腫瘤氨基酸代謝PET顯像研究進展

聶大紅，唐剛?cè)A

（1.中山大學附屬第一醫(yī)院 放 療科，廣東 廣 州 510080；2.中山大學附屬第一醫(yī)院 核 醫(yī)學科，廣東 廣 州 510080）

被稱為“活體病理顯像”的正電子發(fā)射斷層（PET）顯像作為現(xiàn)代最先進的分子影像技術(shù)之一，已在全世界得到廣泛的應(yīng)用，在腫瘤早期診斷、全身顯像和動態(tài)顯像方面比其他分子影像學技術(shù)具有明顯的優(yōu)勢，并可指導(dǎo)腫瘤治療。利用腫瘤代謝異常特點，PET可對腫瘤進行糖代謝、類脂代謝、核酸代謝和氨基酸代謝顯像，PET代謝顯像在腫瘤分子顯像中占有重要地位，可解決代謝組學無法解決的活體腫瘤代謝顯像問題。18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）是目前常用的腫瘤PET顯像劑（藥物），已成功地應(yīng)用于臨床腫瘤的良惡性鑒別、腫瘤惡性程度評價以及腫瘤治療效果監(jiān)測等。但18F-FDG還存在特異性差、某些腫瘤細胞不攝取以及炎癥細胞也有攝取等問題，從而造成對腫瘤鑒別診斷時會出現(xiàn)一定假陽性或假陰性結(jié)果［1－2］。氨基酸代謝顯像是重要的代謝分子顯像，可彌補糖代謝的不足。本文在國內(nèi)外綜述［1－5］基礎(chǔ)上對腫瘤氨基酸代謝PET顯像基本原理、氨基酸PET藥物制備方法，以及氨基酸代謝PET顯像臨床應(yīng)用進行綜述。

1 基本原理

氨基酸是生命活動中最基本的物質(zhì)，是生命代謝的物質(zhì)基礎(chǔ)。腫瘤細胞生長除需要攝取葡萄糖，還需要大量氨基酸，尤其是構(gòu)成人體蛋白質(zhì)的L-α－天然氨基酸（圖1a）。腫瘤惡性化程度增強可引起腫瘤組織的快速生長和細胞無限制增殖，需要攝取并消耗大量的氨基酸，導(dǎo)致機體氨基酸代謝缺陷［6］，因而腫瘤惡性化程度與氨基酸代謝異常密切相關(guān)。氨基酸代謝包括氨基酸參入蛋白質(zhì)的合成代謝和參與氨基酸轉(zhuǎn)運的分解代謝。惡性腫瘤細胞增殖速率增加可引起氨基酸轉(zhuǎn)運速率和參入蛋白質(zhì)合成速率增加，這樣腫瘤細胞攝取氨基酸機理涉及氨基酸轉(zhuǎn)運和蛋白質(zhì)合成。對于腫瘤分子顯像，腫瘤細胞攝取氨基酸機制主要反映氨基酸轉(zhuǎn)運而不是參入蛋白質(zhì)合成，且許多非天然氨基酸并不參入蛋白質(zhì)合成，卻涉及氨基酸轉(zhuǎn)運［1，3－5］，可見氨基酸轉(zhuǎn)運可能比氨基酸參入蛋白質(zhì)合成更為重要。

圖1 天然L-α－氨基酸結(jié)構(gòu)（a）及其放射性標記位置（b）Fig.1 Structure（a）and radiolabeling position（b）of natural L-α-amino acids

在許多腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)，某些氨基酸轉(zhuǎn)運體具有過度表達或上調(diào)作用［5］，而正常組織或炎癥組織中表現(xiàn)出低表達或不表達。惡性腫瘤細胞通過氨基酸轉(zhuǎn)運體可高度攝取氨基酸，滯留在腫瘤細胞中的氨基酸發(fā)生代謝或以原型氨基酸存在，因而氨基酸轉(zhuǎn)運體可作為研制氨基酸PET分子探針的特異性靶標。由于腫瘤細胞對氨基酸的需求量遠大于正常組織，將正電子核素標記氨基酸引入體內(nèi)，導(dǎo)致腫瘤細胞對氨基酸選擇性攝取，因而腫瘤細胞中標記氨基酸及其濃度可反映腫瘤細胞代謝和氨基酸轉(zhuǎn)運體表達狀況，從而可實現(xiàn)活體PET分子顯像。

氨基酸是通過膜相關(guān)的載體蛋白（即氨基酸轉(zhuǎn)運體）進入細胞內(nèi)，在哺乳動物細胞中已鑒別出20多種獨特的氨基酸轉(zhuǎn)運體［5］。氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)主要有：Na＋-依賴型氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，包括系統(tǒng)ASC（丙氨酸－絲氨酸－半胱氨酸優(yōu)先）、A（丙氨酸優(yōu)先）、N（底物為谷氨酰胺、天冬酰胺和組氨酸）、X－AG（轉(zhuǎn)運L-谷氨酸、D-／L-天冬氨酸）和B0＋（轉(zhuǎn)運中性和堿性氨基酸）［5－9］；Na＋-非依賴型氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，包括L（亮氨酸優(yōu)先）、y＋（CAT）（選擇性轉(zhuǎn)運堿性氨基酸）、y＋L（轉(zhuǎn)運中性和堿性氨基酸）、b0＋（轉(zhuǎn)運中性和堿性氨基酸）、X－C（轉(zhuǎn)運胱氨酸和谷氨酸）［5－9］。氨基酸轉(zhuǎn)運體系統(tǒng) A、系統(tǒng)L和系統(tǒng)ASC是最常見的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，其機理示于圖2［9］。對于不同氨基酸顯像劑，其涉及的氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)作用機理是不同的。利用不同氨基酸轉(zhuǎn)運體抑制劑，可研究各種氨基酸顯像劑的轉(zhuǎn)運機理。2-氨基-2-去甲菠烷羧酸（BCH）為系統(tǒng)L和B0＋的抑制劑，L-絲氨酸為系統(tǒng)ASC的抑制劑，L-γ－谷氨?；桨窞橄到y(tǒng)ASCT2的抑制劑，α－甲氨基異丁酸（Me AIB）為系統(tǒng)A的抑制劑，L-谷氨酰胺為系統(tǒng)N的抑制劑，L-谷氨酸為系統(tǒng)X－C和系統(tǒng)X－AG的抑制劑，L-天冬氨酸為系統(tǒng)X－AG的抑制劑，L-精氨酸、L-賴氨酸和組氨酸為陽離子氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)（y＋、y＋L、b0＋）的抑制劑，亮氨酸是 Na＋依賴B0和非Na＋依賴b0，＋r BAT轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的抑制劑，也是非Na＋依賴L轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的優(yōu)先底物［8］。

圖2 氨基酸（AA）轉(zhuǎn)運體系統(tǒng)A（B）、系統(tǒng)L（C）和系統(tǒng)ASC（D）原理示意圖Fig.2 Schematic depiction of system A（B），system L（C），and system ASC（D）transporters

2 氨基酸PET藥物

理想的氨基酸PET藥物應(yīng)符合以下條件［1－3］：（1）能快速轉(zhuǎn)運至腫瘤組織細胞內(nèi)，在腫瘤細胞內(nèi)具有較高的攝取和一定時間的滯留；（2）不與非蛋白質(zhì)和炎癥組織結(jié)合；（3）具有快速的血漿清除率；（4）在腦腫瘤中具有很好的血腦屏障通透性；（5）具有比較簡便實用的標記方法。目前用于臨床的各種標記氨基酸顯像劑基本符合以上條件，但其合成難易程度、體內(nèi)生物分布以及放射性代謝產(chǎn)物各不相同，其作用機理也有所不同，因而其臨床應(yīng)用范圍有所不同。氨基酸PET藥物按其標記位置可分為：［1-11C］氨基酸、標記α－碳位氨基酸、標記側(cè)鏈氨基酸和N-取代標記氨基酸（圖1b）。臨床常用氨基酸PET藥物及其結(jié)構(gòu)見表1和圖3。

表1 臨床常用氨基酸PET藥物Table 1 Routine amino acid tracers f or clinical PET imaging

圖3 臨床常用氨基酸PET藥物的結(jié)構(gòu)Fig.3 Structures of routine amino acid tracers for clinical PET i maging

［1-11C］氨基酸包括［1-11C］天然氨基酸和［1-11C］非天然氨基酸。為不改變天然L-α-氨基酸原型結(jié)構(gòu)，11C通常標記于天然氨基酸的羧基碳（-＊COOH）（圖1b C＊）。通過引入11C-羧基，可用于制備一系列反映蛋白質(zhì)合成的L-［1-11C］標記天然氨基酸，即［1-11C］天然氨基酸［1］。其中，L-［1-11C］亮氨酸 （11C-Leu）、L-［1－11C］酪氨酸（11C－TYR）、L－［1－11C］苯丙氨酸（11C-Phe）和L-［1-11C］蛋氨酸（11C-Met），由于不會改變天然L-α－氨基酸側(cè)鏈及其基本原型結(jié)構(gòu)，參入蛋白質(zhì)合成，在臨床上用于蛋白質(zhì)合成比率的測定［1，10］。［1-11C］非天然氨基酸為11C標記非天然氨基酸羧基碳（-＊COOH）的標記氨基酸，如2－氨基-［1-11C］異丁酸（11C-AIB）、1－氨基－環(huán)戊烷基-［1-11C］羧酸（11C-ACPC）、1-氨基－環(huán)丁烷基-［1-11C］羧酸（11C-ACBC）等，不參與蛋白質(zhì)合成而反映氨基酸轉(zhuǎn)運，已用于腫瘤 PET 顯像，但報道較少［1－2］。標記α－碳位氨基酸（圖1b R＊2）報道也較少，如［α-11C-甲基］-α－氨基異丁酸（11CH3－AIB）、［α-11C-甲基］-L-色氨酸（11CH3－A MT）等［11］，其攝取機理主要反映氨基酸轉(zhuǎn)運。

標記側(cè)鏈氨基酸（圖1b R＊）包括標記側(cè)鏈天然氨基酸和標記側(cè)鏈非天然氨基酸。標記側(cè)鏈天然氨基酸是指標記天然氨基酸側(cè)鏈（R）后不改變其天然L-α－氨基酸原型結(jié)構(gòu)的標記氨基酸（圖1），其藥效學和藥動學特性不會改變。只有很少數(shù)標記側(cè)鏈天然氨基酸保持原型結(jié)構(gòu)不變，如 （C-甲 基）-L-蛋氨酸 （11C-MET）等。但絕大多數(shù)標記天然氨基酸側(cè)鏈后其原型結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，如（F-氟乙基）-L-酪氨酸（18F－FET）、2－18F－L－酪氨酸（2－FTyr）、2－18FL-氟代苯丙 氨酸、順式F-L-氟 代 脯 氨酸Cis-FPro）、以及（C-甲基）-L-半胱氨酸MCYS）［12］等，標記側(cè)鏈原型結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的天然氨基酸就變成了標記側(cè)鏈非天然氨基酸。標記側(cè)鏈非天然氨基酸包括標記天然氨基酸側(cè)鏈后改變天然L-α－氨基酸原型結(jié)構(gòu)的標記氨基酸和標記非天然氨基酸側(cè)鏈的標記氨基酸，亦即包括標記側(cè)鏈D型氨基酸和標記側(cè)鏈非天然L-α－氨基酸。前者典型例子如甲基）-D-酪氨酸、F-氟代甲基-D-酪氨酸（18FD-FMT）［13］以 及 （C-甲 基 ）-D-半 胱 氨 酸（11C-DMCYS）［14］等；后者典型例子較多，如L-3－18F－α－甲基酪氨酸（18F－FAMT）［2－4］、反式－1－氨基－3－18F－氟代環(huán)丁烷－1－羧酸（18F－FACBC）［1－5，8，11，15］、3－O－甲基－6－18F－L－多巴（18F－OMFD）［15］、S－2－氨基-［1-（F-氟 代 乙 基）-1 H-1，2，3-三 氮 唑-1基－丙酸（18F－AFETP）［4－5，15］、6－18F－L－氟代多巴（18F－FDOPA）［2，4－5，8，11，15］、6－18F－L－間－氟代酪氨酸（18F－FMT）［15］、1－氨基－3－18F－氟代環(huán)戊烷－1－羧酸（18F－FACPC）［5］、（4S）－4－（3－18F－氟丙基）－L－谷 氨 酸 鹽 （BAY 94-9392，18F-FSPG）［4］、4-18F-L-氟代谷氨酸（BAY85-8050，4F-GLU）［15］、L－（5－11C）－谷氨酰胺［16］、（2S，4R）－4－18F－L－谷氨酰胺 （18F－（2S，4R）4F－GLN）［4，15］、18F－（2S，4S）－4－（3-氟丙基）谷氨酰胺［16］、］-5-羥基色氨酸（11C－HTP）［11］、［β－11C］－L－多巴（11C－DOPA）［11］，以及 O－（3－18F－氟丙基）－L－酪氨酸（18F－FPT）［17］和 O－（3－18F－氟 丙 基）－L－色 氨 酸（18F－FPTP）［18］等。其 中，18F－FA MT［2－4］、18F－FET［2－4］、18F－DFMT［13］、2－Ftyr［2］、18F－FDOPA［2－4，19］、18F－FMT［20］、18F－Cis－Fpro［2］、18F－OMFD［15］、18F－FACBC［2－5，15］、18F－FACPC［5］、11C－HTP［19］、11C－DOPA［19］、BAY 94－9392［21］、BAY85－8050［15］和18F－（2S，4 R）4FGLN［22］是已應(yīng)用于臨床腫瘤顯像的PET藥物。在以上氨基酸類顯像劑中，大部分作用機制涉及氨基酸轉(zhuǎn)運，只有少數(shù)涉及蛋白質(zhì)合 成［2，3－5］。2－FTyr和18F－Cis－FPro的 作 用 機制涉及氨基酸轉(zhuǎn)運和蛋白質(zhì)合成［2］。18FFET、18F-D-FMT、F-L-氟代苯丙氨酸、18FFA MT、18F-OMFD、11C-HTP、11C-DOPA、18FFDOPA和18F-FMT攝取機理主要涉及氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng) L［2，4－5］，18F－FACBC 和18F－FACPC 主要涉及氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng) L和系統(tǒng) ASC［4－5］，18FCis-FPro主要涉及氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)A和系統(tǒng)B0＋［23］，18F-AFETP主要涉及陽離子和中性氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)［3］，BAY 94-9392主要涉及氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，BAY85-8050主要涉及系統(tǒng)和，18F-（2S，4R）4F-GLN主要涉及系統(tǒng)L和 ASCT［24］。

谷氨酰胺（Gln）是腫瘤細胞的主要呼吸燃料和重要的氮源，腫瘤細胞線粒體氧化的底物。腫瘤細胞的生長依賴于Gln及其中間代謝產(chǎn)物（如谷氨酸（Glu）、乳酸、脯氨酸、氨等），腫瘤細胞的生長速度與細胞內(nèi)Gln和Glu濃度密切相關(guān)，谷氨酰胺和谷氨酸在腫瘤代謝中起著重要作用［28］。最近，研究者也提出18F-FDG攝取呈陰性的惡性腫瘤可能通過另一代謝途徑即谷氨酰胺酵解途徑［24］。靶向谷氨酰胺酵解途徑的標記側(cè)鏈谷氨酸（如BAY 94-9392）、標記側(cè)鏈谷氨酰胺（如18F-（2S，4 R）4F-GLN），以及 N-取代標記天然氨基酸（18F-FPGLU）可能是很有前景的氨基酸PET藥物。

3 制備方法

標記氨基酸的核素有15O、13N、11C、18F、68Ga等，其中常用的核素為11C和18F。

3.1 11 C標記

11C標記包括路線A（酶法）、路線B（異腈鋰羧化法）、路線C（烷基化法）、路線D（腈化物羧化法）、以及路線E（腈化物還原法）（圖4）［29］，其中路線C應(yīng)用較多，而路線E較少使用。酶法已用于合成11C-Leu、11C-HTP和11C-DOPA等［11，29］，該法可得到目標手性化合物；異腈鋰羧化 法 已 用 于 合 成11C-TYR、11C-Phe、11CMet、11C-AIB等，這些PET藥物也可用腈化物羧化法制備［29］。烷基化法常用于制備11C標記氨基酸，甲基化試劑有11C-CH3I、11C-CH3Br、11CH3－triflate和11C－芐基溴，其中11C－CH3I是一常用的甲基化試劑，已廣泛用于含-SH、-OH和-NH基團的化合物標記，該法通常不會顯著改變氨基酸光學活性。常用氨基酸代謝顯像劑11C－MET 及 其 類 似 物11C－MCYS 可 用11CCH3I、11C-CH3Br和11CH3－triflate與-SH 反應(yīng)制備；11CH3－triflate與α-NH2發(fā)生烷基化反應(yīng)制備11C-Me AIB；11C-CH3I也可在活化α-C位上發(fā)生烷基化反應(yīng)，制備α-11CH3－氨基酸，如11CH3－AIB和11CH3－A MT 等［11］；11C－芐基溴可用于制備11C－DOPA 等［11，29］。

3.2 18F標記

圖4 11 C標記氨基酸的一般合成路線Fig.4 General routes to 11 C-labelled amino acids（R，R′，R″＝H，alkyl，aryl，OH）

18F標記法分為親電法和親核法。親電法合成18F標記物步驟相對簡單，通常不會影響氨基酸的光學活性，但需要制備特殊親電試劑，且制備的18F標記物成分較復(fù)雜、含載體、比活度較低。親核法可制備高比活度、無載體的18F標記物，但某些18F標記物合成步驟較繁瑣，且會影響氨基酸的手性，這時需要采用手性相轉(zhuǎn)移催化法。18F標記氨基酸的一般合成路線示于圖5，圖中路線A為親電法。親核法包括：路線B（芳環(huán)氟代兩步法）、路線C（芳醛氟代多步法）、路線 D （Baeyer-Villiger氧化法）、路線 E（親核取代兩步法）、路線F（氟代烷基化法）、路線G（N-取代法）、以及路線 H （Click反應(yīng)法）（圖5）［29］，其中親核取代兩步法和氟代烷基化法應(yīng)用較多，且通常不會影響氨基酸的手性。親電法可用于18F取代芳香氨基酸PET藥物18F-FDOPA、18F-F MT、2-FTyr 和18F-OMFD的制備，這些PET藥物也可采用芳環(huán)氟代兩步法和芳醛氟代多步法合成，Baeyer-Villiger氧化法已成功用于18F-FDOPA放射合成［29］。氟代烷基化法已用于18F-FET、5-（3-18F-氟代丙氧基）-L-色氨酸（18F-FPTP）等；親核取代兩步法已廣泛用于多種氨基酸類PET藥物的制備，如18F-FACBC、18F-FACPC、18F-2S，4S-FSPG（BAY 94-9392）、BAY 85-8050、18F-FGl n 和18F-Cis-Fpro等［15］；Click 反 應(yīng) 法 已 用 于 制 備18F-AFETP［15］。N-取代法包括 N-氟代?；ê蚇-氟代烷基法，前者已用于制備 N-（2-18F-丙?；?L-蛋氨酸乙酯（18F-FPMET）和 N-（2-18F-丙酰 基）-L-谷氨 酸 （18F-FPGLU）［27］；后者已用于制備3-18F-2-甲氨基丙酸（18F-FAMP）和3－18F-2-甲基-2-甲氨基丙酸（18F-MeFAMP）［5］。

18F標記法最大進展體現(xiàn)在18F-FDOPA放射合成方法的發(fā)展。親電方法制備18F-FDOPA相對簡單，但比活度較低。為提高比活度，將18F－轉(zhuǎn)化為18F2，并進一步轉(zhuǎn)化為高比活度親電氟化試劑18F-selectfl uor，利用18F-selectfl uor制備18F-FDOPA放化產(chǎn)率約為19%［30］。早期親核法制備18F-FDOPA通常需要手性高效液相色譜（HPLC）分離純化，但親核法制備18FFDOPA也有較大進展。最近采用“三步一鍋”同位素交換法可獲得比親電法更高比活度和放化產(chǎn)率18F-FDOPA，且不需要手性 HPLC分離純化，但該法獲得的是有載體18F-FDOPA，且合成時間過長（105 min）［31］。親核手性相轉(zhuǎn)移催化法的應(yīng)用進一步提高了18F-FDOPA比活度和校正放化產(chǎn)率（36%），且對映純度也較高，總合成時間縮短到63 min［32］。最近，銅介導(dǎo)親核氟化兩步法將18F-FDOPA合成時間縮短為60 min內(nèi)，校正放化產(chǎn)率達55%［33］。

圖5 18 F標記氨基酸的一般合成路線Fig.5 Gener al r outes to 18 F-labelled amino acids

4 臨床應(yīng)用

氨基酸PET藥物在神經(jīng)精神疾病、腦瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、以及其他疾病PET顯像方面比18F－FDG具有一定優(yōu)勢［2，5］。

4.1 神經(jīng)精神疾病

多巴胺（DA）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一。DA參與運動、情感以及神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)，它的改變會直接或間接導(dǎo)致腦功能障礙，如帕金森?。≒D）、精神分裂癥、遺傳性舞蹈病等。DA神經(jīng)遞質(zhì)PET顯像劑主要為18F-FDOPA。18F-FDOPA 是L－多巴的類似物和DA神經(jīng)遞質(zhì)的前體，能通過血腦屏障進入腦內(nèi)，被多巴脫羧酶脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)?-18F-L-氟代多巴胺，分布于紋狀體，經(jīng)攝取、貯存、釋放及代謝而發(fā)揮生理作用。根據(jù)18F-FDOPA在紋狀體攝取和清除及其在中樞和外周血中代謝變化規(guī)律，可測定芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）活性和神經(jīng)遞質(zhì)DA在腦內(nèi)分布，從而可用于評估體內(nèi)突觸前DA功能失調(diào)疾患的鑒別診斷［34］。18FFDOPA已用于PD的早期診斷、鑒別診斷、病程評價及療效評價等。18F-F MT與18FFDOPA相類似，都是AADC的底物。但18FFMT缺乏兒茶酚結(jié)構(gòu)，并不是兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶的底物。因而，18F-F MT 比18FFDOPA具有較好的體內(nèi)穩(wěn)定，可提高PET顯像的信／噪比，更便于觀察多巴胺能突出前功能［35］，但其臨床應(yīng)用報道較少。此外，具有與18F-FDOPA相類似結(jié)構(gòu)的11C-DOPA也可用于抗精神病治療監(jiān)測［36］。

4.2 腦瘤

增強磁共振成像（MRI）是評估腦瘤主要的影像學方法，但在確定腫瘤邊界和體積、評估非強化部分膠質(zhì)瘤、以及鑒別膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留和壞死病灶方面，準確性有限。18F-FDG在正常腦中具有高的生理攝取以及在炎癥組織中也有高攝取，在鑒別殘留和壞死組織方面缺乏特異性。靶向氨基酸轉(zhuǎn)運體的氨基酸PET藥物能克服 MRI和18F-FDG 的某些局限性［4］。11CMET是一種最常用腦瘤PET藥物，與18FFDG相比，對高級別膠質(zhì)瘤診斷的靈敏度無顯著差異，但對低級別膠質(zhì)瘤檢出明顯優(yōu)于18FFDG。11C-MET對膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)病灶診斷的臨床價值明顯優(yōu)于18F-FDG。一種涉及氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)L、可區(qū)分炎癥和腫瘤、不參與蛋白質(zhì)合成的新型標記非天然氨基酸顯像劑11C-MCYS初步動物和臨床實驗表明，11CMCYS在腦瘤PET顯像方面比18F-FDG和11C-MET具有優(yōu)勢［12］。由于11C半衰期較短，許多18F標記氨基酸也用于腦瘤顯像。其中，18F-FET和18F-FDOPA在原發(fā)性和復(fù)發(fā)性腦瘤PET顯像方面表現(xiàn)出與11C-MET等同的準確性，且兩者在高級膠質(zhì)瘤顯像方面具有等同的臨床價值［37］。

4.3 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤來源于具有產(chǎn)生生物胺和多肽激素能力的內(nèi)分泌細胞。這些腫瘤一直被稱作為具有胺基前體攝取和脫羧（amine precursor uptake and decar boxylation，APUD）特性的腫瘤，即APUD瘤。APUD瘤細胞可攝取和脫羧諸如5-羥基-L-色氨酸（5-HTP）和L-二羥基苯丙氨酸（L-DOPA）的胺基前體，并且通過芳香氨基酸脫羧酶（AADC）作用，這些胺基前體脫羧轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5-羥基-L-色胺和多巴胺?；贏ADC在許多神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中具有活性，18F-FDOPA、11C-DOPA和11C-HTP也可用作與氨基酸轉(zhuǎn)運L系統(tǒng)無關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤顯像，但以18F-FDOPA 和11C-HTP較有臨床應(yīng)用價值［4］。18F-FDOPA較適合于類癌腫瘤、嗜鉻細胞瘤／副神經(jīng)節(jié)瘤、胰腺胰島瘤、成神經(jīng)細胞瘤以及甲狀腺髓樣癌PET顯像，可檢出CT、MRI以及其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤顯像無法鑒別的病灶［4］。11C-HTP可檢出比生長抑素受體顯像（SRS）、CT和MRI更多的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病灶，其靈敏度可達90%。在胰島細胞瘤PET顯像方面，11C-HTP優(yōu)于18F－FDOPA［19］。

4.4 其他

許多腫瘤（如前列腺癌、肝細胞瘤、非小細胞肺癌等）組織中存在LAT1、ASCT2、、、系統(tǒng)A等氨基酸轉(zhuǎn)運體高表達，因而選用靶向腫瘤不同氨基酸轉(zhuǎn)運體的氨基酸類PET藥物，可實現(xiàn)腫瘤氨基酸代謝顯像。例如，靶向LAT1和ASCT2的18F-FACBC對前列腺癌顯像優(yōu)于18F-FDG［4］；靶向XC－的BAY 94-9392在肝細胞瘤和非小細胞肺癌顯像方面優(yōu)于18FFDG，或彌補18F-FDG 的 不足［21］；動物實驗表明，靶向的18F-FPGLU在腦瘤、前列腺癌、肝細胞瘤、非小細胞肺癌顯像方面優(yōu)于18FFDG［27］；靶向氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng) L 的18F-FA MT可用于腦瘤、口腔癌、非小細胞肺癌等腫瘤PET顯像；靶向氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)A的11CMe AIB適用于頭頸部腫瘤、惡性淋巴瘤和胸部腫瘤的鑒別診斷。此外，11C-MET攝取機理涉及氨基酸轉(zhuǎn)運和蛋白質(zhì)合成，11C-MET PET也可用于急性心梗的檢測［38］。

5 小結(jié)

氨基酸代謝顯像在代謝分子顯像中占有重要地位，在神經(jīng)精神疾病、腫瘤和心腦血管疾病的鑒別診斷方面可彌補18F-FDG的一些不足。近年來，氨基酸代謝顯像在氨基酸PET藥物研發(fā)及其臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用方面取得了較大進展。

在PET藥物研發(fā)方面，主要體現(xiàn)如下。1）氨基酸轉(zhuǎn)運體是研制新型氨基酸PET藥物的重要靶點。靶向腫瘤氨基酸轉(zhuǎn)運體L、ASC、A和的PET藥物已用于臨床顯像研究，靶向陽離子轉(zhuǎn)運體和等的PET藥物也正在研制中，顯示較好臨床應(yīng)用前景。2）氨基酸標記新技術(shù)的研究。18F-FDOPA親核氟化和水解兩步法的研制成功，解決了18F標記PET藥物合成的難題。Click反應(yīng)和68Ga標記等新放化合成技術(shù)的應(yīng)用，加速了PET藥物轉(zhuǎn)化應(yīng)用。3）標記側(cè)鏈氨基酸和N-取代標記氨基酸的研制是氨基酸代謝顯像的重要發(fā)展方向，也可用于創(chuàng)制新型治療藥物［39］。

在PET顯像臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用方面，主要體現(xiàn)如下。1）腦瘤鑒別診斷是氨基酸代謝PET顯像的優(yōu)勢，11C-MET是最常用腦瘤PET藥物。11C-MCYS可區(qū)分炎癥和腫瘤，可望取代11C-MET。但11C半衰期較短，18F-FET 和18FFDOPA可獲得與11C-MET一樣的腦膠質(zhì)瘤PET顯像效果。2）18F-FDOPA將成為臨床應(yīng)用較廣的PET藥物，不僅可用于PD等神經(jīng)精神疾病的鑒別診斷，且可用于腦瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等PET顯像。3）建立氨基酸PET藥物庫，為精準腫瘤診療提供個體化PET藥物。BAY 94-9392對肝細胞瘤和非小細胞肺癌、18F-FACBC對前列腺癌、18F-FDOPA對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等顯像方面優(yōu)于18F-FDG，針對不同腫瘤患者，選擇合適氨基酸PET藥物，可明顯提高腫瘤診斷的靈敏度和準確性。

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