利德關于索菲布韋前藥的專利申請，該申請早在2008年3月26日就已提交。不過，吉利德隨即提出復審請求。

即便吉利德公司的前藥專利申請最終沒能通過，中國藥企也難以實現(xiàn)像印度藥企一樣的合法仿制。國家知識產(chǎn)權局網(wǎng)站顯示，吉利德公司已經(jīng)掌握索菲布韋的基礎化合物專利，該專利的狀態(tài)為“專利權維持”，于2024年4月21日到期。

一位該領域專家表示，索菲布韋的基礎化合物為“修飾的氟化核苷類似物”，本身并不具有創(chuàng)新性，“核苷類似物不是新的化合物，用氟修飾的手段也是很常見的手段，兩個專利都不應該通過”。

基礎化合物是指具有某種生物活性和化學結構、用于進一步的結構改造和修飾的化合物；而前藥則指經(jīng)過生物體內(nèi)轉化后才具有藥理作用的化合物，前體藥物本身沒有生物活性或活性很低，經(jīng)過體內(nèi)代謝后變?yōu)橛谢钚缘奈镔|。

北京大學肝病研究所所長魏來對《財經(jīng)》記者透露，國家有關部門已經(jīng)開始與吉利德公司展開價格談判，包括索菲布韋在內(nèi)的國外新藥也將逐步在國內(nèi)開展臨床試驗。

吉利德全球公共關系總監(jiān)米歇爾曾表示，“索菲布韋在各國的最終價格將取決于每個國家的治療需求、醫(yī)療健康基礎設施，以及政府對擴大有效治療丙肝病毒療法的決心和承諾?！?/p>

一位肝病臨床專家向《財經(jīng)》記者表示，即便談判成功，最終達成的價格也是普通百姓難以承受的，一個療程的費用大約會在1.5萬美元到2萬美元之間。且談判成功后，還需“五年到七年左右的時間進入中國市場”。

由于中國特殊的藥品審核制度，索菲布韋原研藥與印度仿制藥目前都無法在國內(nèi)上市。那么，通過挑戰(zhàn)吉利德在中國擁有的索菲布韋專利、推動中國藥企合法仿制，也是一條可行之路。國家知識產(chǎn)權局網(wǎng)站顯示，已經(jīng)有不少于九家國內(nèi)藥企提交了索菲布韋制劑的專利申請。

已提交專利申請的安徽一靈藥業(yè)總經(jīng)理顧士海對《財經(jīng)》記者分析，由于吉利德公司已經(jīng)掌握了關鍵專利，國內(nèi)藥企合法生產(chǎn)仿制藥的大門基本關閉，只能申請生產(chǎn)“me-too”藥，定價將在美國原研藥與印度仿制藥之間，更接近后者。

“me-too”藥是藥企為避開專利藥物的產(chǎn)權保護，而以現(xiàn)有的藥物為先導物進行研發(fā)的、具有自己知識產(chǎn)權的藥物。不過，臨床醫(yī)生與患者擔心，國內(nèi)藥企不具備吉利德公司的生產(chǎn)工藝，盲目“仿制”生產(chǎn)出的藥品在藥效上會大打折扣。

啟動“專利強制許可”？

叫板專利的難點在于推動政府簽發(fā)“專利強制許可”。專利藥品強制許可，被視為解決公共健康危機與專利藥品昂貴矛盾的一劑良方。廖家杰與魏來就呼吁，必要時，國家可以考慮簽發(fā)專利強制許可，推動國內(nèi)藥企仿制。

世貿(mào)組織的《與貿(mào)易有關的知識產(chǎn)權協(xié)議》規(guī)定，成員國發(fā)生公共健康危機，如艾滋病、瘧疾、肺結核和其他流行疾病時，可考慮實施藥品專利強制許可，仿制生產(chǎn)仍在專利期限內(nèi)的藥物來解決公眾危機。

專利強制許可是一把雙刃劍，在必要時可解除專利壁壘，解決公共健康危機，另一方面，專利一旦在行政干預下被放開，影響致力于原研藥開發(fā)的企業(yè)的積極性，也會助長仿制企業(yè)的惰性，放棄產(chǎn)品研發(fā)，對全行業(yè)的長遠發(fā)展來說是不利的。

上海專利商標事務所資深專利代理人陳申軍認為，專利強制許可需要在極度危及的情況下才能考慮簽發(fā)，“如輕易開了先例，國家在知識產(chǎn)權保護上的國際聲譽會急速下跌，對專利擁有人極不公平，也可能會與跨國藥企及其所在國產(chǎn)生貿(mào)易摩擦”。

事實上，世貿(mào)組織成員國雖在不同程度上承認專利強制許可，但更多的時候，強制許可的意義表現(xiàn)為迫使藥品領域降價的手段。

美國衛(wèi)生部在“9·11”事件后，曾因炭疽病毒引發(fā)的恐慌，將強制許可作為談判砝碼，迫使拜耳（Bayer）公司大幅度降低了治療炭疽病毒的藥品西普洛的價格。巴西、南非、泰國等國曾對治療艾滋病等傳染病的二線藥物實施過強制許可。在2012年3月，印度政府批出了有史以來的第一個抗癌藥物的強制許可，允許本土制藥商生產(chǎn)德國制藥商拜耳公司抗癌藥物Nexavar的仿制版藥物，最終使仿制藥與原研藥相比降價幅度達到97%。

中國《專利法》第50條規(guī)定，為了公共健康目的，對取得專利權的藥品，國務院專利行政部門可以給予制造并將其出口到符合中華人民共和國參加的有關國際條約規(guī)定的國家或者地區(qū)的強制許可。

自2012年5月1日起施行的《專利實施強制許可辦法》第7條中規(guī)定，為了公共健康目的，具備實施條件的單位可以根據(jù)專利法第五十條的規(guī)定，請求給予制造取得專利權的藥品并將其出口到下列國家或者地區(qū)的強制許可。

《專利法》頒布30余年，中國未曾實施過一例專利強制許可。在陳又丁看來，中國政府簽發(fā)專利強制許可的國際法與國內(nèi)法已掃除了障礙，國家知識產(chǎn)權局對于專利強制許可有積極性，“這對于政府部門來說是絕對的加分項目，可始終沒有企業(yè)或者組織、個人向知識產(chǎn)權局提出申請”。

中國約有1000萬丙肝患者急需價格合理的藥物。丙肝病毒主要經(jīng)輸血、針刺、吸毒、性行為等方式傳播。1998年開始施行的《獻血法》嚴格規(guī)范了獻血流程，而此前不規(guī)范的輸血、獻血導致較大比例的輸血、獻血者感染丙肝病毒。丙肝被稱為“隱匿的殺手”，多數(shù)感染者在10年甚至20年中，只是偶有不明顯的消化道不適、疲勞，等察覺到肚子脹、關節(jié)痛時才去醫(yī)院診療，然而病情往往已經(jīng)到肝硬化的程度，延誤了最佳的治療時機。

顧士海指出，國內(nèi)藥企非常樂意看到政府能對丙肝新藥索菲布韋簽發(fā)專利強制申請，“可是政府的態(tài)度不明確，企業(yè)心里沒有底，只好先啟動研發(fā)‘me-too’藥”。

按照《專利法》規(guī)定，藥企可以向相關部門申請某一藥品的專利無效，這意味著申請方要花費大量的時間與人力、物力準備申請理由，還有可能面臨長達幾年的國際訴訟?！俺鲇诶婵紤]，沒有一家藥企愿意自己一家花錢申請、全行業(yè)整體受益?！鳖櫴亢Ｕf。

本刊記者賀濤對此文亦有貢獻