藥品與個(gè)人護(hù)理品在魚體中的累積及代謝研究進(jìn)展

胡君劍，胡霞林，尹大強(qiáng)

同濟(jì)大學(xué)環(huán)境科學(xué)與工程學(xué)院 污染控制與資源化研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 上海 200092

藥品與個(gè)人護(hù)理品在魚體中的累積及代謝研究進(jìn)展

胡君劍，胡霞林*，尹大強(qiáng)

同濟(jì)大學(xué)環(huán)境科學(xué)與工程學(xué)院 污染控制與資源化研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 上海 200092

藥品與個(gè)人護(hù)理品(pharmaceuticals and personal care products, PPCPs)作為一類廣泛使用和具有特殊物理化學(xué)特性的新型環(huán)境污染物，能夠在水環(huán)境中持續(xù)低濃度的存在，對水生生態(tài)系統(tǒng)具有潛在風(fēng)險(xiǎn)，已經(jīng)引起了廣泛的關(guān)注。魚體內(nèi)PPCPs的累積與代謝過程研究在PPCPs的生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)中占據(jù)極其重要的地位。概述了PPCPs在魚體內(nèi)的分布，分析了影響PPCPs在魚體內(nèi)累積的因素如PPCPs的性質(zhì)、組織差異、魚的種類、不同的描述方法等，討論了PPCPs的代謝機(jī)制，重點(diǎn)介紹了PPCPs在膽汁內(nèi)的解毒機(jī)制和代謝產(chǎn)物，強(qiáng)調(diào)了膽汁應(yīng)用的重要意義。最后，展望了PPCPs 在魚體內(nèi)的累積和代謝這一研究領(lǐng)域的發(fā)展方向。

PPCPs；魚；生物累積；代謝；膽汁

藥品與個(gè)人護(hù)理品(pharmaceuticals and personal care products, PPCPs)作為一類大量使用和具有潛在生態(tài)毒理效應(yīng)的新型環(huán)境污染物，近年來備受科學(xué)界和社會的普遍關(guān)注。PPCPs涵蓋了所有人用和獸用醫(yī)藥品、診斷試劑、麝香、化妝品、遮光劑、消毒劑和其他在PPCPs生產(chǎn)制造中添加的組分(如環(huán)境激素)等。環(huán)境中的PPCPs主要來源于污水處理廠[1]以及獸用藥物的直接排放。盡管PPCPs在環(huán)境中的半衰期相對較短，但是由于污水處理廠和流水一直連續(xù)不斷地往環(huán)境中釋放PPCPs，使得PPCPs在水環(huán)境中具有一定的持久性。水環(huán)境中的PPCPs已被廣泛研究，抗生素、非甾類化合物的消炎藥、β阻滯劑和口服避孕藥是水環(huán)境中檢出率最高的幾種PPCPs，常見濃度范圍為ng·L-1～μg·L-1水平[2]。

長期低濃度的PPCPs暴露對魚類及其他水生生物的潛在毒性效應(yīng)已經(jīng)引起人們的廣泛關(guān)注。廢水中富含的抗生素、耐抗生素細(xì)菌和抗生素抗性基因，可以促進(jìn)生物對抗生素的耐藥性[3]。消炎藥雙氯芬酸對魚的腎臟、代謝過程的基因表達(dá)，前列腺素合成[2]和?；o酶A(FAO)的活性[4]產(chǎn)生了影響。雌激素能誘導(dǎo)雄性魚出現(xiàn)卵黃蛋白原的生理反應(yīng)[5]。

魚作為1種典型的脊椎水生生物，在PPCPs的生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)中占據(jù)極其重要的地位：魚體血漿中PPCPs的預(yù)測濃度可望與人體治療時(shí)PPCPs的效應(yīng)濃度相關(guān)聯(lián)[6]，而魚體膽汁中PPCPs及其代謝產(chǎn)物的檢測可望成為PPCPs經(jīng)水暴露的暴露性生物標(biāo)志物[2, 7]。Huggett等[6]提出了“魚血漿”模型(fish plasma model, FPM)，將已有的PPCPs對人體和動物潛在影響的數(shù)據(jù)利用起來，進(jìn)行PPCPs對魚的潛在風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)。PPCPs對魚的毒性效應(yīng)機(jī)制與其在魚體內(nèi)的生物累積和代謝過程密切相關(guān)。多種PPCPs在魚體中已有檢出，其生物累計(jì)因子(bioaccumulation factor, BAF)從幾倍到幾千倍[5]。目前關(guān)于PPCPs在魚體內(nèi)的累積和代謝研究還很少，數(shù)據(jù)還很不完善。因此亟需對PPCPs在魚體內(nèi)的分布累積和代謝進(jìn)行廣泛而深入的研究。

1 魚體內(nèi)PPCPs的分布

研究野生魚體內(nèi)PPCPs的種類和含量有著重要的意義，這是因?yàn)樗鷳B(tài)系統(tǒng)是1個(gè)復(fù)雜的體系，其中的生物不僅受到目標(biāo)污染物的影響，同時(shí)也暴露在其他相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)下，并且受氣候、地理?xiàng)l件、光照等因素的影響。對野生魚的研究，能夠更好的了解實(shí)際水環(huán)境中PPCPs的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

目前關(guān)于PPCPs在野生魚體內(nèi)分布的研究還很少，僅有的幾篇文獻(xiàn)[8-16]表明(表1)，在野生魚體內(nèi)分布研究較多的物質(zhì)有卡馬西平，濃度水平為0.1～693 ng·g-1；其次是氟西汀及其代謝產(chǎn)物諾氟西汀，濃度水平為1.34～130 ng·g-1；然后是舍曲林及其代謝產(chǎn)物去甲基舍曲林，濃度為0.48～1 065 ng·g-1；此外，還有苯海拉明、安定和咖啡因等。目前主要研究的是消炎藥和抗抑郁藥，研究國家涵蓋了美國，加拿大和德國等西方國家。其中美國的研究最多，主要是針對南加州灣海域、丹頓河流、格蘭德河、芝加哥、德克薩斯州等河流中的野生魚。中國僅有1篇研究[15]，在珠海鯉魚的膽汁中檢測到了雙酚A、雌酮和雌炔醇，濃度分別為70～1 020 ng·L-1、nd～30 ng·g-1、1.20～10.97 ng·g-1。PPCPs在野生魚體內(nèi)的分布具有明顯的空間差異。同一種藥物在不同國家和同一國家的不同地方濃度相差很大，如卡馬西平在加拿大和美國不同水域魚樣品中的濃度相差1到100倍。此外，同一物質(zhì)在同一魚體內(nèi)不同組織中的濃度也有明顯差異；PPCPs主要分布在肌肉、肝臟、血漿和腦組織中，而血漿和肝臟中的濃度普遍高于肌肉中的濃度。

實(shí)際水環(huán)境中的暴露很復(fù)雜，不同的魚同時(shí)暴露于含有不同濃度的化學(xué)物質(zhì)、膠體、懸浮固體以及表面活性劑的水環(huán)境中。另外，由于從實(shí)際水環(huán)境中捕獲野生魚存在很多問題，如樣本的可獲得性、種類和數(shù)量、季節(jié)限制等，很難歸一化魚的種類和身體特征來進(jìn)行生物監(jiān)測和生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)。鑒于此，一些研究將經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室馴化的、特定的魚直接暴露于污水處理廠出水口的河流或者出水中，以研究實(shí)際水環(huán)境中PPCPs在魚體內(nèi)的分布。Lahti等[19]將魚暴露于污水處理廠出水口的河流中，在魚的肌肉，血漿，膽汁中檢測到了雙氯芬酸，萘普生和布洛芬。Wang等[12]采用污水處理廠出水對彩虹魚進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室暴露，在魚體內(nèi)檢測到吉非羅齊、雙酚A和布洛芬。Fick等[20]檢測出魚血漿中含有16種PPCPs，其中左炔諾孕酮的濃度為8.5～12 ng·mL-1，超過了治療性血漿水平。Rostkowski等[21]將鮭魚暴露于污水處理廠出水中10 d，用生物測定法檢測到膽汁中含有氯二甲苯酚、雙氯酚等7種抗雄性激素，第一次證明了污水處理廠出水中的一類抗雄性激素對魚類具有生物可利用性。由于經(jīng)過污水處理廠處理過的水一般直接排入河流等，用污水處理廠出水來進(jìn)行暴露試驗(yàn)，檢測PPCPs在魚體內(nèi)各組織的含量，可以更好地反映魚類對地表水中PPCPs的攝取、吸收和生物利用情況。

表1 野生魚體內(nèi)PPCPs的分布Table 1 The occurrence of PPCPs in the wild fish

2 PPCPs在魚體內(nèi)的生物累積

生物富集(bioconcentration)指水生生物僅通過呼吸道或者皮膚表面從水中(通常是在實(shí)驗(yàn)室條件下)吸收化學(xué)物質(zhì)，導(dǎo)致化學(xué)物質(zhì)在水生生物體內(nèi)的濃度大于水環(huán)境中濃度的過程。生物累積(bioaccumulation)指水生生物通過所有途徑(包括食物吸收，呼吸道和表面皮膚的轉(zhuǎn)運(yùn))攝取化學(xué)物質(zhì)，導(dǎo)致化學(xué)物質(zhì)水生生物體內(nèi)濃度高于水環(huán)境中濃度的過程。生物累積過程包含了生物富集和食物攝取過程[22]。生物累積(生物富集)可以由生物累積因子BAF(生物富集因子, bioconcentration factor, BCF)描述，是指化學(xué)物質(zhì)在水生生物體內(nèi)的濃度與水中的濃度之比：BAF(BCF)=生物體內(nèi)濃度/水中濃度。(本文全篇用生物累積因子BAF)

BAF的大小可以用來表征物質(zhì)在魚體內(nèi)累積能力的大小。Brooks等[8]第一次報(bào)道了抗抑郁藥氟西汀和舍曲林及它們的代謝產(chǎn)物諾氟沙星和去甲基舍曲林在藍(lán)鰓太陽魚、點(diǎn)叉尾鮰和鯉魚的肌肉、腦組織和肝臟內(nèi)累積，濃度高達(dá)0.1 ng·g-1。Valdés等[23]將食蚊魚暴露在100～1 000 g·L-1的阿替洛爾和卡馬西平下96 h，得到卡馬西平的BAF為0.7～0.9 L·kg-1，阿替洛爾的BAF為0.13～0.08 L·kg-1。這兩種物質(zhì)的BAF都<1，說明卡馬西平和阿替洛

爾在魚體內(nèi)的累積能力很小。Nallani等[24]發(fā)現(xiàn)布洛芬在黑頭呆魚和鯰魚體內(nèi)的BAF為0.08～1.4，表明布洛芬在這兩種魚體內(nèi)的累積潛能很小。

目前在野生魚樣品(表1)以及實(shí)驗(yàn)室暴露魚體(表2)的不同組織(包括肌肉，肝臟，血漿，膽汁等)中均檢測到了PPCPs的累積，BAF的范圍為0.01～49 000，數(shù)量級相差很大。而且PPCPs在不同組織中的BAF具有差異性，BAF一般在腦、肝臟和膽汁中較高，而在肌肉和血漿中相對較低。此外，不同種類的PPCPs在同一魚和組織中的BAF不同，如消炎藥的BAF通常低于抗抑郁藥的BAF，卡馬西平的BAF<10,而氟西汀的BAF>100。PPCPs在不同魚體內(nèi)的BAF不同，如卡馬西平在羅非魚中的BAF為2.5～3.8，在鈍頭魚中的BAF為1.5～7.1[18]。這說明有多種因素影響PPCPs在魚體內(nèi)的累積，如PPCPs的性質(zhì)，PPCPs在組織內(nèi)的分配過程，魚的攝食行為，自然條件(溫度、光照)，水體條件(膠體、DOM)等。

2.1 PPCPs的性質(zhì)對累積的影響

PPCPs的物理化學(xué)性質(zhì)會影響其在魚體內(nèi)的累積。PPCPs通常具有類似的物理化學(xué)性質(zhì)，如親脂性(可以通過生物膜)和持續(xù)性(可以避免活性成分在起作用前失去活性)[40]。大多數(shù)PPCPs的logKow為3～5，具有足夠的水溶性，能夠溶解于水中，同時(shí)又有足夠的親脂性，能夠在魚體內(nèi)累積。

表2 PPCPs在魚體內(nèi)的富集Table 2 The bioaccumulation of PPCPs in fish

續(xù)表2

氟西汀Fluoxetine彩虹魚Rainbowfish肌肉Muscle膽汁Bile3～6383～481[30]炔諾酮Norethindrone斑點(diǎn)叉尾鮰Ictaluruspunctatus呆頭黑魚Snakehead肝臟、魚鰓、腦、肌肉Liver,gill,muscle,brain2.9～26.87.1～40.8[31]安定Diazepam比目魚Flounder肝臟Liver1～64700[17]酮洛芬Ketone彩虹魚Rainbowfish血漿Plasma<0.05[32]卡馬西平Carbamazepine鈍頭魚Cymoluteslecluse肌肉Muscle肝臟Liver腦Brain血漿Plasma1.81.51.67.1[18]卡馬西平Carbamazepine羅非魚Tilapiamossambica肌肉、肝臟、腦Muscle,liver,brain2.5～3.8[18]萘普生Naproxen彩虹魚Rainbowfish肝臟、膽汁Liver,bile500～2300[33]三氯生Triclosan青鳉Medaka肌肉Muscle275.4[34]布洛芬Ibuprofen萘普生Naproxen雙氯芬酸Diclofenac酮洛芬Ketone吉非羅齊Gemfibrozil彩虹魚Rainbowfish血漿Plasma782411320421[35]布洛芬Ibuprofen黑頭呆魚Snakehead鯰魚Catfish肌肉、魚鰓、肝臟、血漿Muscle,gill,liver,plasma0.08～104[24]雙氯芬酸Diclofenac布洛芬Ibuprofen卡馬西平Carbamazepine比索洛爾Bisoprolol彩虹魚Rainbowfish血漿、膽汁Plasma,bile0.01～7.7[7]雙氯芬酸Diclofenac彩虹魚Rainbowfish膽汁Bile509～657[2]雙氯芬酸Diclofenac彩虹魚Rainbowfish膽汁Bile320～950[36]雙氯芬酸Diclofenac彩虹魚Rainbowfish膽汁Bile320～950[36]布洛芬Ibuprofen心得安Propranolo炔諾酮Norethindrone鉗魚Channelfish肌肉Muscle0.950.5376.2[37]布洛芬Ibuprofen心得安Propranolo炔諾酮Norethindrone彩虹魚Rainbowfish肌肉Muscle0.9383.50.53[37]氟西汀Fluoxetine青鳉魚Medaka肌肉Muscle74～80[38]氟西汀Fluoxetine青鳉魚Medaka肌肉Muscle肝臟Liver8.8～260330～3100[39]

一般情況下，PPCPs的logKow值越大，則相應(yīng)的BAF值越高。雙氯芬酸是1種親脂化合物(lgKow=4.02；USEPA，2009)在魚體內(nèi)的累積能力很強(qiáng)，而布洛芬(logKow=3.79；USEPA，2009)是1種在自然環(huán)境中容易電離的弱酸性物質(zhì)，不容易被生物體吸收，BAF值較小。Valdes等[23]將魚分別暴露在100～1 000 μg·L-1的阿替洛爾和卡馬西平下96 h，得到卡馬西平的BAF為0.7～0.9 L·kg-1，阿替洛爾的BAF為0.13～0.08 L·kg-1。由于卡馬西平的logKow為2.45，比阿替洛爾的logKow(0.16)要高，所以卡馬西平的BAF要更大，累積能力也較強(qiáng)。

PPCPs中有相當(dāng)一部分是可電離的，PPCPs的pKa值越高，則相應(yīng)的BAF值越高。Wang等[12]將彩虹魚暴露在7種PPCPs(卡馬西平、萘普生、雙氯芬酸、吉非羅齊、雙酚A、氟西汀)下，控制暴露水體pH，使堿性物質(zhì)主要以非離子形式存在，而酸性物質(zhì)以離子形式存在，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，pKa值較高的氟西汀、雙酚A和卡馬西平，相應(yīng)的BAF值較高。而且同一濃度下，魚對堿性化合物(卡馬西平，氟西汀和雙酚A)的生物可利用性比酸性化合物的高。此外，Ramirez等[9]檢測到魚體內(nèi)的7種PPCPs，有6種是易電離的。

不同的PPCPs物理化學(xué)性質(zhì)也有區(qū)別，直接影響PPCPs的生物有效性。Brown等[35]發(fā)現(xiàn)，在暴露于污水處理廠出水的魚體內(nèi)檢測到雙氯芬酸、吉布羅齊、酮洛芬和萘普生的BAFs具有顯著差異?？赡苁且?yàn)檫@幾種藥物在水中的存在形式和功能團(tuán)不同。

2.2 不同組織對累積的影響

PPCPs在魚體內(nèi)的累積濃度一般是膽汁>肝臟(腦)>魚片。Brooks等[8]發(fā)現(xiàn)，氟西汀和舍曲林及其代謝產(chǎn)物在野生魚體內(nèi)的濃度分布為腦>肝臟>肌肉。Ramirez等[9]總結(jié)PPCPs在野生魚肝臟中的濃度大于肌肉中的濃度。Liu等[25]測得羅紅霉素在魚體內(nèi)BAF值為肝臟>膽汁>魚鰓>肌肉。Steele等[28]得出甲羥孕酮在肌肉中的BAF為4.3，血漿BAF為8.9，腦組織BAF為10.7，肝臟BAF為32。

通常，疏水性污染物在脂肪含量較高的組織中更容易累積。大多數(shù)PPCPs具有親脂性，肝臟脂肪含量比魚片高，所以導(dǎo)致肝臟中的PPCPs比魚片中的累積濃度高。Nallani等[24]測得炔諾酮在黑頭呆魚的肌肉、肝臟和膽汁中的累積含量分別為47～167 ng·g-1、75～411 ng·g-1和576～1 445 ng·g-1。他們認(rèn)為，炔諾酮是親脂性物質(zhì)，使得它穿過內(nèi)皮細(xì)胞層襯里的毛細(xì)血管，因此在肝臟和腎臟中的含量較高。

PPCPs在不同組織中的代謝差異也會影響其在組織中的累積。肝臟和膽汁是魚對外源物質(zhì)的重要代謝場所，所以PPCPs在肝臟和膽汁內(nèi)累積較多。Statham等[41]認(rèn)為，外源物質(zhì)以及其代謝產(chǎn)物被分泌到膽汁內(nèi)，使得膽汁內(nèi)的PPCPs濃度比周圍環(huán)境高幾個(gè)數(shù)量級。Ramirez等[9]將魚暴露于污水處理廠出水中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與魚片相比，PPCPs在肝臟中的濃度更高，檢出率更大，種類更多?？赡苁且?yàn)楦闻K是魚對外源物質(zhì)的主要代謝場所，而且肝臟中的脂肪含量比魚片高。Gomez等[37]發(fā)現(xiàn)，心得安和布洛芬在魚體內(nèi)總的BAF小于肝臟中的BAF。而由于魚鰓的清潔作用，左炔諾酮的BAF卻沒有這個(gè)差異。魚體內(nèi)肝臟的比重高于魚鰓的比重，肝臟的重量增加了藥物的代謝轉(zhuǎn)移率，減小了藥物在肝臟中的BAF。同時(shí)，肝臟中的蛋白質(zhì)水平也比較高，增加了藥物的代謝轉(zhuǎn)移率。

2.3 魚種類對PPCPs累積的影響

由于不同種類魚的生理狀態(tài)不同，因此PPCPs在魚體內(nèi)的累積與魚的種類有關(guān)。疏水性物質(zhì)的毒性與魚體內(nèi)的脂質(zhì)含量有關(guān)。具有較高logKow的疏水性物質(zhì)在富含脂質(zhì)魚體內(nèi)的累積濃度較高。魚體內(nèi)含有各種陰離子、陽離子和中性粒子，使得外來極性PPCPs被吸收[36]。肌肉質(zhì)地柔軟的魚比肌肉質(zhì)地堅(jiān)實(shí)的魚具有更高的pH，因此，同一種PPCPs在不同種類魚的肌肉中的累積能力有差異[42-43]。Wang等[12]發(fā)現(xiàn)PPCPs在彩虹魚和似鳚鏢鱸體內(nèi)的BAF不同。極性易電離PPCPs在組織的分配和累積會隨著魚的pH和生理狀態(tài)而不同[44]。Gomez等[37]發(fā)現(xiàn)心得安在彩虹魚和鯰魚體內(nèi)的BAF有差異，但是差異<0.1，從生物學(xué)和生態(tài)學(xué)上看來，這差異與魚的種類可能沒有太大聯(lián)系。

此外，年齡和性成熟，吸收和凈化動力學(xué)，代謝和擴(kuò)散速率，以及PPCPs的親屬關(guān)系都可能影響B(tài)AF值。Maruya等[17]發(fā)現(xiàn)安定在雄性雙斑美大菱鲆魚肝臟中的濃度高于雌性肝臟中的濃度，這說明魚的性別影響PPCPs在魚體內(nèi)的累積。

2.4 不同的描述方法對累積的影響

雖然一直用logKow來描述物質(zhì)的親水性，預(yù)測PPCPs的累積潛能，但是同一種藥物的logKow值隨藥物的濃度和pH變化而不同。這意味著用logKow來評估極性離子PPCPs的累積潛能具有局限性。Nakamura等[39]提出脂質(zhì)體/水分配系數(shù)(Dlip-wat)，能夠比logKow更好地描述藥物的生物累積性和毒性。Paterson等[38]研究了日本青鳉魚對氟西汀的累積作用，測定的氟西汀BAF為74～80，其代謝產(chǎn)物諾氟沙星的BAF為117。他們也認(rèn)為用Dlip-wat預(yù)測氟西汀在魚體內(nèi)的累積能力比單獨(dú)用logKow預(yù)測的累積能力更強(qiáng)。

還有研究用參數(shù)PB:W(血漿中的濃度：水中的濃度)來預(yù)測藥物在水生生物血漿中的累積能力[6]。Garcia等[18]發(fā)現(xiàn)卡馬西平在鯰魚和野生羅非魚中的PB:W分別為1.4和2.5，表明卡馬西平在魚血漿中的濃度與水中的濃度相近。這與Fick等[20]的研究類似，他發(fā)現(xiàn)野生魚的PB:W為0.8～4.2。Nallani等[24]也嘗試用PB:W來表征布洛芬在魚血漿中的累積，但是由于魚的血漿量不足0.5～1 mL，無法得出PB:W。

有文獻(xiàn)用兩種方法來計(jì)算魚對PPCPs的累積，1種是一級代謝動力學(xué)模型，BAFK是攝取速率k1和凈化速率k2的比值；另一種是BAFS，指在魚組織中測得的PPCPs濃度與暴露水體中的濃度之比。這2種方法從不同的角度出發(fā)，采用不同的計(jì)算方式，所得出的生物累積因子的數(shù)值大小不同。Garcia等[18]得出暴露于含有卡馬西平的水體中魚的BAFK為1.5～7.1，野生魚BAFS為2.5～3.8。Al-Ansari等[45]研究了17-α-雌炔醇(EE2)在雄性金魚體內(nèi)的動態(tài)代謝與凈化，發(fā)現(xiàn)EE2的BAFK為377，BAFS為0.011。Steele等[28]發(fā)現(xiàn)甲羥孕酮在鯉魚體內(nèi)的BAFk為10.9～37.8，BAFS為4.3～32.0。Nallani等[31]指出，炔諾酮在野生魚體內(nèi)的BAFK為2.6～40.8，BAFS為4.5～24.5。

3 PPCPs在魚體內(nèi)的代謝

盡管已經(jīng)證明PPCPs能夠被魚吸收累積，并且對魚產(chǎn)生潛在的毒性影響，但是這些研究的重點(diǎn)大多是PPCPs母體化合物的風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，而很少關(guān)注其代謝產(chǎn)物的潛在毒性。隨著分析技術(shù)靈敏度的提高，有越來越多關(guān)于PPCPs代謝產(chǎn)物的研究。PPCPs的代謝產(chǎn)物是水環(huán)境污染的1個(gè)重要來源，在人體風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)中也有重要的作用。目前對PPCPs代謝產(chǎn)物的確定和毒性研究還有很多不足。因此應(yīng)該加強(qiáng)研究生物體內(nèi)PPCPs的代謝及其代謝產(chǎn)物，尤其是PPCPs在魚體內(nèi)的代謝。

3.1 PPCPs的代謝機(jī)制

同其他進(jìn)入環(huán)境中的污染物一樣，PPCPs被一系列的氧化酶和共軛酶降解從而使環(huán)境不受其影響。與人體類似，PPCPs在魚體內(nèi)通常轉(zhuǎn)換成極性和水溶性形式的產(chǎn)物來促進(jìn)代謝和排出。這個(gè)過程一般包括兩個(gè)階段：第一階段，其中涉及氧化，還原，或水解；第二階段，是結(jié)合反應(yīng)，可以使有毒化合物某些功能基團(tuán)失活，水溶性增加，很快由腎臟排除，是1種解毒反應(yīng)。細(xì)胞色素P450(CYP450酶調(diào)制)在這個(gè)階段起著重要的作用。P450酶系是1個(gè)龐大的超家族(superfamily)，種類眾多，是微粒體混合功能氧化酶系中最重要的藥物代謝酶，能參與許多生物異源物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化，并能被誘導(dǎo)。P450酶類在生物體內(nèi)主要起2作用，一些P450酶類在固醇類、脂肪酸及前列腺素等內(nèi)源性物質(zhì)的生物合成及生物降解中起作用，另一些P450酶類則在生物轉(zhuǎn)化以消除外源性物質(zhì)中起關(guān)鍵性作用。

抗生素的代謝轉(zhuǎn)化取決于其化學(xué)性質(zhì)，功能基團(tuán)，原子結(jié)構(gòu)反應(yīng)。因此，各種類型的抗生素在機(jī)體中發(fā)生不同的代謝反應(yīng)，產(chǎn)生不同類型的代謝產(chǎn)物[46]。最近的1項(xiàng)研究報(bào)告[47]具體鑒定了磺胺類藥物的代謝產(chǎn)物，在尿液樣本確定了10種不同的化合物，包括5-羥基磺胺嘧啶，4-羥基磺胺嘧啶，5-羥基磺胺嘧啶葡萄糖醛酸和5-羥基磺胺嘧啶硫酸鹽。研究結(jié)果表明，磺胺類藥物在人類內(nèi)代謝主要包括酰胺的羥基化，葡糖醛酸共軛化，乙酰化作用。

3.2 魚對PPCPs的代謝動力學(xué)研究

許多PPCPs在魚體內(nèi)的代謝途徑和代謝產(chǎn)物是未知的，而在人體和哺乳動物的代謝研究比較透徹，因此可以將這些數(shù)據(jù)用于預(yù)測PPCPs在魚體內(nèi)的代謝產(chǎn)物[19]。與哺乳動物相比，藥物代謝動力學(xué)描述水生生物對PPCPs的攝取和凈化的研究非常有限。藥物代謝動力學(xué)涉及很多模型。Paterson等[38]用青鳉魚暴露在0.64 μg·L-1的氟西汀水環(huán)境中，用藥物代謝動力學(xué)分析了氟西汀在魚體內(nèi)的代謝和凈化。樣品的平均濃度(μg·L-1，濕重)通常用來確定目標(biāo)物質(zhì)氟西汀的凈化速率常數(shù)。此率的一般計(jì)算常數(shù)和相應(yīng)的半衰期(T1/2)遵循一級反應(yīng)動力學(xué)。其方程式如下[48]：

In[Cf(t)]=a(t)+b

(1)

k2=∣a∣

(2)

T1/2=In(2)/k2

(3)

a, b為常數(shù)，Cf(t)指在t時(shí)刻測得魚體內(nèi)氟西汀的濃度，k2是指氟西汀的凈化速率。Paterson等[38]實(shí)驗(yàn)得出氟西汀的半衰期為9.4 d，并且在肝臟和腦組織中均檢測出氟西汀的代謝產(chǎn)物諾氟西汀。Wang等[29]也用一級代謝模型研究了蚊子魚對PPCPs的攝取與凈化。結(jié)果表明，苯海拉明可在魚體內(nèi)達(dá)到82 ng·g-1的累積，而咖啡因會平衡周圍的水域，在魚體內(nèi)持續(xù)幾天時(shí)間。雙氯芬酸和吉非羅齊沒有在魚體內(nèi)累積，暗示可能有其他機(jī)制起作用。

魚鰓和肝臟的體外代謝轉(zhuǎn)化可以用累積模型來描述[49]。Gomez等[37]用一級動力學(xué)來假定每個(gè)反應(yīng)，從而測定母體化合物的損失。用測得的殘余母化合物濃度和時(shí)間來作圖，得出以下對數(shù)方程：μmols損失=截距×e-kt。K是一級損失常數(shù)，t是時(shí)間。結(jié)果發(fā)現(xiàn)高代謝轉(zhuǎn)化率的魚片組織具有更高的固有清除率。

3.3 膽汁對PPCPs的解毒模式

目前用膽汁來研究水環(huán)境中PPCPs代謝情況的文章較多[2, 7, 19, 30, 36]。用膽汁來代替肌肉或者其他器官更合適測定易于代謝和排除的PPCPs。Statham等[41]認(rèn)為，外源物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物被分泌到膽汁內(nèi)，使得膽汁內(nèi)的PPCPs濃度比周圍環(huán)境高幾個(gè)數(shù)量級，可以進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的分析和比較。由于膽汁排泄是環(huán)境污染物的1個(gè)重要去除機(jī)制，而且可以對污染物進(jìn)行累積，從而膽汁有助于研究水環(huán)境中外來污染物對水生生物尤其是魚類的暴露和攝取情況。水溶性污染物的生物消除主要是通過羥基化或者代謝成更多水溶性分子的方式促進(jìn)排泄。葡萄糖醛酸化是共軛過程中導(dǎo)致環(huán)境污染物在膽汁中濃縮的重要原因。輔助酶水解可以破壞共軛化合物，使膽汁中的母體PPCPs更容易被檢測。因此，檢測膽汁中PPCPs的代謝產(chǎn)物可以作為研究魚對PPCPs的攝取和代謝的生物標(biāo)志物[30]。

已有研究將膽汁作為生物標(biāo)志物來研究易代謝的PPCPs，如雌激素[15, 50]。Lahti等[19]發(fā)現(xiàn)雙氯芬酸、萘普生和布洛芬及其經(jīng)過第一階段的代謝產(chǎn)物，在膽汁進(jìn)行第二階段的結(jié)合反應(yīng)，被酶促水解。在未暴露的虹鱒魚膽汁中摻入1-b-O-acyl葡萄糖醛酸形態(tài)的雙氯芬酸、萘普生、布洛芬，然后用β-葡萄糖醛酸酶和芳基硫酸酯酶進(jìn)行處理。進(jìn)行色譜分析，只檢測到萘普生(40～1 900 ng·mL-1)，雙氯芬酸(10～4 000 ng·mL-1)和布洛芬(33～450 ng·mL-1)，以及羥基雙氯芬酸(210～4 300 ng·mL-1)。Lahti等[19]還指出，膽汁的多少及其含有的物質(zhì)取決于魚的營養(yǎng)狀態(tài)，代謝過程中產(chǎn)生的生理差異與個(gè)體的排除能力對PPCPs的解毒很重要。

Kallio等[36]將彩虹魚暴露在1.9 μg·L-1的水中，在膽汁中檢測到雙氯芬酸及其代謝產(chǎn)物4-羥基雙氯芬酸和5-羥基雙氯芬酸，第一階段中的羥基?；咸烟侨┧犭p氯芬酸是雙氯芬酸的主要代謝產(chǎn)物。雙氯芬酸及其代謝物的總濃度為570～1 670 μg·L-1。Togunde等[30]發(fā)現(xiàn)氟西汀可能經(jīng)過第一階段和第二階段代謝成為諾氟西汀。Brozinski等[33]將萘普生暴露于彩虹魚，發(fā)現(xiàn)主要代謝產(chǎn)物是?；咸擒账彷疗丈?-O-二甲基萘普生。Schebb等[34]發(fā)現(xiàn)三氯生在青鳉體內(nèi)主要被氧化產(chǎn)生羥基化代謝產(chǎn)物，然后經(jīng)過第二階段產(chǎn)生硫酸鹽和葡萄糖醛酸結(jié)合物。Mehinto等[2]用彩虹魚進(jìn)行雙氯芬酸的暴露實(shí)驗(yàn)，檢測到膽汁中含有羥基雙氯芬酸(0.5 μg·L-1)、雙氯酚酸甲酯和羥基雙氯芬酸葡糖苷酸。

在魚體內(nèi)，外源物質(zhì)可以經(jīng)過第一階段反應(yīng)后再進(jìn)行第二階段結(jié)合反應(yīng)，也可以直接進(jìn)行第二階段的共軛反應(yīng)[51]。有研究表明，消炎藥主要在彩虹魚的第二階段進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)[7, 33, 36, 52]。Lahti等[7]研究彩虹魚對消炎藥的吸收與攝取，在膽汁內(nèi)檢測到了雙氯芬酸的2種一階段代謝產(chǎn)物和7種第二階段代謝產(chǎn)物：?；咸擒账?-羥基雙氯芬酸、5-羥基雙氯芬酸、葡糖苷酸酰基的雙氯芬酸、硫酸共軛4-羥基雙氯芬酸等；檢測到萘普生的代謝產(chǎn)物有萘普生雜質(zhì)A(第一階段)和?；咸烟撬狒疗丈徊悸宸业拇x產(chǎn)物有第一階段羥基布洛芬和羰基布洛芬，第二階段產(chǎn)物有幾種酰基葡萄糖酸酐。這與一般認(rèn)為葡糖酸酐是雙氯芬酸的解毒，但是?；咸撬狒菨撛诘牡鞍踪|(zhì)反應(yīng)性代謝物的觀點(diǎn)相吻合[53]。 Brozinski等[26]研究了布洛芬的膽汁代謝與劑量的關(guān)系，在彩虹魚的膽汁中檢測到了第一階段的代謝產(chǎn)物2-羥基布洛芬和3-羥基布洛芬，而且發(fā)現(xiàn)暴露濃度越低，膽汁的BAF越大，可能是因?yàn)楦邼舛鹊牟悸宸冶┞?，影響了肝膽分泌膽汁的能力。在魚體內(nèi)，硫磺酸結(jié)合反應(yīng)是布洛芬代謝的1個(gè)重要途徑，而在鮭魚中，羥基布洛芬和葡萄糖醛酸布洛芬進(jìn)一步與牛磺酸結(jié)合，實(shí)現(xiàn)布洛芬的代謝。Liu等[25]在膽汁中檢測到了17種羅紅霉素的代謝產(chǎn)物，總結(jié)了羅紅霉素在膽汁中可能的4種代謝途徑：脫甲基、O-烷基化、紅霉支糖降解和異構(gòu)化作用。證明了環(huán)境中μg·L-1的羅紅霉素可以被魚類攝取并且代謝。

PPCPs主要在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，然后將代謝產(chǎn)物經(jīng)過膽汁排泄到小腸，但是代謝產(chǎn)物可以在腸道被重吸收，延長母體化合物的半衰期。Hoeger等[54]證明雙氯芬酸及其在肝臟中形成的代謝物被排泄到魚的膽汁中，這些化合物可以通過重新進(jìn)入肝腸導(dǎo)致腸道損壞，這可能是由雙氯芬酸的活性代謝物引起的，特別是葡萄糖醛酸結(jié)合物。

4 展望

盡管已有少量研究考察了PPCPs在魚體內(nèi)的吸收和分布，但是魚對PPCPs的攝取機(jī)制以及影響因素還不明確。PPCPs在魚體內(nèi)的累積受到多種因素的影響，包括環(huán)境因素(如水體pH)，魚的自身生理狀態(tài)，PPCPs的性質(zhì)等，然而目前研究還相當(dāng)貧乏。PPCPs的代謝途徑，尤其是在膽汁內(nèi)代謝的數(shù)據(jù)還很缺乏。因此，今后的研究應(yīng)在以下幾個(gè)方面進(jìn)行更多深層次探討。首先，加強(qiáng)研究單一生物體對PPCPs的攝取途徑和具有不同特點(diǎn)的食物網(wǎng)的攝取途。其次，需要進(jìn)一步討論P(yáng)PCPs在魚體內(nèi)累積的影響因素。再次，需加強(qiáng)研究PPCPs的代謝機(jī)制和代謝產(chǎn)物，尤其是膽汁的應(yīng)用。

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The Bioaccumulation and Metabolism of Pharmaceuticals and Personal Care Products in Fish

Hu Junjian, Hu Xialin*, Yin Daqiang

State Key Laboratory of Pollution Control and Resources Reuse, College of Environmental Science and Engineering, Tongji University, Shanghai 200092, China

26 October 2014 accepted 21 November 2014

Pharmaceuticals and personal care products (PPCPs) are a class of emerging contaminants, and occured widely in aquatic environment at constant and low concentrations. PPCPs show a potential risk to the aquatic ecosystem and have attracted extensive concerns. Bioaccumulation and metabolism of PPCPs in fish play an important role in hazard and ecological risk assessment of PPCPs. In this paper, we summarized bioaccumulation of PPCPs in fish, and factors that influence the bioaccumulation, such as chemico-physical properties, tissue-specific differences, species of fish, as well as methods to derive bioconcentration factor. The mechanisms in bioaccumulation for PPCPs in fish were overviewed with focus on the introduction of the detoxification and occurrences of metabolic intermediate products of PPCPs in fish bile. Also, the importance of using fish bile for assessing bioaccumulation and their metaboliam were discussed since it is vital on the study of PPCPs in fish. At the end, we prospect for the future research challenges in the field.

PPCPs; fish; bioaccumulation; metabolism; bile

國家自然科學(xué)基金(21277100；21437004)

胡君劍(1992-)，女，碩士，研究方向?yàn)镻PCPs的水生生態(tài)毒理學(xué)，E-mail: 916526691@qq.com；

*通訊作者(Corresponding author)， E-mail: xlhu@#edu.cn

10.7524/AJE.1673-5897.20141026001

2014-10-26 錄用日期：2014-11-21

1673-5897(2015)2-89-11

X171.5

A

胡霞林(1979-)，女，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要研究方向?yàn)榄h(huán)境有機(jī)污染物的生物有效性。

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