多囊卵巢綜合征的治療研究進(jìn)展

王沛麗 王芳 丁楠

[摘要] 多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌紊亂性疾病，該病影響女性多個(gè)系統(tǒng)，以高雄激素表現(xiàn)、持續(xù)無(wú)排卵、卵巢多囊樣改變?yōu)橹饕卣鳌，F(xiàn)通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、Pubmed、Cochrane library等數(shù)據(jù)庫(kù)，搜索相關(guān)的多囊卵巢綜合征的最新進(jìn)展和系統(tǒng)評(píng)價(jià)，總結(jié)各種臨床表現(xiàn)形式的多囊卵巢綜合征的治療方法，為PCOS的治療提供一定的理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 多囊卵巢綜合征；藥物治療；體外受精-胚胎移植；手術(shù)治療

[中圖分類號(hào)] R711.75 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）17-0158-03

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期婦女常見(jiàn)的一種多病因、多系統(tǒng)的慢性生殖內(nèi)分泌紊亂性疾病，其發(fā)病年齡高峰約在20～30歲，發(fā)病率大約占育齡期婦女的5%～10%[1]，占不孕人群的30%～40%，占不排卵性不孕的75%左右。根據(jù)2003年出版的PCOS鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，診斷PCOS需依據(jù)以下3條標(biāo)準(zhǔn)中的2條：排卵障礙或無(wú)排卵；高雄激素的臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥實(shí)驗(yàn)室證據(jù)；超聲評(píng)估中卵巢多囊樣改變（每個(gè)卵巢>12個(gè)小竇狀卵泡），且排除其他疾病，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、分泌雄激素腫瘤和庫(kù)欣氏綜合征。排卵功能障礙引起的繼發(fā)不孕以及高雄激素血癥引起的相應(yīng)臨床表現(xiàn)一直困擾著患者，目前常用治療PCOS的藥物有調(diào)節(jié)月經(jīng)周期的口服避孕藥，如雌二醇和黃體酮等；抗雄激素藥物地塞米松和螺內(nèi)酯等；胰島素增敏劑如二甲雙胍、噻唑烷二酮類等；除此之外，在促排卵方面有著40多年使用歷史的一線促排卵藥物克羅米芬，但有多胎妊娠率和易發(fā)生克羅米芬抵抗的缺點(diǎn)，一定程度限制了其在臨床的使用，但來(lái)曲唑、低劑量的人絕經(jīng)期促性腺激素以及腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)為克羅米芬抵抗的患者增加排卵的希望。此外，褪黑激素、N-乙酰-5-甲氧基色氨、阿卡波糖、他汀類藥物對(duì)多囊卵巢綜合征亦有著積極的效果。最終我們得出多囊卵巢綜合征治療形式多種多樣，在臨床工作中應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)給予針對(duì)性的個(gè)體化治療方案。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)其治療仍不斷探討新的方案，本文綜述近幾年來(lái)多囊卵巢綜合征治療進(jìn)展，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 一般治療

減肥和生活方式的改變：PCOS患者中高達(dá)50%的患者為肥胖患者[3]，研究表明肥胖的多囊卵巢綜合征患者往往對(duì)藥物促排卵呈低反應(yīng)性[4]，通過(guò)運(yùn)動(dòng)和飲食方面降低體重5%～10%往往能夠有效地恢復(fù)排卵周期[5]，除此之外，Moran LJ[6]等的一項(xiàng)關(guān)于控制體重在多囊卵巢綜合征作用的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中表明控制體重可增加患者胰島素的敏感性，降低胰島素、睪酮水平，從而恢復(fù)排卵。因此，對(duì)肥胖型PCOS患者，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)倡導(dǎo)患者以改變生活方式、控制飲食、降低體重等為主要治療方式。

2 藥物治療

2.1 調(diào)節(jié)月經(jīng)周期

口服避孕藥是治療PCOS最常用的方法，它不僅可以調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，而且可以抑制子宮內(nèi)膜過(guò)度增生甚至癌變的風(fēng)險(xiǎn)，除此之外，避孕藥中的孕激素成分還可以通過(guò)負(fù)反饋抑制LH的異常高分泌，減少卵巢雄激素的產(chǎn)生并且雌激素可以促進(jìn)肝臟產(chǎn)生性激素結(jié)合蛋白，進(jìn)而降低游離睪酮并改善患者高雄激素的臨床癥狀[7]。

2.2 抗雄激素治療

抗雄激素治療能夠改善患者高雄激素水平過(guò)高引起的臨床癥狀，常用的降雄藥物包括糖皮質(zhì)類激素、環(huán)丙孕酮及螺內(nèi)酯，其可以通過(guò)減少雄激素的產(chǎn)生，從而減少PCOS高雄激素的癥狀。

2.3 改善胰島素抵抗

胰島素增敏劑：二甲雙胍是多囊卵巢綜合征中應(yīng)用最廣泛的胰島素增敏劑，其通過(guò)抑制肝葡萄糖生成和增加外周葡萄糖攝取發(fā)揮作用，因此它不刺激胰島素分泌或引起低血糖。早在2003年Lord等[8]進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中得出二甲雙胍與安慰劑相比，妊娠率并沒(méi)有顯著改善[OR 2.76，95%CI（0.85～8.98）]；但二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬與單用克羅米芬相比，妊娠率有所改善[OR 4.4，95%CI（1.96～9.85）]，二甲雙胍可有效促進(jìn)PCOS患者排卵。然而 Tang T 等[9]在最新的一項(xiàng)關(guān)于胰島素增敏劑對(duì)PCOS患者療效的隨機(jī)對(duì)照研究中表明二甲雙胍無(wú)論是否和克羅米芬聯(lián)合使用，可提高PCOS患者的臨床妊娠率，但并沒(méi)有充足的證據(jù)表明可以提高臨床活產(chǎn)率，因此其在臨床中的期望值并沒(méi)有想象中的理想。但Siebert等[10]系統(tǒng)評(píng)價(jià)了6項(xiàng)試驗(yàn)，在克羅米芬抵抗患者中二甲雙胍被隨機(jī)分配接受安慰劑或克羅米芬，結(jié)果表明克羅米芬的整體排卵率在統(tǒng)計(jì)上顯著改善[OR6.82，95%CI（3.59～12.96）]。肖勁松等[11]等在一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)二甲雙胍對(duì)氯米芬抵抗的多囊卵巢綜合征患者促排卵療效中亦得出二甲雙胍對(duì)促進(jìn)卵泡發(fā)育、促進(jìn)排卵、提高妊娠率有積極作用，使用二甲雙胍進(jìn)行預(yù)治療是必要的和有效的。Moll E等[12]在一項(xiàng)研究中表明，年紀(jì)較大且內(nèi)臟型肥胖的PCOS患者使用二甲雙胍可能額外受益，因此，采用二甲雙胍對(duì)PCOS患者增敏治療最好應(yīng)用在肥胖的PCOS患者中，以期得到藥物作用的最大化。

2.4 促排卵治療

2.4.1 克羅米芬 克羅米芬作為治療多囊卵巢綜合征的一線促排卵藥物已有40多年的歷史，它通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性占據(jù)下丘腦雌激素受體，干擾內(nèi)源性雌激素的負(fù)反饋，促使內(nèi)源性FSH和LH產(chǎn)生和分泌，它雖然得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛肯定，但臨床上有20%～25%的患者對(duì)其抵抗，且由于其半衰期長(zhǎng)、消耗雌激素受體、雌激素下降明顯等缺點(diǎn)，導(dǎo)致其對(duì)子宮內(nèi)膜及宮頸黏液存在一定的負(fù)面影響[13]，致使多囊卵巢綜合征患者用藥后妊娠率并不理想。此外，還會(huì)增加多胎妊娠和卵巢過(guò)度刺激的風(fēng)險(xiǎn)，其他常見(jiàn)的副作用包括血管舒縮性潮熱、視覺(jué)模糊等?？肆_米芬經(jīng)典的使用方法為自然月經(jīng)或撤退性出血（黃體酮20 mg，每日一次，肌注5～10 d）的第5天給藥，但Kosar O等[14]另辟蹊徑，將克羅米芬的用藥時(shí)間提前到黃體酮催經(jīng)后，不用等待月經(jīng)來(lái)潮，直接促排卵，結(jié)果與傳統(tǒng)的促排卵方式相比，其在成熟卵泡數(shù)、妊娠率和流產(chǎn)率方面與傳統(tǒng)促排卵無(wú)明顯差別，但在HCG日子宮內(nèi)膜厚度方面較傳統(tǒng)促排卵方式顯著增厚，因此，此種促排卵因不需要等待月經(jīng)來(lái)潮，可在任意生理周期開(kāi)始進(jìn)行，不失為一種更好的促排卵方式。

2.4.2 人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG） 作為PCOS患者的二線促排卵藥物始于20世紀(jì)60年代，它來(lái)自于絕經(jīng)后婦女尿液的純化，當(dāng)多囊卵巢綜合征患者口服促排卵藥后既不排卵也不受孕時(shí)使用促性腺激素。但是由于外源性促性腺激素治療的本質(zhì)，盡管注射HMG的同時(shí)監(jiān)測(cè)血液和超聲，多個(gè)卵泡發(fā)育的情況并不少見(jiàn)，此外，可注射的促性腺激素都非常昂貴，易引起多胎妊娠及卵巢過(guò)度刺激綜合征，因此其單獨(dú)使用受到一定程度的限制。但目前國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者嘗試使用來(lái)曲唑與人絕經(jīng)期促性腺激素聯(lián)合治療PCOS，宋桂紅等[15]認(rèn)為L(zhǎng)E+HMG與單用HMG相比能夠獲得相似的妊娠率，但二者聯(lián)合可以減少HMG用量，降低多胎妊娠及OHSS發(fā)生的可能，與HMG的副作用相互補(bǔ)充，在臨床上具有一定的應(yīng)用前景。

2.4.3 芳香化酶抑制劑 它是雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素過(guò)程的關(guān)鍵酶，可以有效地作用在雌激素轉(zhuǎn)化的途徑中，促使卵泡發(fā)育，且其與CC相比具有半衰期短、不影響雌激素受體等優(yōu)點(diǎn)。自從2001年Mohamed FM等[16]首次使用來(lái)曲唑促排卵并在臨床上取得了良好的療效以來(lái)，其受到了國(guó)內(nèi)外的廣泛關(guān)注。Biljan等[17]通過(guò)對(duì)比LE促排卵后生育的嬰兒與正常分娩生育的嬰兒發(fā)現(xiàn)，兩組總體先天異常發(fā)生率無(wú)差別，但運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的先天異常率高于對(duì)照組，因此他們認(rèn)為L(zhǎng)E治療不孕癥存在潛在的胚胎毒性和致畸作用。但Mitwally等[18]通過(guò)比較2.5 mgLE、5.0 mgLE、LE+Gnrh、CC等數(shù)種促排卵方案治療不孕女性，發(fā)現(xiàn)LE促排卵與其余各種在流產(chǎn)率方面低于其他組，并且多胎妊娠率明顯低于其他各組，因此認(rèn)為尚無(wú)明確的證據(jù)證明LE促排卵具有潛在的毒性。Legro RS等[19]在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中將750例PCOS患者隨機(jī)分組后分別使用LE或CC治療，結(jié)果顯示LE組累積排卵率、活產(chǎn)率更高，兩組之間出生缺陷率、流產(chǎn)率等未見(jiàn)明顯差別，從此文獻(xiàn)上看LE潛在的毒性并未證實(shí)，反而對(duì)PCOS患者的益處更大。Franik S等[20]使用一項(xiàng)最新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)來(lái)曲唑和克羅米芬對(duì)PCOS患者促排卵的療效，結(jié)果顯示來(lái)曲唑與克羅米芬相比有更高的妊娠率和活產(chǎn)率，是治療多囊卵巢綜合征促排卵的一種很有前景的藥物。

3 體外受精-胚胎移植

對(duì)于促性腺激素治療不受孕或存在其他先進(jìn)的生殖技術(shù)適應(yīng)證的多囊卵巢綜合征患者，試管嬰兒及使用或不使用卵胞漿內(nèi)單精子注射是接下來(lái)的治療方案。在IVF中，使用促性腺激素實(shí)現(xiàn)多個(gè)卵泡發(fā)育，以取卵并產(chǎn)生胚胎轉(zhuǎn)移到子宮。IVF的懷孕率可以接近40%～50%每個(gè)周期，但是，其成功率與患者的年齡顯著相關(guān)[21]。其副作用包括多胎妊娠（當(dāng)轉(zhuǎn)移多個(gè)胚胎時(shí)）及卵巢過(guò)度刺激的風(fēng)險(xiǎn)較高，然而，多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)比促性腺激素促排卵更容易控制，因?yàn)橹踩氲交颊咦訉m的胚胎數(shù)量可以被限制，且剩余質(zhì)量好的胚胎可冷凍保存以備將來(lái)植入。

4 手術(shù)治療

隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，傳統(tǒng)的剖腹卵巢楔形切除術(shù)在臨床上逐漸被摒棄，取而代之的是腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)（LOD），常見(jiàn)的術(shù)式包括使用激光打孔術(shù)、電凝打孔術(shù)等，在每個(gè)卵巢表面打4個(gè)孔左右，這樣可以破壞部分卵巢間質(zhì)，進(jìn)而減少雄激素的產(chǎn)生，間接地調(diào)節(jié)H-P-O軸，降低血清中的LH和睪酮，增加妊娠的可能并降低流產(chǎn)率的發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計(jì)腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)可獲得90%的排卵率和70%的妊娠率，較傳統(tǒng)的開(kāi)腹手術(shù)對(duì)卵巢破壞性較小，且粘連形成的風(fēng)險(xiǎn)大大降低。據(jù)統(tǒng)計(jì)腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)在對(duì)克羅米芬抵抗的患者中和人絕經(jīng)期促性腺激素有相似的療效。因此手術(shù)治療一般用于藥物治療無(wú)效或者效果不佳并且血清LH和睪酮升高較明顯的多囊卵巢綜合征患者[22]。

5 中西醫(yī)結(jié)合治療

中西醫(yī)結(jié)合現(xiàn)在已成為治療PCOS的一種頗具有應(yīng)用前景的治療方式，中西醫(yī)治療在診療上各有長(zhǎng)短，二者相互補(bǔ)充，克服單一方法診療的缺陷，為患者提供多途徑的促排卵方式。張廣美等[23]系統(tǒng)評(píng)價(jià)中西醫(yī)結(jié)合與單純西醫(yī)治療PCOS得出前者效果優(yōu)于后者，二者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，多囊卵巢綜合征是一種特異性疾病，具有多種表現(xiàn)形式，其治療形式也多種多樣，制定一個(gè)最適宜的治療方案是不現(xiàn)實(shí)的，在臨床上應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)給予有針對(duì)性的治療，包括對(duì)患者行為的干預(yù)、改變生活方式、早期進(jìn)行藥物控制、長(zhǎng)期隨訪等。

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（收稿日期：2015-04-14）