血栓通注射劑型 不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析及其與蘭州地區(qū)藥物不良反應(yīng)類比

孟敏等

摘要：目的 評價血栓通（注射劑型，以下簡稱“血栓通”）不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生情況及其相關(guān)因素。方法 計算機(jī)檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），檢索日期2014年6月，按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn)、提取資料，分析納入研究血栓通的用藥劑量、適應(yīng)病證、給藥途徑、溶媒、療程及ADR；并檢索國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)蘭州地區(qū)（2004年9月-2014年9月）上報血栓通的ADR報告，分析案例并與文獻(xiàn)分析結(jié)果進(jìn)行類比。結(jié)果 最終納入文獻(xiàn)66篇，共4686例（不包括對照組病例），發(fā)生ADR 778例，ADR類型包括皮膚及附件損害（402例）、全身性損害（221例）、胃腸系統(tǒng)損害（75例）等，均經(jīng)治療好轉(zhuǎn)。蘭州地區(qū)上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)血栓通病例11例。結(jié)論 血栓通在臨床使用中ADR發(fā)生率較高，并有嚴(yán)重ADR事件發(fā)生。

關(guān)鍵詞：血栓通（注射劑型）；臨床應(yīng)用；藥物不良反應(yīng)；系統(tǒng)評價

中圖分類號：R2-05 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2015）06-0046-04

血栓通（注射劑型，以下簡稱“血栓通”）為臨床廣泛應(yīng)用的中藥注射劑，但隨之其不良反應(yīng)（ADR）也日益突出。本研究旨在對血栓通臨床不良反應(yīng)進(jìn)行全面分析，通過對各數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)的檢索分析及與國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)蘭州地區(qū)（2004年9月-2014年9月）上報的血栓通ADR報告分析類比，分析其ADR發(fā)生的一般規(guī)律和特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

計算機(jī)檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），檢索日期2014年6月，檢索詞為“血栓通”。1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①使用血栓通治療發(fā)生ADR的病例對照研究、臨床對照試驗(yàn)（隨機(jī)與非隨機(jī)對照試驗(yàn)）、病例報告（個案報告和系列病例報告）和橫斷面研究；②患者性別、年齡、原發(fā)疾病不限；③血栓通劑型為注射劑或粉針劑，給藥方式為靜脈滴注，用藥劑量不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)類型為綜述、個人觀點(diǎn)、基礎(chǔ)研究、媒體報道等；②未報道ADR病例數(shù)；③血栓通與ADR因果關(guān)系不明確；④重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選

通過文獻(xiàn)檢索、審閱，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)提取全文、核對數(shù)據(jù)、審核，采用Excel軟件逐篇登記錄入，建立文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。主要提取以下內(nèi)容：①文獻(xiàn)發(fā)表年代；②血栓通ADR病例性別、年齡、既往過敏史；③血栓通ADR病例治療病種、合并用藥、用藥劑型與劑量、溶媒、生產(chǎn)廠家、批號；④血栓通ADR涉及系統(tǒng)、發(fā)生時間與轉(zhuǎn)歸。由2名研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取并交叉核對，如有不同意見與第3方討論解決。

1.4 國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)資料

通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)檢索血栓通用藥情況：原發(fā)病與既往史、給藥途徑與劑量、聯(lián)合用藥和ADR的臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸等。對2004年9月-2014年9月上報的蘭州地區(qū)血栓通ADR數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計，共有11例患者發(fā)生血栓通ADR。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及一般情況

共檢索出血栓通ADR文獻(xiàn)5810篇，通過閱讀題目和摘要排除文獻(xiàn)5584篇，進(jìn)一步閱讀全文排除重復(fù)文獻(xiàn)、綜述文獻(xiàn)等160篇，最終納入文獻(xiàn)66篇。

納入研究的患者年齡13～88歲。納入66篇中，除17篇個案報告外，35篇未提及療程，其余14篇中，療程以14 d最多，共7篇，占50%，療程最短7 d，最長28 d。臨床試驗(yàn)的病種以腦梗死疾病最多，其次為腎病綜合征，詳見表1。

66篇文獻(xiàn)中，接受血栓通治療患者共4686例（不包括對照組病例）。其中臨床對照試驗(yàn)（包括隨機(jī)對照試驗(yàn)）13篇，試驗(yàn)組570例，對照組554例；未設(shè)對照的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)16篇，共1099例。ADR個案報道文獻(xiàn)17篇（含患者17例）。66篇文獻(xiàn)中報道ADR共908例，其中皮膚及附件損害394例，過敏性休克42例，占4.6%。ADR累及部位、癥狀及結(jié)局見表2。

2.2 文獻(xiàn)不良反應(yīng)報告情況

2.2.1 用藥劑量與不良反應(yīng)的關(guān)系 66篇中最小劑量為150 mg/d，最大劑量為1050 mg/d，7篇劑量與血栓通說明書標(biāo)注的用量不符，23篇文獻(xiàn)中未提及藥物劑量，見表3。

2.2.2 不良反應(yīng)與合并用藥的關(guān)系 納入的66篇文獻(xiàn)中，與血栓通合并用藥的共15篇（含927例患者）。包括青霉素鈉注射液、甘露醇注射液、依達(dá)拉奉等，共41例發(fā)生ADR，見表4。

2.2.3 血栓通不良反應(yīng)與溶媒的關(guān)系 66篇文獻(xiàn)中，采用5%葡萄糖注射液作為溶媒最多，共784例，占41.32%。使用生理鹽水317例患者中出現(xiàn)ADR 42例，占13.25%，高于其他溶媒組，見表5。

2.2.4 血栓通生產(chǎn)廠家 23篇納入文獻(xiàn)提及生產(chǎn)廠家與ADR發(fā)生情況，見表6。

2.3 國家不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)蘭州地區(qū)血栓通不良反應(yīng)分析

2.3.1 性別與年齡分布 11例ADR患者中，男性6例（54%），女性5例（45%）；根據(jù)世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)年齡分段法，<18歲1例，18～44歲3例，45～60歲4例，>60歲3例。

2.3.2 原發(fā)病和既往過敏史 11例患者中，神經(jīng)性耳聾1例，腦血管意外1例，腦梗死1例，眩暈1例，肢體麻木1例，癥狀性癲癇1例，十二指腸球部潰瘍1例，膽囊炎且脊椎炎1例，髕骨骨折1例，腰椎壓縮性骨折1例，肱骨踝上骨折1例。其中芒果過敏1例，無過敏史5例，不詳5例。

2.3.3 給藥途徑與劑量 11例ADR患者給藥途徑均為靜脈滴注，每日1次。2例患者予血栓通針劑0.3 g；1例患者給予血栓通針劑0.1 g；1例患者予血栓通針劑4.5 g；7例患者予血栓通針劑0.5 g。均符合血栓通說明書標(biāo)注的用量250～500 mg靜脈滴注。

2.3.4 不良反應(yīng)與合并用藥關(guān)系 11例ADR患者中，與血栓通合并用藥的共4例，包括腦苷肌肽注射液、注射用阿莫西林克拉維酸鉀、小牛血清去蛋白注射液、銀杏達(dá)莫注射液等，見表7。

2.3.5 發(fā)生時間和臨床表現(xiàn) 連續(xù)用藥2～4 d內(nèi)發(fā)生5例ADR，連續(xù)用藥>4 d發(fā)生6例ADR。臨床表現(xiàn)與轉(zhuǎn)歸見表8。

3 討論

3.1 血栓通不良反應(yīng)嚴(yán)重程度

通過文獻(xiàn)檢索收集的病例并結(jié)合上報ADR病例看，注射用藥患者的ADR以皮膚及其附件損害為主，以皮疹、瘙癢為主要表現(xiàn)形式；其次累及消化系統(tǒng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐等，中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為頭痛、頭暈等。所有出現(xiàn)ADR的患者在停藥后，經(jīng)對癥治療好轉(zhuǎn)，預(yù)后良好，對患者的病情影響不大。臨床ADR發(fā)生率較高，過敏性休克在所有報道ADR占比4.6%。

3.2 原發(fā)病與不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系

文獻(xiàn)報道中的病種以腦梗死最多，其余依次為腎病綜合征、腦血管疾病及心臟等疾病，ADR與原患疾病無顯著關(guān)系。上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的蘭州地區(qū)病例中描述的病種多樣，與文獻(xiàn)分析的趨勢一致，ADR與原發(fā)病無顯著聯(lián)系。

3.3 不良反應(yīng)與合并用藥的關(guān)系

血栓通合并不同種類的藥物導(dǎo)致各種類型的ADR，合并用藥與ADR的發(fā)生有一定關(guān)系，但是由于樣本量較小，無法進(jìn)行趨勢描述。本組聯(lián)合用藥報告文獻(xiàn)中，血栓通注射液聯(lián)合巴曲酶治療急性腦梗死安全有效，兩藥同時使用有協(xié)同作用，可減少血栓通注射液的ADR[1]。

3.4 文獻(xiàn)中血栓通不良反應(yīng)報道情況

本研究納入的66篇文獻(xiàn)中，僅有描述ADR患者的例數(shù)及類型，卻未詳細(xì)描述ADR發(fā)生者的年齡、性別、有無過敏史及ADR的發(fā)生時間等信息。注射用藥血栓通引發(fā)的ADR與患者性別、年齡、用藥時間長短、患者體質(zhì)的關(guān)系尚不明確，有待進(jìn)一步考察。

ADR報告不充分直接影響對ADR的深入分析，提示研究者在報道臨床研究結(jié)果時，應(yīng)重視對ADR的規(guī)范化報告。此外，血栓通說明書對其ADR僅簡單描述為“本品偶見過敏性皮疹”，未明確描述ADR發(fā)生幾率、發(fā)生類型、好發(fā)人群或發(fā)生后如何處理等信息，也給其安全使用造成一定困難，建議生產(chǎn)廠家在說明書中詳細(xì)說明。

3.5 溶媒、劑量、速度等影響因素分析

中藥注射劑發(fā)生的ADR與藥物使用時的滴注速度、劑量、濃度等有一定的相關(guān)性。在本組雙眼發(fā)癢/腫脹/結(jié)膜出血報告文獻(xiàn)中，用藥劑量多偏大，滴速較快，經(jīng)減小劑量或減慢滴速可緩解癥狀。根據(jù)已有對血栓通引發(fā)的ADR相關(guān)因素報道[2-3]。使用生理鹽水作為溶媒的ADR發(fā)生率高于其他組。提示臨床應(yīng)用血栓通時應(yīng)注意溶媒的篩選。

3.6 研究的局限性

①由于條件所限，本研究僅檢索了CNKI、VIP和CBM等數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計了蘭州地區(qū)上報國家不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)2004年9月-2014年9月的血栓通ADR病例，但上報病例較少；②本研究僅對血栓通的ADR進(jìn)行描述性分析，未進(jìn)行與對照組藥物ADR發(fā)生情況的比較分析；③由于本研究是二次研究，原始研究文獻(xiàn)對ADR的發(fā)生情況及影響因素描述不詳細(xì)在一定程度上影響了本研究的論證強(qiáng)度。

4 小結(jié)

本研究全面評價血栓通ADR發(fā)生情況及其相關(guān)因素，發(fā)現(xiàn)血栓通在臨床使用中ADR發(fā)生率較高。相關(guān)血栓通ADR研究發(fā)表分散、信息集中展示度和可利用度不高。應(yīng)不斷加強(qiáng)血栓通注射劑臨床科研能力和ADR報告、監(jiān)測數(shù)據(jù)的挖掘和證據(jù)合成能力，提高血栓通注射劑臨床研究質(zhì)量和報告規(guī)范，明確ADR發(fā)生原因和影響因素。

血栓通臨床用藥時，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)管，密切防范，除嚴(yán)格按照說明書要求進(jìn)行應(yīng)用及配伍外，仍需要臨床進(jìn)一步進(jìn)行觀察、研究，不斷提高臨床醫(yī)療機(jī)構(gòu)的正確使用意識及ADR上報水平，以便定期進(jìn)行歸納性研究。另外，臨床醫(yī)師應(yīng)重視ADR的預(yù)防、觀察及治療，規(guī)范合理用藥。盡量減少ADR的發(fā)生，以保證用藥患者的健康和安全。

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（收稿日期：2014-06-15）

（修回日期：2014-08-15；編輯：華強(qiáng)）