復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因分析及免疫治療效果觀察

林麗虹，李繼紅 (廣東省珠海市婦幼保健院，廣東 珠海 519000)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)是指同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3 次及3 次以上的自然流產(chǎn)［1］。目前對于原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療方法很多，如淋巴細(xì)胞主動免疫治療、免疫球蛋白被動免疫治療、低分子肝素鈉的抗凝治療及常規(guī)的HCG、黃體酮保胎治療等［2］。通過研究發(fā)現(xiàn):免疫治療能夠改善復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的分娩結(jié)局?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:我院自2012 年1 月～2014 年6 月共收治復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者90 例，年齡在24 ～45 歲，平均32.13 歲，所有患者流產(chǎn)經(jīng)歷均在3 次或以上。將上述患者以每組30 例分為三組，A 組30 例行主動免疫聯(lián)合被動免疫治療及常規(guī)保胎治療，B 組30 例行被動免疫治療及常規(guī)保胎治療，C 組30 例行常規(guī)保胎治療。三組患者的年齡、孕次比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因調(diào)查:對90 例患者夫婦雙方的家族遺傳史、孕早期感染史、用藥史、毒物接觸史、生殖器發(fā)育情況等進(jìn)行詳細(xì)詢問及檢查;對女方既往妊娠流產(chǎn)史詳細(xì)了解，針對優(yōu)生四項、封閉抗體、婦科內(nèi)分泌激素、不孕癥四項(抗心磷脂抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗精子抗體、抗卵巢抗體)、甲狀腺功能、OGTT 及胰島素抵抗試驗、生殖道支原體衣原體等進(jìn)行檢驗。同時檢測男方精液常規(guī)、生殖道支原體衣原體。

1.2.2 治療方法:主動免疫療法:主動免疫原選丈夫淋巴細(xì)胞(本單位暫未開展選擇第三方淋巴細(xì)胞注射)，抽取供者外周血30 ml，在無菌條件下常規(guī)分離提取淋巴細(xì)胞，生理鹽水洗滌3次后，調(diào)至淋巴細(xì)胞濃度為(2 ～4)×107/ml，細(xì)胞懸液約3 ml，用皮內(nèi)注射的方法，注入女方左右手臂內(nèi)6 ～8 個點。4 周1次，4 次為1 個療程。療程結(jié)束2 周后復(fù)查封閉抗體。如陽性則指導(dǎo)受孕，如仍為陰性則再次行淋巴細(xì)胞主動免疫治療，2 次后不管復(fù)查的封閉抗體是否陽性均指導(dǎo)受孕。

被動免疫療法:在確定妊娠后給予華蘭生物制藥廠生產(chǎn)的丙種球蛋白(2.5 g/瓶)，5 g/d，每個療程7 天或10 g/d，每個療程3 d。每隔3 周1 個療程直至孕12 周。常規(guī)保胎法:在確定妊娠后給予hCG 2 000 U，肌內(nèi)注射，1 次/d，直至孕10 周。黃體酮20 ～40 mg，肌肉注射，1 次/d，孕10 周逐漸減量。地屈孕酮片10 mg，口服，2 次/d;滋腎育胎丸5 g，口服，3 次/d，至孕12周。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法:數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，組間對比采用χ2檢驗，以P ＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

三組分娩成功率比較結(jié)果:見表1。

表1 三組分娩成功率比較結(jié)果(例)

上表中分娩成功率是指分娩例數(shù)占總例數(shù)的比例。常規(guī)保胎法中仍有11 例于12 周前流產(chǎn)，其中8 例為稽留流產(chǎn)。于孕12 ～20 周間7 例同樣發(fā)生稽留流產(chǎn)，2 例因發(fā)生宮縮自然流產(chǎn)。而主動免疫聯(lián)合被動療法與被動免疫療法組中，均分別有一例保胎至12 周后行胎兒NT 檢測及唐氏篩查發(fā)現(xiàn)胎兒異常后建議終止妊娠。由結(jié)果可知，主動免疫聯(lián)合被動療法與被動免疫療法的成功妊娠至12 周及分娩率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于常規(guī)法，差異具統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05);而主動免疫聯(lián)合被動免疫法與單純被動免疫法對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，但聯(lián)合免疫治療比單純被動免疫治療結(jié)局妊娠至12 周及成功分娩率仍較高。

3 討論

3.1 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因分析:導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的原因是多方面的，大部分原因至今還未明確，而其他已明確的原因包括解剖因素、內(nèi)分泌因素、患者自身免疫因素、感染因素、遺傳因素及男性因素。解剖因素主要表現(xiàn)為子宮肌瘤、子宮縱隔、宮腔黏連等，其中又以子宮縱隔最為常見，由于宮腔狹窄影響供血，最終對孕囊著床產(chǎn)生影響［3］。內(nèi)分泌因素主要表現(xiàn)在孕酮異常方面，孕酮分泌不足會影響到子宮內(nèi)膜的發(fā)育，從而對正常的分泌功能產(chǎn)生影響，最終導(dǎo)致流產(chǎn)。微生物感染會對母體、胚胎等產(chǎn)生不良影響，因此也是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的原因之一［4］。而早期流產(chǎn)患者中，尤其是不足6 ～8 周者，一半是由于胚胎染色體異常所致，盡管夫妻雙方染色體正常，但在配子形成或胚胎發(fā)育時有可能出現(xiàn)染色體異常，且流產(chǎn)時間與染色體異常有相關(guān)性。在胎兒－胎盤單元建立過程中，母體對移植胚胎的適應(yīng)性免疫反應(yīng)是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此免疫因素可能引發(fā)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)［5］。當(dāng)然，多數(shù)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)原因并不十分明確，而其中主要是封閉抗體陰性。封閉抗體陰性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者，由于人類白細(xì)胞抗原相容性異常的高，使母體的免疫系統(tǒng)對胎兒發(fā)生排斥而造成流產(chǎn)［6］。

3.2 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床治療:近年來隨著研究的不斷深入，免疫療法在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床應(yīng)用越來越多。免疫療法分為主動免疫治療與被動免疫治療。在主動免疫治療中，注射父方或第三方淋巴細(xì)胞可刺激患者免疫系統(tǒng)產(chǎn)生封閉抗體［7］。當(dāng)妻子再次妊娠時，這些封閉抗體就能識別胚胎上來自丈夫的抗原，并與之結(jié)合，繼而產(chǎn)生封閉作用，使胚胎得到保護并生長發(fā)育。淋巴細(xì)胞主動免疫治療不僅能增加患者體內(nèi)封閉抗體的濃度，還能降低自然殺傷細(xì)胞毒性，提高成功妊娠率。而被動免疫治療則靜脈輸注免疫球蛋白，免疫球蛋白抗流產(chǎn)的機制可能是其免疫調(diào)節(jié)作用［8］。由此可見，其可中和母體循環(huán)中自身抗體，對補體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用起到抑制作用，并對細(xì)胞因子的釋放進(jìn)行調(diào)節(jié)，維持胚胎植入和早期妊娠。

本研究針對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)采用了三種不同的治療方案，對比臨床結(jié)果可知，與單純常規(guī)保胎法相比，主動免疫聯(lián)合被動免疫療法與被動免疫療法的臨床效果更好，兩者聯(lián)合使用治療效果更佳，成功率更高。

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