移植腎功能延遲恢復(fù)的病理變化與中醫(yī)證型關(guān)系

聶峰等

摘要：目的 探討移植腎功能延遲恢復(fù)（DGF）的病理診斷與中醫(yī)辨證之間的聯(lián)系，為豐富中醫(yī)辨證模式及其創(chuàng)新提供依據(jù)。方法 對(duì)57例腎移植術(shù)后DGF并行移植腎穿刺病理活檢的患者進(jìn)行中醫(yī)辨證，將所得證型與相應(yīng)病理結(jié)果進(jìn)行對(duì)照分析。結(jié)果 57例患者辨為脾腎氣虛、氣滯血瘀、肝腎陰虛、氣陰兩虛4種證型，病理活檢診斷為急性腎小管上皮變性壞死、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑中毒及急性排斥反應(yīng)，各病理診斷與中醫(yī)證型間存在數(shù)量上的對(duì)應(yīng)關(guān)系。結(jié)論 病理診斷與中醫(yī)證型存在內(nèi)在聯(lián)系，可以作為中醫(yī)辨證的參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：腎移植；移植腎功能延遲恢復(fù)；病理診斷；中醫(yī)辨證

中圖分類號(hào)：R277.52 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2015）06-0039-04

中醫(yī)藥在腎移植領(lǐng)域的應(yīng)用日趨廣泛，在減輕免疫抑制劑不良反應(yīng)、減少和逆轉(zhuǎn)排異、改善腎功能、拮抗術(shù)后感染等方面具有良好效果。但目前多為單中心臨床研究，辨證及療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、主觀性較強(qiáng)，治療結(jié)果缺乏可重復(fù)性，因而研究結(jié)果的影響力有所欠缺[1]。中醫(yī)辨證客觀化研究顯示許多實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與中醫(yī)證型之間存在一定的相關(guān)性，能提供可參考的客觀依據(jù)以彌補(bǔ)中醫(yī)辨證的主觀誤差或片面性[2]。病理檢查是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，本研究將移植腎功能延遲恢復(fù)（delayed graft function，DGF）的病理結(jié)果與中醫(yī)證候資料相結(jié)合，分析各種不同病理類型與中醫(yī)證型之間的聯(lián)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合DGF診斷，即腎移植術(shù)后早期尿量<1200 mL/d，或術(shù)后1周內(nèi)連續(xù)3 d血肌酐下降<10%的患者[3]。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

尿瘺、梗阻、出血等外科并發(fā)癥所致DGF；伴有呼吸道、泌尿系、消化道感染等并發(fā)癥；原發(fā)病為慢性腎小球腎炎以外的其他疾病如糖尿病腎病、高血壓腎病、梗阻性腎病、多囊腎等；拒絕行移植腎穿刺活檢者。

1.3 一般資料

共納入2011年5月-2014年8月解放軍第303醫(yī)院移植醫(yī)學(xué)研究院接受腎移植術(shù)后并行移植腎穿刺病理活檢的患者57例，其中男性43例，女性14例，年齡23～70歲，平均年齡36.6歲。術(shù)前均行血液或腹膜透析，透析時(shí)間最短3個(gè)月，最長(zhǎng)6年3個(gè)月。供腎熱缺血時(shí)間3～10 min，冷缺血時(shí)間6～17 h。ABO血型相符，補(bǔ)體依賴淋巴細(xì)胞毒試驗(yàn)<10%，群體反應(yīng)性抗體>10%者5例。首次腎移植52例，再次腎移植5例。長(zhǎng)期口服免疫抑制劑均為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）、嗎替麥考酚酯及激素（甲潑尼龍或醋酸潑尼松）聯(lián)合用藥。

1.4 中醫(yī)辨證

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]及相關(guān)文獻(xiàn)[5-6]分為4種證型。①脾腎氣虛：證見肢體水腫、腹脹納差、乏力尿少，舌淡、苔白或苔少，脈虛無(wú)力等；②氣滯血瘀：證見周身不適、移植腎區(qū)腫脹或伴疼痛、腹脹納少，或伴發(fā)熱，面色晦黯，舌質(zhì)紫黯或有瘀斑，脈弦澀等；③肝腎陰虛：證見煩熱盜汗、上肢震顫、顏面及胸背生瘡、大便干結(jié)、尿量減少，脈弦細(xì)，舌紅瘦、苔黃等；④氣陰兩虛：證見倦怠乏力、心煩潮熱、食欲不振，舌質(zhì)紅、苔少，脈細(xì)數(shù)無(wú)力等。以上各證，或兼夾邪實(shí)之證如濕熱證，證見腹脹體重、口干苦不欲飲、小便量少色黃、大便黏滯，舌紅、苔黃膩等。

于病例納入研究后、進(jìn)行相應(yīng)治療前由中醫(yī)科2名副高級(jí)職稱以上醫(yī)師分別對(duì)患者進(jìn)行辨證，若辨證不一致則請(qǐng)1名正高級(jí)職稱醫(yī)師進(jìn)行辨證，認(rèn)定多數(shù)同意者為辨證結(jié)論。

1.5 病理診斷

在B超引導(dǎo)下行移植腎穿刺病理活檢，HE染色及Masson、剛果紅、PASM等特殊染色，必要時(shí)行免疫組化檢查，光鏡下觀察。由2名中級(jí)職稱以上病理醫(yī)師分別閱片后作出病理診斷，有不同意見時(shí)，通過(guò)國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委病理遠(yuǎn)程會(huì)診平臺(tái)專家會(huì)診作最終結(jié)論。

1.6 數(shù)據(jù)分析

將每位患者的病理檢查結(jié)果與其對(duì)應(yīng)的中醫(yī)證型進(jìn)行匯總，分析不同病理結(jié)果與中醫(yī)證型之間是否存在數(shù)量上的對(duì)應(yīng)關(guān)系。采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。不同病理診斷患者中不同中醫(yī)證型的頻數(shù)比較、各中醫(yī)證型患者中不同病理診斷的頻數(shù)比較均采用R×C列表的Fisher確切概率法。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)辨證結(jié)果

57例患者中，辨證為脾腎氣虛證27例（47.4%），肝腎陰虛證17例（29.8%），氣滯血瘀證6例（10.5%），氣陰兩虛證7例（12.3%）。以上4種證型明顯兼夾濕熱證者共8例（14.0%），其中肝腎陰虛、氣陰兩虛證各3例，脾腎氣虛、氣滯血瘀證各1例，多為兼證且與主證有因果聯(lián)系，因此僅單列“兼夾濕熱”作為辨證結(jié)果的補(bǔ)充，未將其與病理結(jié)果進(jìn)行對(duì)照分析。

2.2 病理檢查結(jié)果

57例患者的病理檢查結(jié)果以3種病理變化為主：①急性腎小管上皮變性壞死（ATN），表現(xiàn)為小管上皮細(xì)胞水樣變性呈大小不一及不規(guī)則空泡，刷狀緣消失，細(xì)胞核消失，管腔內(nèi)可見上皮管型；②急性排斥反應(yīng)（AR），腎小管上皮細(xì)胞、動(dòng)脈血管內(nèi)皮下及間質(zhì)中可見不同程度炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；③CNI類免疫抑制劑腎毒性所致病變（CNI中毒），早期以小管上皮內(nèi)細(xì)小到大空泡變性最為常見，嚴(yán)重者可見腎小球血管襻淤血，甚至小動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞或管壁平滑肌細(xì)胞玻璃樣變性。病理檢查結(jié)果見圖1。部分患者可見2種病理變化并存，根據(jù)其主要病理變化進(jìn)行劃分。

2.3 病理檢查結(jié)果與中醫(yī)證型的關(guān)系

57例DGF患者病理檢查結(jié)果在不同中醫(yī)證型中的分布見表1。因AR所在行及氣滯血瘀證所在列的數(shù)據(jù)不能滿足統(tǒng)計(jì)方法所需理論頻數(shù)要求，結(jié)合其病理診斷與中醫(yī)證型的數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)較為明確的實(shí)際情況，剔除第一行及第一列數(shù)據(jù)后進(jìn)行雙向無(wú)序列聯(lián)表的Fisher's檢驗(yàn)，結(jié)果P<0.01，表明不同病理診斷患者中不同中醫(yī)證型的頻數(shù)、各中醫(yī)證型患者中不同病理診斷的頻數(shù)之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

腎移植術(shù)后DGF的危險(xiǎn)因素繁多，如供腎質(zhì)量、供腎冷缺血及熱缺血時(shí)間、供腎修整中的機(jī)械損傷、溫缺血損傷、移植手術(shù)外科并發(fā)癥、受者術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)變化、貧血、CNI中毒、排斥反應(yīng)等。以上諸多危險(xiǎn)因素作用于移植腎造成DGF，在病理上基本表現(xiàn)為本研究病理檢查所見3種組織形態(tài)學(xué)變化。由于移植受者術(shù)前所患慢性腎功能衰竭的病機(jī)復(fù)雜，臨床證候變化急驟多端，加之患者術(shù)前體質(zhì)稟賦不一，術(shù)后發(fā)生DGF的影響因素各異，因此中醫(yī)辨證論治難度很大。再者，由于目前尚缺乏統(tǒng)一、客觀、量化的辨證標(biāo)準(zhǔn)，影響了研究結(jié)果的重復(fù)性和可信度，腎移植術(shù)后中醫(yī)臨床干預(yù)的權(quán)威文獻(xiàn)并不多見。多年來(lái)，應(yīng)用現(xiàn)代科技方法實(shí)現(xiàn)中醫(yī)辨證的定量診斷，促使證候診斷的規(guī)范化、定量化，一直是不少學(xué)者積極探索的重要課題[7]。

中醫(yī)藥治療腎移植術(shù)后相關(guān)疾病的優(yōu)勢(shì)在于依據(jù)中醫(yī)理論體系，從整體水平對(duì)患者進(jìn)行辨證施治，調(diào)整方藥，促進(jìn)機(jī)體建立新的相對(duì)穩(wěn)態(tài)。但是，隨著西羅莫司等新型免疫抑制劑和巴利昔單抗、異種抗人淋巴細(xì)胞球蛋白等生物免疫誘導(dǎo)制劑的應(yīng)用越來(lái)越多，腎移植術(shù)后一些并發(fā)癥的典型臨床表現(xiàn)越來(lái)越少見，如多數(shù)AR患者僅表現(xiàn)為血壓稍有升高、腹脹、移植腎區(qū)輕微不適，甚至只有血肌酐小幅持續(xù)上升或出現(xiàn)尿蛋白弱陽(yáng)性的亞臨床表現(xiàn)，而無(wú)明顯癥狀和異常體征。這為臨床從宏觀角度進(jìn)行中醫(yī)辨證帶來(lái)極大的難題。因此，中醫(yī)藥應(yīng)該借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段，如將一些客觀量化的臨床檢驗(yàn)結(jié)果和影像學(xué)、病理檢查結(jié)果與中醫(yī)辨證相結(jié)合，以促進(jìn)中醫(yī)辨證的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化，提高中醫(yī)藥療效的可重復(fù)性和可信度，最終建立一種比較完善的傳統(tǒng)與現(xiàn)代相結(jié)合的辨證方法乃至新的辨證體系[2]?；诖耍狙芯繃L試尋找作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”的病理檢查結(jié)果與中醫(yī)辨證分型之間存在的聯(lián)系。

為了盡可能消除患者原發(fā)病、術(shù)后外科并發(fā)癥及呼吸、泌尿、消化系統(tǒng)感染對(duì)辨證的影響所產(chǎn)生的研究偏倚，我們從研究對(duì)象中排除了這3類患者。同時(shí)，每位中醫(yī)師進(jìn)行中醫(yī)辨證時(shí)均單獨(dú)進(jìn)行，僅根據(jù)患者的臨床證候進(jìn)行中醫(yī)辨證，不掌握患者姓名、任何西醫(yī)實(shí)驗(yàn)室及臨床資料；病理醫(yī)師進(jìn)行病理診斷也不掌握任何中醫(yī)辨證方面的信息；匯總資料者為研究團(tuán)隊(duì)以外人員。以此確保研究結(jié)果的真實(shí)客觀性。

從病理檢查結(jié)果看，AR患者主要辨證為脾腎氣虛與氣滯血瘀2種證型，ATN患者則絕大多數(shù)辨證為脾腎氣虛證，而CNI中毒患者以肝腎陰虛證為主。從證型角度看，氣滯血瘀證僅見于AR患者；肝腎陰虛證絕大多數(shù)見于CNI中毒，而未見發(fā)生于AR患者；脾腎氣虛證多見于ATN，其次為AR，CNI中毒少見；CNI中毒患者辨證為氣陰兩虛證的例數(shù)超過(guò)AR患者與ATN患者辨證為該證型的例數(shù)總和。結(jié)果顯示，病理診斷與中醫(yī)辨證存在內(nèi)在聯(lián)系，可以作為中醫(yī)辨證施治的參考依據(jù)。研究獲得的中醫(yī)證型與一些學(xué)者對(duì)腎移植術(shù)后中醫(yī)證候?qū)W進(jìn)行的總結(jié)不同[8-9]，是因?yàn)檫@些臨床研究均以術(shù)后順利康復(fù)的腎移植患者為觀察對(duì)象，而本研究則是以DGF患者為觀察對(duì)象。

具體而言，肝腎陰虛患者多見上肢震顫、顏面及胸背生瘡、尿量減少、煩渴等癥，乃為CNI及激素類藥物的神經(jīng)毒性、腎毒性、高血糖、皮膚炎癥等不良反應(yīng)的表現(xiàn)。而腎移植術(shù)后AR典型的癥狀如移植腎腫大、質(zhì)硬有壓痛、腹脹納差、發(fā)熱煩躁、尿少、面色晦黯等癥狀也與中醫(yī)氣滯血瘀證之表現(xiàn)相符。AR患者中，脾腎氣虛證者之所以多于氣滯血瘀證者，即是由于新型強(qiáng)效免疫抑制劑的使用而大大減少了典型AR癥狀出現(xiàn)的頻率。根據(jù)觀察結(jié)果，在臨床實(shí)踐中，對(duì)于宏觀上難以準(zhǔn)確辨證的患者，其中醫(yī)診斷可以用包括病理檢查在內(nèi)的西醫(yī)檢查結(jié)果進(jìn)行參考和映證；臨床表現(xiàn)不典型難以確診、又由于活檢的有創(chuàng)性而不愿接受病理檢查的患者，則可以結(jié)合中醫(yī)辨證進(jìn)行輔助診斷。

總之，將“辨?。ㄎ麽t(yī)學(xué)疾病）論治”“病證結(jié)合”等概念納入中醫(yī)理論體系結(jié)構(gòu)框架之中，將中醫(yī)學(xué)發(fā)展成為“宏觀與微觀相結(jié)合”“實(shí)證與思辨相結(jié)合”“辨證與辨病相結(jié)合”之現(xiàn)代中醫(yī)藥學(xué)[10]，有望成為診治包括DGF在內(nèi)的多種腎移植相關(guān)疾病的理想途徑。

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（收稿日期：2014-08-12）

（修回日期：2014-09-01；編輯：陳靜）