同位素技術(shù)的今天和明天——從IAEA年度NTR報告看同位素技術(shù)的發(fā)展

張華明，張建棟，羅順忠，魏洪源

（1.中國工程物理研究院 核 物理與化學(xué)研究所，四川 綿 陽 621999，2.四川理工學(xué)院 化 學(xué)與制藥學(xué)院，四川 自 貢 643000）

國際原子能機(jī)構(gòu)（IAEA）每年組織全球?qū)＜覍丝茖W(xué)技術(shù)領(lǐng)域的進(jìn)展進(jìn)行綜述，形成核技術(shù)評論（nuclear technology review，NTR）報告，從中可看出全球核技術(shù)發(fā)展的趨勢。其中，核能是每年《核技術(shù)評論》評述的重點，每年均用較大篇幅來介紹和評論核能的發(fā)展和技術(shù)進(jìn)步。2011年3月11日發(fā)生福島核事故后，核能的安全以及核事故現(xiàn)場大量和多種類放射性樣品的實時檢測、定位與處理也成為關(guān)注的焦點。而有關(guān)同位素技術(shù)的進(jìn)展則一般涵蓋在加速器與研究堆以及環(huán)境、農(nóng)業(yè)、醫(yī)學(xué)健康等內(nèi)容中。本文通過對近五年（2010—2014年）［1－5］的 NTR 報告有關(guān) 同位素 技術(shù)的內(nèi)容進(jìn)行梳理，試圖總結(jié)出全球同位素技術(shù)及其應(yīng)用的發(fā)展趨勢。

1 同位素制備技術(shù)

1.1 研究堆生產(chǎn)放射性同位素

全球有249座研究堆正在運(yùn)行，到2020年，有100～150座研究堆將退役，表1為全球主要研究堆的用途。其中有超過100座研究堆的燃料正由高濃鈾（HEU）轉(zhuǎn)換為低濃鈾（LEU）；生產(chǎn)醫(yī)學(xué)用99Mo的靶也逐漸從高濃鈾轉(zhuǎn)換為低濃鈾，如澳大利亞用LEU靶生產(chǎn)的99Mo可滿足全球需求的25%；南非正在持續(xù)進(jìn)行轉(zhuǎn)換工作；比利時和荷蘭（這兩個國家是全球醫(yī)用99Mo的主要生產(chǎn)者和供應(yīng)者）正在啟動將生產(chǎn)99Mo的HEU靶轉(zhuǎn)換為LEU靶的工作。到2014年7月，全球有92座研究堆可進(jìn)行放射性同位素制備技術(shù)研究和生產(chǎn)，但僅有大約6座研究堆用于醫(yī)用放射性同位素的商業(yè)化供應(yīng)。

表1 全球研究堆的應(yīng)用［4］Table 1 Applications of research reactors around the world

全球有163座低能靜電加速器分布在50多個國家，5個國家有9座散裂中子源，超過20個國家有50座同步輻射光源［1］，主要進(jìn)行物理學(xué)、材料學(xué)等研究以及教育培訓(xùn)，不進(jìn)行放射性同位素的制備技術(shù)研究和生產(chǎn)。回旋加速器生產(chǎn)的正電子核素如11C、64Cu和18F等以及其他核素用于腫瘤診斷和治療，是目前研究的熱點［4－5］。

關(guān)鍵醫(yī)用同位素99Mo一般由反應(yīng)堆生產(chǎn)。但加拿大TRIUMF用富集的100Mo在回旋加速器產(chǎn)生的X射線照射下嬗變，已成功獲得99Mo，生產(chǎn)效率超過90%，其99Mo生產(chǎn)能力可滿足10～20個醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科的醫(yī)學(xué)檢查需要［5］；利用回旋加速器產(chǎn)生的光子與富集100Mo或238U靶發(fā)生核反應(yīng)生成99Mo的物理機(jī)制示意圖示于圖1。此技術(shù)不需要研究堆，產(chǎn)生的放射性廢物較少，且靶可重復(fù)使用，是一項革命性的進(jìn)步，但進(jìn)入實際醫(yī)學(xué)應(yīng)用還需各國藥品監(jiān)管部門的核準(zhǔn)，并受到成本、生產(chǎn)量的制約。

加速器制備放射性同位素技術(shù)越來越得到重視，尤其是生產(chǎn)用于醫(yī)學(xué)診斷的正電子核素如64Cu、68Ge／68Ga，包括常規(guī)同位素如99Mo。因此，借助于富集的穩(wěn)定同位素靶、緊湊型加速器或高能加速器、薄靶和先進(jìn)的束下靶冷卻與輻照裝置，加速器生產(chǎn)高品質(zhì)、無載體和重大科學(xué)與應(yīng)用價值的放射性同位素成為未來研究熱點。

圖1 100 Mo和238 U靶加速器生產(chǎn)99 Mo的物理機(jī)理［6］Fig.1 Selected physics mechanisms for producing 99 Mo by photo-neutron process on 100 Mo and photo-fission of 238 U

2 同位素應(yīng)用技術(shù)

同位素應(yīng)用技術(shù)有許多新的進(jìn)展。如在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，利用穩(wěn)定同位素15N稀釋技術(shù)研究含氮肥料和35P標(biāo)記物示蹤技術(shù)研究含磷肥料的利用效率［5］；在營養(yǎng)學(xué)領(lǐng)域，大量研究表明，肥胖會帶來一系列疾病，從0～5歲的體質(zhì)決定一生的健康水平，目前，嬰兒喂養(yǎng)從重視身高體重等粗放指標(biāo)走向控制脂肪／肌肉比的精細(xì)化喂養(yǎng)，利用D、13N等穩(wěn)定同位素示蹤技術(shù)（用質(zhì)譜技術(shù)和雙能X－射線吸收劑量法測量同位素比值，isotope ratio mass spectro meter and dual energy X ray absorptiometry）評價營養(yǎng)干預(yù)的效果，控制營養(yǎng)物質(zhì)的攝入，實現(xiàn)嬰兒合理的脂肪／肌肉比，可保證未來一生具有良好的健康基礎(chǔ)。同位素技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一直是應(yīng)用的重點，但在環(huán)境、氣候變化等領(lǐng)域也不斷有新的研究成果。

2.1 同位素技術(shù)在環(huán)境、氣候等領(lǐng)域的應(yīng)用

同位素技術(shù)在環(huán)境和氣候等領(lǐng)域的應(yīng)用成為研究熱點，以穩(wěn)定和放射性核素為工具，如利用天然和人工長壽命放射性核素作為環(huán)境的放射性計時鐘，能夠獲得重大環(huán)境活動的年代，獲得極端氣候發(fā)生的時間，對研究氣候變化具有極其重要的意義。

海底地下水（sub marine gr ound water discharge，SDG）與海水交換，對海岸生態(tài)環(huán)境影響較大，通過測量223Ra、224Ra、226Ra、228Ra核素的含量［1］，可獲得海底地下水流出量及分布以及時間，促進(jìn)海洋環(huán)境的治理。大氣顆粒物落入海水中，由海水表面沉入海底，這些顆粒物中含大量有機(jī)碳，重新礦化后極易溶于海水，且空氣中的CO2也在緩慢地溶于海水，近年來，隨海水中碳的增加，在海岸和近海的天然放射性核素238U的衰變子體234Th活度顯著增加，因此，測量234Th的活度，可了解海水的酸化。

測量海水、湖水、江水或地質(zhì)儲水等的16O／18O比則可研究古氣候，因為古氣候極端冷時，水中的16O／18O同位素豐度比接近正常值；當(dāng)氣候炎熱時，水中的16O含量較低，而18O含量就高一些［1］。而3H（3He）、14C是研究地下水儲量、流向、污染物來源、污染程度以及新水補(bǔ)充狀況等的主要工具［3］。用85Kr作為示蹤物可獲得100年內(nèi)的地下水的情況，而39Ar則可獲得2000年內(nèi)地下水的關(guān)鍵信息［3］，借助互聯(lián)網(wǎng)和GPS定位技術(shù)，可準(zhǔn)確把握目標(biāo)區(qū)域的水資源的歷史演變過程和儲量流向等信息，為制定區(qū)域經(jīng)濟(jì)發(fā)展計劃提供科學(xué)依據(jù)。

此外，鑒于早期的核試驗為大氣空爆方式，放射性物質(zhì)隨大氣飄落地表，試驗時間、地點和季節(jié)已確定，可通過先進(jìn)的質(zhì)譜技術(shù)測量與爆炸點一定距離地點的長壽命放射性同位素如137Cs、242Pu等研究氣候變化，為大氣科學(xué)研究提供優(yōu)越的示蹤物。

2.2 同位素技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用

放射性同位素在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用最為活躍，正電子放射性藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用是核醫(yī)學(xué)研究的重點。18F-FDG是目前臨床應(yīng)用最多的PET顯像藥物，結(jié)合模塊化、基于微流體的自動合成系統(tǒng)［2］，實現(xiàn)點擊化學(xué)合成，可提供高比活度的18F-FDG藥物，18F-FDG顯像結(jié)果并結(jié)合CT等其他醫(yī)學(xué)檢查技術(shù)，可準(zhǔn)確診斷腫瘤。18F標(biāo)記的免疫PET示蹤劑，如借助數(shù)字化技術(shù)，進(jìn)行18F標(biāo)記特異性的工程抗體片段（cancer-specific engineered antibody fragments），對腫瘤的診斷更準(zhǔn)確［3］。

68Ga標(biāo)記的放射性藥物成為目前正電子藥物研發(fā)的另一個重點，每隔兩年國際上就召開68Ge-68Ga發(fā)生器制備、68Ga制備、藥物化學(xué)、藥理、預(yù)臨床和顯像等技術(shù)進(jìn)展的國際交流會。尤其是68Ga可由68Ge-68Ga發(fā)生器提供，一個發(fā)生器可使用約2 a，對無回旋加速器的使用者而言，可方便快捷地獲得正電子核素，進(jìn)行科研和臨床診斷工作。Ga與Fe具有相似的化學(xué)性質(zhì)，與血紅蛋白等親和力強(qiáng)，其藥物更能突破體內(nèi)壁壘進(jìn)入目標(biāo)組織，實現(xiàn)靶組織良好的顯像。利用雙功能團(tuán)耦合劑DOTA等，68Ga極易與多肽或基因片段形成功能顯像劑如68Ga-DOATATOC、68Ga-DOTA-TAE，是目前理想的腫瘤診斷藥物，即將應(yīng)用于臨床診斷［3］。但68Ga發(fā)射的射線能量較18F高，導(dǎo)致顯像質(zhì)量較18F差，因此，需要進(jìn)一步進(jìn)行68Ga正電子顯像技術(shù)的研發(fā)，解決顯像差的問題，才能推動68Ga藥物的臨床應(yīng)用［1］。此外，64Cu、124I可用一般的醫(yī)用回旋加速器生產(chǎn)，將推動這兩個正電子核素的放射性藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用的蓬勃發(fā)展。

醫(yī)用核素發(fā)生器除占據(jù)核醫(yī)學(xué)主導(dǎo)地位的99Mo-99Tcm發(fā)生器以及即將進(jìn)入醫(yī)學(xué)應(yīng)用的68Ge-68Ga發(fā)生器外，其他放射性核素發(fā)生器也在進(jìn)行研究，如44Ti-44Sc發(fā)生器、72Se-72As發(fā)生器、140Nd－140Pr發(fā)生器［3］，這將進(jìn)一步推動相關(guān)放射性藥物的研發(fā)和臨床應(yīng)用。

目前放射性治療藥物研究的重點核素是177Lu、90Y，均為β粒子發(fā)射體，與多肽標(biāo)記制備的藥物有177Lu-DOATATOC、177Lu-DOTATAE、90YDOATATOC、90Y-DOTATAE用于腫瘤治療；研究較多的有213Bi、211A等α發(fā)射體，以及67Cu、64Cu、188Re、86Y、55Co、76Br、89Zr、82Rbm、94Tcm、120I、52Fe、73Se、83Sr等，其中的一些核素標(biāo)記藥物具有良好的靶組織選擇性，針對特定的腫瘤具有很好的療效［2］；而另一些核素是潛在的優(yōu)質(zhì)醫(yī)學(xué)顯像示蹤劑。

納米材料具有新穎的物理、化學(xué)、生物學(xué)性質(zhì)，對腫瘤的早期檢測和預(yù)防具有重要意義。放射性同位素借助于納米技術(shù)，將開創(chuàng)納米醫(yī)學(xué)（Nanotechnology and Nano medicine）［4］的新天地。相對于正常組織，腫瘤組織細(xì)胞具有更快的生長速度，導(dǎo)致伴隨腫瘤組織生長的毛細(xì)血管不規(guī)則，毛細(xì)血管壁出現(xiàn)巨大的孔洞。如正常組織的毛細(xì)血管壁有直徑2～6 n m的孔，便于營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣與組織細(xì)胞的交換，而腫瘤組織內(nèi)毛細(xì)血管的孔直徑為10～300 n m，遠(yuǎn)大于正常組織中毛細(xì)血管壁的孔徑。由此，可研發(fā)直徑大于10 n m、可載帶放射性診斷或治療核素的納米微粒，納米放射性藥物進(jìn)行腫瘤靶向治療的示意圖示于圖2，目前預(yù)臨床中較為理想的納米放射性藥物列于表2，采用脂質(zhì)體（liposo mes）材料作為包裹納米放射性粒子的外層材料。由于這些微粒粒徑大于6 n m，不能進(jìn)入正常組織，只能進(jìn)入腫瘤組織，從而實現(xiàn)對腫瘤組織的準(zhǔn)確診斷或有效治療，是納米核醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要方向。

2.3 同位素在其他領(lǐng)域的應(yīng)用

人口增長和經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來環(huán)境污染、食品安全和水資源短缺等問題，預(yù)計到2050年，全球人口由目前的70億增加到90億，對清潔的飲用水、安全的食品需求巨大，同位素技術(shù)將發(fā)揮越來越重要的作用。在提高食物產(chǎn)量和質(zhì)量工程中，14N、32P、33P、35S等核素可用于研究反芻動物胃瘤菌微生物的作用機(jī)理，用于制定科學(xué)的飼養(yǎng)計劃，生產(chǎn)高品質(zhì)的肉類［5］，同時，降低動物飼養(yǎng)過程中甲烷等溫室氣體的排放；76As、45Ca、67Cu、32P、75Se等標(biāo)記物可用于農(nóng)場飼養(yǎng)動物體內(nèi)的礦物質(zhì)非平衡研究，促進(jìn)動物的快速生長。穩(wěn)定同位素技術(shù)可用于研究農(nóng)作物維生素的生成量，如13N／15N，利用15N稀釋技術(shù)，制備15N標(biāo)記的磷酸銨和尿素，可精確測量氮的轉(zhuǎn)化效率，以及對土豆維生素生成量的影響，從而通過肥料的有效使用，生產(chǎn)出高維生素含量的土豆等作物。

圖2 納米醫(yī)學(xué)治療示意圖co mposed of a double layered shell of lipids molecules，floating in t he extracellular fl uids and attacking cancerous cells to deliver their therapeutic payload［4］Fig.2 Pictorial representation of nano-sized globular particles（green）

表2 精選的納米靶向腫瘤放射性藥物［4］Table 2 Selected nanotargeted cancer radiophar maceuticals

同位素技術(shù)在污染來源調(diào)查、地表分布等研究領(lǐng)域也將扮演更重要的角色，利用宇宙射線中子活化調(diào)查地表水的分布，可以獲得清晰的水資源分布和儲量，合理開展農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和人口荷載；測量海洋中長壽命的127I／129I等，研究海洋環(huán)境、海水流向、海水溫度與海水中有關(guān)物質(zhì)含量的關(guān)系等，有利于把握相關(guān)海域的環(huán)境參數(shù)，為高效利用海洋提供科學(xué)依據(jù)。

3 小結(jié)

從2010年至2014年IAEA發(fā)布的《核技術(shù)評論》可看出，同位素技術(shù)在科學(xué)研究、醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)、環(huán)境等領(lǐng)域的應(yīng)用越來越多。在計算機(jī)與信息技術(shù)發(fā)展成果的支持下，研發(fā)結(jié)構(gòu)更緊湊、束流更高的回旋加速器，同時放射性同位素生產(chǎn)靶的技術(shù)取得進(jìn)展，從而推動具有醫(yī)學(xué)和科學(xué)重要用途的同位素制備技術(shù)的不斷發(fā)展。醫(yī)用同位素及放射性藥物研發(fā)更注重特異性和診斷的準(zhǔn)確性，納米放射性藥物為腫瘤診斷，尤其是治療提供了更先進(jìn)的手段。污染物治理、食品安全、氣候變化和清潔飲用水等研究，是未來同位素技術(shù)研究和發(fā)展的重點關(guān)注領(lǐng)域，也是未來發(fā)展的趨勢。

［1］ IAEA.Nuclear Technology Review 2010［R／OL］.Vienna：IAEA，2010.http：∥www-pub.iaea.org／books／IAEABooks／8584／Nuclear-Technology-Review-2010.

［2］ IAEA.Nuclear Technology Review 2011［R／OL］.Vienna：IAEA，2011.http：∥www.iaea.org／About／Policy／GC／GC55／GC55Inf Documents／English／gc55inf-5＿en.pdf.

［3］ IAEA.Nuclear Technology Review 2012［R／OL］.Vienna：IAEA，2012.http：∥www.iaea.or g／Our Work／ST／NE／Pess／assets／ntr2012＿web.pdf.

［4］ IAEA.Nuclear Technology Review 2013［R／OL］.Vienna：IAEA，2013.http：∥www.iaea.org／Our Wor k／ST／NE／Pess／assets／13-25751＿rep＿ntr＿2013＿web.pdf.

［5］ IAEA.Nuclear Technology Review 2014［R／OL］.Vienna：IAEA，2014.http：∥www.iaea.org／sites／default／files／ntr2014.pdf.

［6］ Triu mf.Securing a Supply of Critical Medical Isotopes for Canada Using ZEUM Technology（An Expression of Interest Sub mitted to the Expert Review Panel on Medical-Isotope Production）［R／OL］.Vancouver：Triu mf，2009：11.http：∥www.triu mf.ca／sites／default／files／Parl-SCNR-Briefing-Note-V2-EN.pdf.