膽酸預(yù)防脂肪代謝障礙患者肝脂肪變的臨床研究

李世清 周曉晴 杜宗漢

肝脂肪變是脂肪代謝障礙患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，晚期能引起肝硬化。目前還沒(méi)有哪種方法被證明能有效治療肝脂肪變［1］。曾經(jīng)一系列的藥物被研究用來(lái)治療肝脂肪變，包括熊去氧膽酸、胰島素增敏劑(二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物)、維生素E、三甲基甘氨酸和普羅布考［2，3］。但到目前為止，僅發(fā)現(xiàn)維生素E能改善肝脂肪變患者的組織學(xué)結(jié)構(gòu)［3］。然而這些研究結(jié)果都未經(jīng)重復(fù)試驗(yàn)證實(shí)，維生素E也因會(huì)增加患者死亡率而被限制使用［4］。膽酸對(duì)血清和肝臟的甘油三酯代謝具有重要作用，可以使高脂血癥患者的血清甘油三酯降低達(dá)29%［5］。近期有報(bào)道提示膽酸是法尼酯衍生物X(farnesoid × receptor，F(xiàn)XR)受體的一種天然內(nèi)生配體，兩者結(jié)合后可使尤其是小異源二聚體伴侶受體，并影響肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯代謝［6］。為此，我們對(duì)83名脂肪代謝障礙患者使用膽酸治療預(yù)防肝脂肪變的發(fā)生作回顧性分析，評(píng)估膽酸在治療過(guò)程中的療效和安全性。

資料和方法

一、一般資料

選擇2012年1月份至2014年1月份期間在南充市中心醫(yī)院消化內(nèi)科就診的脂肪代謝障礙患者，記錄患者的性別、年齡、肝臟甘油三酯含量、ALT、AST、GGT和血清甘油三酯等資料進(jìn)行回顧性分析。

二、研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

(一)入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡10～70歲，經(jīng)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為脂肪代謝障礙:肝臟氫質(zhì)子磁共振波譜(protonmagneticresonancespectroscopy，1H-MRS)檢查示肝臟甘油三酯含量占肝臟量＞5.6%，每周酒精攝入量不超過(guò)40 g。

(二)排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他肝臟疾病如慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、膽道梗阻、Wilson’s病、血色素沉著病或α-1抗胰蛋白酶缺乏癥)患者;②長(zhǎng)期服用可致肝脂肪變的藥物:類固醇激素、大劑量雌激素、鈣通道阻滯劑、甲氨蝶呤、胺碘酮、柳氮磺砒啶、萘普生;③失代償期肝病;④原發(fā)性肝細(xì)胞癌;⑤充血性心衰、腦血管疾病、呼吸衰竭、腎功能衰竭(血清肌酐＞2 mg/dL)、急性胰腺炎、器官移植、精神病和其他惡性腫瘤;⑥HIV感染者;⑦妊娠或哺乳期婦女;⑧對(duì)膽酸過(guò)敏患者。

三、治療經(jīng)過(guò)

所有患者均簽署治療知情同意書(shū)，告知可能出現(xiàn)的療效和并發(fā)癥及應(yīng)對(duì)措施，研究方案獲得南充市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。所有患者在治療前均檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)(肝臟甘油三酯含量，血清 ALT、AST、GGT、和甘油三酯)作為基線，經(jīng)膽酸(15 mg/kg/day，分2次口服/天)治療3月、6月后分別復(fù)查相關(guān)指標(biāo)。

四、肝臟甘油三酯含量測(cè)定方法

MR氫質(zhì)子波譜(1H-MRS)是一種快速、安全、無(wú)創(chuàng)性獲得活體生理及病理物質(zhì)代謝的檢查方法，近年來(lái)被用于脂肪肝病的脂質(zhì)定量診斷，可以直接測(cè)定肝內(nèi)甘油三酯含量。所有患者的肝臟甘油三酯定量測(cè)定均由經(jīng)驗(yàn)豐富的影像科醫(yī)生完成。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行分析。連續(xù)性變量(年齡、體重指數(shù)等)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。計(jì)數(shù)資料采用t檢驗(yàn)或μ檢驗(yàn)，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

2012年1月份至2014年1月份期間共納入83例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，其中男54例、女29例，平均年齡為37±13.57歲(19～78歲)，最后一例患者的相關(guān)檢測(cè)完成于2014年7月。

二、膽酸治療前后相關(guān)指標(biāo)的比較

經(jīng)膽酸治療3月和6月后，與治療前相比，肝臟甘油三酯含量雖然有所下降，卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(18.7% ±5.2%，13.5% ± 7.2%，15.9% ± 5.8%;P ＞ 0.05)。其他指標(biāo)如體重、血糖、血清甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白、AST、ALT、GGT的變化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，見(jiàn)表1。

三、膽酸治療的藥物耐受性和副作用

83例患者經(jīng)膽酸治療后除9例出現(xiàn)輕中度腹瀉和胃腸脹氣外，耐受性總體較好。6例中度腹瀉和胃腸脹氣患者經(jīng)膽酸減量至5～10 mg/kg/d后癥狀緩解，繼續(xù)接受預(yù)定治療，另外3例輕度腹瀉患者未經(jīng)調(diào)整藥物劑量而在1至2周內(nèi)癥狀自然緩解。所有患者在試驗(yàn)期間未出現(xiàn)影響試驗(yàn)進(jìn)行的嚴(yán)重副反應(yīng)。

表1 膽酸治療前后相關(guān)指標(biāo)的比較

討 論

本研究開(kāi)始前，根據(jù)Watanabe等的研究報(bào)道結(jié)果:用0.5%濃度的膽酸喂養(yǎng)小鼠3周后可使肝臟甘油三酯(triglyceride，TG)量降低超過(guò) 50%［7］，我們假設(shè)膽酸能降低人類肝臟的甘油三酯含量。膽酸治療可以修復(fù)脂肪變肝臟的形態(tài)至正常，減少蘇木精和伊紅染色后的著色，其主要機(jī)制是通過(guò)SHP和肝臟FXR的介導(dǎo)而下調(diào)膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(sterol regulatory element binding protein 1c，SREBP-1c)的表達(dá)［7］。近期的一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道也得出同樣結(jié)論［8］。然而，本研究在對(duì)肝臟甘油三酯含量明顯升高的脂肪代謝障礙患者使用膽酸治療后卻未得出肝脂肪變改善的結(jié)果。

Adorini等的研究結(jié)果提示膽酸可以通過(guò)激活受膽酸調(diào)節(jié)的激素核受體 FXR來(lái)治療肝脂肪變［9］。FXR缺陷小鼠的肝臟表型和脂肪性肝炎患者相似，都有顯著的肝臟甘油三酯沉積［10］。氮雜并吲哚XL335(WAY-362450)是一種強(qiáng)效、選擇性激活FXR的口服制劑，可以預(yù)防缺乏蛋氨酸和膽堿飼養(yǎng)的小鼠發(fā)生肝脂肪變［11］。然而，WAY-362450的肝臟保護(hù)作用在FXR缺陷小鼠未能得以實(shí)現(xiàn)，這說(shuō)明了FXR的功能在肝臟保護(hù)方面的重要性［11］。

FXR被激活后會(huì)改變多種基因包括脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)，例如上調(diào)載脂蛋白C-Ⅰ、載脂蛋白C-Ⅱ、載脂蛋白C-Ⅳ、載脂蛋白E、脂酸合酶和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor，PPAR)，下調(diào)載脂蛋白 A-Ⅰ、載脂蛋白 C-Ⅲ和 SREBP-1c［7，12］。在 FXR 被激活的基礎(chǔ)上所有這些改變將會(huì)減少肝脂肪變的發(fā)生和降低血清甘油三酯濃度。

FXR基因敲除小鼠的研究顯示FXR參與胰島素信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，并能改善胰島素抵抗現(xiàn)象和糖異生，就像調(diào)節(jié)甘油三酯、游離脂肪酸和脂質(zhì)水平一樣［13］。這補(bǔ)充說(shuō)明了膽酸應(yīng)用于慢性肝臟疾病患者臨床試驗(yàn)的基本原理。在這些患者中，胰島素抵抗是發(fā)展為肝硬化的主要危險(xiǎn)因素，例如非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎［9］。

有研究報(bào)道顯示膽酸可以降低輕中度高甘油三酯血癥患者的血清甘油三酯水平。Angelin等的研究結(jié)果顯示:8例中度高甘油三酯血癥患者服用膽酸(15mg/kg/d)三個(gè)月后有6例患者血清甘油三酯水平下降，與膽酸治療前相比，治療后血漿甘油三酯下降16%(283 ± 27 mg/dL，239 ± 18 mg/dL，P ＜ 0.05)［5］。然而，Einarsson等的研究結(jié)果顯示膽酸運(yùn)用于2a型高脂血癥患者后血漿甘油三酯水平變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［14］，但該項(xiàng)研究?jī)H包含5名患者，其結(jié)果具有一定偏倚。

雖然鵝脫氧膽酸比膽酸能更有效激活FXR并降低血清甘油三酯，但由于膽酸較好的耐受性和較小的肝毒性而更常用于臨床［15］。膽酸因于1994年應(yīng)用于美國(guó)辛辛那提兒童醫(yī)院先天性膽汁酸代謝障礙患者未出現(xiàn)任何副作用而逐漸應(yīng)用于臨床［16］。另外，先前有研究報(bào)道表明高劑量膽酸(20 mg/kg/d)可應(yīng)用于成年膽石癥患者的溶石治療［17］，并能有效降低輕中度高甘油三酯血癥患者的血漿甘油三酯水平，出現(xiàn)的副作用主要是輕度腹瀉。本研究結(jié)果表明患者經(jīng)膽酸治療后雖然有個(gè)別患者抱怨有輕度胃腸道反應(yīng)，但未出現(xiàn)其他明顯副作用，也無(wú)明顯肝毒性，耐受性較好。

本研究結(jié)果顯示膽酸未能有效降低經(jīng)1H-MRS測(cè)定的肝臟甘油三酯含量，其可能原因有以下幾點(diǎn):第一，脂肪代謝障礙患者發(fā)生肝脂肪變可能有不同的病理生理學(xué)機(jī)制［18］，例如未涉及FXR下調(diào)的機(jī)制，從而使膽酸治療不能發(fā)揮作用;第二，由于所有患者都未經(jīng)肝組織活檢來(lái)，膽酸治療后肝臟組織學(xué)結(jié)構(gòu)也許有所改善，但卻未表現(xiàn)出肝臟甘油三酯含量下降［19］;第三，可能膽酸不能較好地激活FXR，其他一些FXR強(qiáng)效激活劑如奧貝膽酸(與FXR的親和力是鵝脫氧膽酸的 100倍)、異惡唑衍生物 GW4064、MFA-1和fexaramine(吡唑啶二酮類化合物)也許能有效治療肝脂肪變［20］?？傊?，本研究結(jié)果表明膽酸不能有效降低脂肪代謝障礙患者的肝臟甘油三酯含量，但人體對(duì)其耐受性較好。

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