吲哚美辛防治干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎所致流感樣癥候群

黃德東 朱飛燕 王少揚(yáng)

吲哚美辛防治干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎所致流感樣癥候群

黃德東 朱飛燕 王少揚(yáng)

目的 探討吲哚美辛防治干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎所致流感樣癥候群的效果及安全性。方法

吲哚美辛；干擾素；慢性丙型病毒性肝炎；流感樣癥候群

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）的感染率約為3%，估計(jì)約1.3-1.7億人感染HCV，每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬(wàn)例。我國(guó)血清流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，我國(guó)一般人群抗-HCV陽(yáng)性率為3.2%，約有3200萬(wàn)人感染HCV［1］。HCV嚴(yán)重危害人類(lèi)健康，已成為全球性的、嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問(wèn)題［2］。抗HCV治療的主要措施為干擾素-α（interferoa-α，IFN-α）聯(lián)合利巴韋林（ribavirin，RBV）治療，但干擾素聯(lián)合利巴韋林的副作用不能被部分患者接受。

IFN-α聯(lián)合RBV的主要副作用有：IFN致流感樣癥候群；消化道癥候群；抑制造血系統(tǒng)；精神神經(jīng)癥狀、內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響等［3，4］。流感樣癥候群主要表現(xiàn)為：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛、乏力等［1，3］。發(fā)熱，其發(fā)生率達(dá)90～100%，體溫多在38～40℃之間，一般在肌肉注射后4 h～5 h體溫開(kāi)始升高，6 h～9 h達(dá)達(dá)到高峰，持續(xù)4 h～12 h消退，但部分病例可長(zhǎng)期發(fā)熱，有些甚至可持續(xù)到療程結(jié)束或終止治療，體溫一般在37～38℃間波動(dòng)。頭痛、肌肉酸痛、關(guān)節(jié)痛大多與發(fā)熱相伴出現(xiàn)［5，6］。這種副作用增加了患者的痛苦，吲哚美辛是常用的非甾體抗炎藥，具有抗炎、解熱及鎮(zhèn)痛作用。然而，關(guān)于吲哚美辛防治干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性病毒性肝炎流感癥候群的系統(tǒng)觀察的證據(jù)不多。本研究觀察吲哚美辛防治干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型病毒性肝炎流感癥候群的療效。

資料和方法

一、研究對(duì)象與分組

研究對(duì)象：選取2012年1月1日至2013年06月31日就診我科并符合《丙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)117例慢性丙型肝炎患者。這些患者具有干擾素治療適應(yīng)證，而沒(méi)有干擾素治療的禁忌證。入組的患者隨機(jī)分為三組，其人口學(xué)資料及臨床資料見(jiàn)表1。三組在年齡，男女比例、ALT、AST、TBIL、WBC、RNA等方面沒(méi)有顯著性差別（P＜0.05）

表1 研究對(duì)象的人口學(xué)資料及臨床資料（）

表1 研究對(duì)象的人口學(xué)資料及臨床資料（）

*由于方差不齊，采用多樣本均數(shù)Student-Newman Keul檢驗(yàn)。#經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，即lg RNA。

第一組第二組第三組P 30男/女20/19 19/20 18/21 0.92 ALT（U/L）（）117.03±38.35 105.72±30.97 112.08±31.80 0.31*AST（U/L）（）86.72±50.04 79.38±51 88.90±41.63 0.62 TBIL（μmol/L）（）16.94±7.33 17.79±8.42 16.49±6.21 0.74 WBC（109/L）（）4.45±0.91 4.85±0.96 4.50±0.93 0.13 RNA（IU/m L）（）#4.77±0.76 4.87±0.60 5.04±1.13 0.35年齡（年）（）36.84±10.58 36.49±11.05 35.74±10.95 0. *

二、研究方案

所有患者均接受Peg-IFN 180 ug/周皮下注射和RBV 900 mg/d口服。第一組在首次注射Peg-IFN前2小時(shí)口服吲哚美辛片25毫克；第二組在首次注射Peg-IFN后2小時(shí)口服吲哚美辛片25毫克；第三組首次注射Peg-IFN后不給哚美辛片口服。

三、觀察指標(biāo)的選擇

由于流感樣癥候群主要表現(xiàn)為：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛、乏力等。我們就選擇發(fā)熱最高溫度、持續(xù)時(shí)間，寒戰(zhàn)發(fā)生的幾率，頭痛或肌肉酸痛的幾率，乏力的幾率未作為觀察指標(biāo)。Peg-IFN肌肉注射后，每2小時(shí)用溫度計(jì)測(cè)量體溫1次，測(cè)量12小時(shí)。取6小時(shí)內(nèi)最高體溫作為本研究的最高體溫。12小時(shí)后體溫仍高于正常體溫則采取其它的治療措施，筆者未納入本研究，其持續(xù)時(shí)間按12小時(shí)計(jì)算。計(jì)算發(fā)熱持續(xù)時(shí)間時(shí)，未發(fā)熱的患者不進(jìn)入統(tǒng)計(jì)。

四、統(tǒng)計(jì)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0版分析。正態(tài)分布方差齊性的計(jì)量資料多樣本均數(shù)單因素方差分析；方差不齊的采用Student-Newman Keul檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用Kruskal-Waillis H檢驗(yàn)。P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

結(jié) 果

一、吲哚美辛干預(yù)組及對(duì)照組，Peg-IFN聯(lián)合RBV治療慢性丙型肝炎所引起體溫改變觀察

Peg-IFN聯(lián)合RBV治療慢性丙型肝炎所引起發(fā)熱，使用吲哚美辛干預(yù)及對(duì)照組的最高體溫見(jiàn)圖1。第一組的最高體溫為37.78±0.71℃；第一組的最高體溫為38.82±0.81℃；第一組的最高體溫為38.91± 0.85℃。第一組發(fā)熱人數(shù)有28人，占71.80%；第二組發(fā)熱人數(shù)有32人，占82.05%；第三組發(fā)熱人數(shù)有36人，占92.30%。三組間的最高體溫有顯著差別（P＜0.001），三組間兩兩比較也有顯著差別，見(jiàn)圖1。三組發(fā)熱分別持續(xù)的時(shí)間見(jiàn)為5.50±2.90小時(shí)；7.03±2.39小時(shí)；8.28±2.41小時(shí)；三組間的發(fā)熱持續(xù)時(shí)間有顯著差別（P＜0.001），三組間兩兩比較也有顯著差別，見(jiàn)圖2。

二、吲哚美辛干預(yù)組及對(duì)照組，Peg-IFN聯(lián)合RBV治療慢性丙型肝炎所引起寒戰(zhàn)發(fā)生的幾率，頭痛或肌肉酸痛的幾率，乏力的幾率觀察結(jié)果。

寒戰(zhàn)在第一組患者中出現(xiàn)1人、第二組中出現(xiàn)3人、第三組中出現(xiàn)3人。三組患者中出現(xiàn)頭痛的人數(shù)依次是7、8、10人。肌肉酸痛在三組患者中出現(xiàn)的人數(shù)分別為8、9、11人。三組患者中依次有5、6、8人出現(xiàn)乏力的癥狀。經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)分析未發(fā)現(xiàn)吲哚美辛干預(yù)組及對(duì)照組在接受Peg-IFN聯(lián)合RBV治療慢性丙型肝炎后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛、乏力有顯著性差別（P＞0.05）、如表2。

圖1 Peg-IFN聯(lián)合RBV治療慢性丙型肝炎發(fā)熱的最高體溫比較

圖2 Peg-IFN聯(lián)合RBV治療慢性丙型肝炎發(fā)熱持續(xù)時(shí)間比較

表2 不同組別發(fā)生寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉同、乏力的百分率

討 論

慢性丙型肝炎患者接受Peg-IFN聯(lián)合RBV抗病毒治療時(shí)產(chǎn)生流感樣癥候群達(dá)90%以上［7］，其中最主要的癥狀為發(fā)熱可達(dá)80%以上［8］。本研究中，吲哚美辛在防治慢性丙型肝炎患者接受Peg-IFN聯(lián)合RBV抗病毒治療時(shí)產(chǎn)生的部分流感樣樣癥候群有一定的效果。吲哚美辛特別是在降低注射Peg-IFN，注射后發(fā)熱的最高體溫和縮短發(fā)熱持續(xù)時(shí)間有良好的作用。在注射前2小時(shí)口服25毫克吲哚美辛的預(yù)防發(fā)熱的效果優(yōu)于注射后2小時(shí)口服吲哚美辛。由于吲哚美辛作用于下視丘體溫調(diào)節(jié)中樞，引起外周血管擴(kuò)張及出汗，使散熱增加，故能有效預(yù)防注射Peg-IFN引起的發(fā)熱［9］。吲哚美辛口服吸收完全，吸收入血后，約有99%與血漿蛋白結(jié)合?？诜?～4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，T1/2平均為4.5小時(shí)［9］。慢性丙型肝炎患者接受Peg-IFN聯(lián)合RBV抗病毒治療，一般在Peg-IFN注射后4 h～5 h體溫開(kāi)始升高，6h～9 h達(dá)達(dá)到高峰，持續(xù)4 h～12 h消退［5，8］。如果在注射前2小時(shí)服用吲哚美辛，在體溫開(kāi)始升高之前藥物濃度就已經(jīng)達(dá)峰，故在降低發(fā)熱的最高體溫及縮短熱程上較Peg-IFN注射后給藥效果更佳。

慢性丙型肝炎患者接受Peg-IFN聯(lián)合RBV抗病毒治療時(shí)還產(chǎn)生流感樣癥狀：大約6%的患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、23%的患者出現(xiàn)頭痛、25%的患者出現(xiàn)肌肉酸痛、21%的患者出現(xiàn)乏力［8］。本研究中未干預(yù)組的患者寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛、乏力發(fā)生的幾率分別為：7%、26%、28%、21%，基本與文獻(xiàn)［8］報(bào)道的一致。給予吲哚美辛干預(yù)組發(fā)生的幾率略低，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。這一方面可能是吲哚美辛鎮(zhèn)痛作用主要是對(duì)環(huán)氧酶的抑制而減少前列腺素的合成，制止炎癥組織痛覺(jué)神經(jīng)沖動(dòng)的形成，抑制炎性反應(yīng)，包括抑制白細(xì)胞的趨化性及溶酶體酶的釋放等［9］。Peg-IFN聯(lián)合RBV抗病毒治療引起寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛、乏力機(jī)制還不是十分明確［8］。另一方面可能是跟研究納入的樣本量還不夠，吲哚美辛抑制這些流感樣癥候群的規(guī)律還沒(méi)完全表現(xiàn)出來(lái)。

總之，吲哚美辛在防治慢性丙型肝炎患者接受Peg-IFN聯(lián)合RBV抗病毒治療時(shí)產(chǎn)生流感樣癥候群，特別是發(fā)熱上有較好的作用。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)，丙型肝炎防治指南.丙型肝炎防治指南，2004：6.

2 Wilde JT，D Mutimer，Dolan G，et al.UKHCDO guidelines on the management of HCV in patients with hereditary bleeding disorders 2011.Haemophilia，2011.17：e877-883.

3 Ogawa，E.，N.Furusyo，E.Kajiwara，et al.An evaluation of the adverse effect of premature discontinuation of pegylated interferon alpha-2b and ribavirin treatment for chronic hepatitis C virus infection：Results from Kyushu University Liver Disease Study（KULDS）.J Gastroenterol Hepatol，2012，27：1233-1240.

4 Bacon，BR，Gordon SC，Lawitz E，et al.Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection.N Engl J Med，2011，364：1207-1217.

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6 于國(guó)英.干擾素副作用觀察及對(duì)策.中國(guó)新醫(yī)藥，204.3：2.

7 Reddy，K.R.，T.L.Wright，P.J.Pockros，et al.Efficacy and safety of pegylated（40-kd）interferon alpha-2a compared with interferon alpha-2a in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C.Hepatology，2001，33：433-438.

8 Barnard，D.L.Pegasys（Hoffmann-La Roche）.Curr Opin Investig Drugs，2001，2：1530-1538. 9 Elmunzer，BJ，Scheiman JM，Lehman GA，et al.A randomized trial of rectal indomethacin to prevent post-ERCP pancreatitis.N Engl J Med，2012，366：1414-1422.

2014-09-12）

（本文編輯：馮珉）

國(guó)家自然科學(xué)基金（31200655）

310013 杭州 解放軍第一一七醫(yī)院感染科（黃德東，朱飛燕）；南京軍區(qū)福州總醫(yī)院感染科（王少揚(yáng)）

王少揚(yáng)，Email：sywang2005@163.com

納入117例慢性丙型病毒性肝炎隨機(jī)分為三組：第一組在注射干擾素前2小時(shí)口服吲哚美辛片25毫克；第二組在注射后2小時(shí)口服吲哚美辛片25毫克；第三組不給哚美辛片口服。觀察吲哚美辛防治流感樣癥候群的效果及安全性。結(jié)果吲哚美辛防治干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型病毒性肝炎引起的發(fā)熱中有明顯作用（P＜0.05），特別是在注射前2小時(shí)服用的效果更佳（P＜0.001）。吲哚美辛干預(yù)組寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛、乏力的發(fā)生率較對(duì)照組低，但未達(dá)到顯著性水平（P＞0.05）。結(jié)論 慢性丙型肝炎接受干擾素聯(lián)合利巴韋林治療時(shí)在干擾素注射前2小時(shí)給予25毫克吲哚美辛口服能明顯抑制發(fā)熱，降低寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛、乏力發(fā)生的幾率。