入住重癥監(jiān)護(hù)病房時(shí)非感染患兒動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)C-反應(yīng)蛋白、前降鈣素和腎上腺髓質(zhì)素前體預(yù)測(cè)醫(yī)院感染的價(jià)值

程 曄 陸國(guó)平 陸鑄今 閆鋼風(fēng) 蔡小狄 胡 靜 張燕紅 賀 駿

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·論著·

入住重癥監(jiān)護(hù)病房時(shí)非感染患兒動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)C-反應(yīng)蛋白、前降鈣素和腎上腺髓質(zhì)素前體預(yù)測(cè)醫(yī)院感染的價(jià)值

程 曄 陸國(guó)平 陸鑄今 閆鋼風(fēng) 蔡小狄 胡 靜 張燕紅 賀 駿

目的 通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)炎癥指標(biāo)評(píng)價(jià)其對(duì)醫(yī)院感染預(yù)測(cè)的價(jià)值，并尋找入住PICU后最易發(fā)生醫(yī)院感染的時(shí)點(diǎn)。方法 以入住PICU時(shí)非感染患兒為研究對(duì)象；以在PICU中發(fā)生醫(yī)院感染結(jié)局為醫(yī)院感染組，余為非醫(yī)院感染組；收集4個(gè)時(shí)點(diǎn)的3項(xiàng)炎癥指標(biāo)[CRP、PCT和腎上腺髓質(zhì)素前體(pro-ADM)]，分析炎癥指標(biāo)對(duì)醫(yī)院感染的預(yù)測(cè)價(jià)值。繪制受試者特征工作(ROC)曲線，計(jì)算曲線下面積、敏感度和特異度等。結(jié)果 2014年10月1日至2015年2月28日入住復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院PICU符合本研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的危重癥患兒75例。醫(yī)院感染組23例，非醫(yī)院感染組52例，兩組在一般情況、基礎(chǔ)疾病和有創(chuàng)操作方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。兩組危重癥患兒在PICU中均分別得到238個(gè)CRP、PCT和pro-ADM值，醫(yī)院感染組與非醫(yī)院感染組的3個(gè)炎癥指標(biāo)水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，最佳界值分別為21.3 mg·L-1、0.85 ng·mL-1和0.86 nmol·L-1，受試者特征工作(ROC)曲線下面積分別為0.739、0.767和0.839。入住PICU至醫(yī)院感染發(fā)生的時(shí)間為(118.9±70.8)h，入住PICU至距醫(yī)院感染發(fā)生最近1次采血時(shí)點(diǎn)間隔為(96.5±66.4)h，醫(yī)院感染發(fā)生與其最近1次采血時(shí)點(diǎn)間隔為(23.6±21.9)h。3個(gè)炎癥指標(biāo)不同組合，CRP+PCT+pro-ADM、PCT+pro-ADM、CRP+PCT和CRP+pro-ADM預(yù)測(cè)醫(yī)院感染ROC曲線下面積分別為0.891、0.885、0.882和0.879；敏感度均為91.3%，特異度44.2%～63.5%。結(jié)論 CRP、PCT和pro-ADM單項(xiàng)及其組合均對(duì)醫(yī)院感染有較好預(yù)測(cè)價(jià)值，入住PICU 4 d左右是適宜的以炎癥指標(biāo)判斷醫(yī)院感染的時(shí)點(diǎn)。

C-反應(yīng)蛋白； 前降鈣素； 腎上腺髓質(zhì)素前體； 兒童重癥監(jiān)護(hù)病房； 醫(yī)院感染; 敏感度; 特異度

以C-反應(yīng)蛋白(CRP)、前降鈣素(PCT)、脂多糖(LPS)和白介素-6(IL-6)等炎癥指標(biāo)對(duì)危重癥患兒的醫(yī)院感染進(jìn)行早期預(yù)測(cè)，是近期研究的熱點(diǎn)和爭(zhēng)議的焦點(diǎn)[1，2]，單個(gè)時(shí)點(diǎn)采集炎癥指標(biāo)對(duì)醫(yī)院感染進(jìn)行預(yù)測(cè)可能是導(dǎo)致?tīng)?zhēng)議的原因之一[1]。腎上腺髓質(zhì)素(ADM)是新近發(fā)現(xiàn)的被寄予很高期望的炎癥指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，在膿毒癥時(shí)ADM能特異性地異常升高[3]，起到調(diào)節(jié)免疫和抗感染的作用[4]，對(duì)感染有著良好的預(yù)判功能，而與患者本身的基礎(chǔ)疾病無(wú)關(guān)[5]。但ADM在循環(huán)中的半衰期短(僅20 min)[3],臨床應(yīng)用受限。ADM前體(pro-ADM)在血循環(huán)中結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，容易測(cè)定，且能很好地反映ADM的水平[6]。本研究以復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)PICU為研究現(xiàn)場(chǎng)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)炎癥指標(biāo)，并評(píng)價(jià)其對(duì)醫(yī)院感染的預(yù)測(cè)價(jià)值，試圖尋找入住PICU后最易發(fā)生醫(yī)院感染的時(shí)點(diǎn)。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 以入住PICU時(shí)非感染患兒為研究對(duì)象；以在PICU中發(fā)生醫(yī)院感染結(jié)局為醫(yī)院感染組，余為非醫(yī)院感染組；收集4個(gè)時(shí)點(diǎn)的CRP、PCT和pro-ADM指標(biāo)，優(yōu)化炎癥指標(biāo)對(duì)醫(yī)院感染的預(yù)測(cè)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①本文醫(yī)院感染診斷依據(jù)國(guó)家衛(wèi)計(jì)委于2001年頒布的“醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)”[7]。②本文參照2005國(guó)際兒童膿毒癥與器官功能不全會(huì)議提出的感染診斷標(biāo)準(zhǔn)，界定除外醫(yī)院感染的急性感染性疾病[8]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 2014年10月1日至2015年2月28日收住我院PICU的連續(xù)危重癥患兒。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 符合以下任意一項(xiàng)者予以排除：①急性感染性疾病患兒；②入住PICU時(shí)已經(jīng)發(fā)生醫(yī)院感染[7]；③PICU住院時(shí)間<48 h；④體重<2.5 kg的患兒，中、重度貧血[9]的患兒，重度營(yíng)養(yǎng)不良[10]的患兒；⑤高度懷疑免疫抑制疾病患兒。

1.5 倫理 本研究方案經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)審核同意。

1.6 觀察指標(biāo)和時(shí)點(diǎn) ①醫(yī)院感染及其診斷時(shí)間(根據(jù)臨床表現(xiàn)、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查，PICU中每天評(píng)估醫(yī)院感染)。②3項(xiàng)炎癥指標(biāo)：CRP、PCT和pro-ADM及其采集時(shí)間。需要說(shuō)明的是出于倫理考量，研究設(shè)計(jì)的采血時(shí)點(diǎn)盡可能服從于PICU中常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查采血時(shí)點(diǎn)。于入住PICU后4 h內(nèi)采血(N1采血時(shí)點(diǎn))，分別于第1次采血后48 h左右(N2采血時(shí)點(diǎn))、120 h左右(N3采血時(shí)點(diǎn))、196 h左右(N4采血時(shí)點(diǎn))采血，當(dāng)病例診斷為醫(yī)院感染即停止后續(xù)用于本文觀察必須時(shí)點(diǎn)的采血。

1.7 截取病例信息 入住PICU時(shí)年齡、性別、體重和基礎(chǔ)疾病診斷；入住PICU時(shí)是否存在有創(chuàng)操作(氣管插管、深靜脈置管、導(dǎo)尿管置管和胃管留置等)；發(fā)生醫(yī)院感染距入住PICU的時(shí)間，發(fā)生醫(yī)院感染距最近1次采血時(shí)點(diǎn)間隔，入住PICU后距發(fā)生醫(yī)院感染最近1次不論炎癥指標(biāo)是否大于陽(yáng)性界值的采血時(shí)點(diǎn)間隔。

1.8 分組 ①以患兒是否發(fā)生醫(yī)院感染分為醫(yī)院感染組和非醫(yī)院感染組；②將距發(fā)生醫(yī)院感染最近1次的炎癥指標(biāo)納入炎癥指標(biāo)醫(yī)院感染組，并歸入相應(yīng)亞組即CRP醫(yī)院感染亞組、PCT醫(yī)院感染亞組和pro-ADM醫(yī)院感染亞組；余納入炎癥指標(biāo)非醫(yī)院感染組，并相應(yīng)歸入CRP非醫(yī)院感染亞組、PCT非醫(yī)院感染亞組和pro-ADM非醫(yī)院感染亞組。

1.9 炎性指標(biāo)檢測(cè)方法 CRP檢測(cè)采用散射比濁法；PCT檢測(cè)采用夾心法原理(羅氏全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng))；pro-ADM檢測(cè)采用 TRACETM技術(shù)(Time-Resolved Amplified Cryptate Emission)。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。基線計(jì)量數(shù)據(jù)非正態(tài)分布采用中位數(shù)描述，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示。偏態(tài)分布數(shù)據(jù)比較采用秩和檢驗(yàn)。有創(chuàng)操作單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)進(jìn)一步行Logistic回歸。炎癥指標(biāo)醫(yī)院感染組的指標(biāo)為距診斷醫(yī)院感染最近一次的相應(yīng)炎癥指標(biāo)值，每例患兒的其余時(shí)點(diǎn)的指標(biāo)取均數(shù)作為炎癥指標(biāo)非醫(yī)院感染組；多個(gè)指標(biāo)不同組合時(shí)，以任意一個(gè)指標(biāo)大于正常參考值作為陽(yáng)性事件；繪制受試者特征工作(ROC)曲線，計(jì)算曲線下面積、敏感度、特異度、陽(yáng)性似然比和陰性似然比。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線情況 研究期間符合納入標(biāo)準(zhǔn)的危重癥患兒234例，圖1顯示經(jīng)排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后75例進(jìn)入分析。其中男50例(66.7%)，女25例，平均年齡(3.6±3.6)歲，入PICU時(shí)體重(17.8±12.0)kg。醫(yī)院感染組23例(醫(yī)院感染發(fā)生率9.8%)，其中肺炎18例，導(dǎo)管相關(guān)血流感染3例，尿路感染2例；非醫(yī)院感染組52例。

表1顯示：①兩組在性別、入住PICU平均年齡、入住PICU時(shí)平均體重方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。②原發(fā)病意外傷害占28.0%，重大手術(shù)后監(jiān)護(hù)占25.3%，腫瘤性疾病占17.3%。兩組在原發(fā)病的總體分布上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=7.343，P>0.05)。③4例無(wú)有創(chuàng)操作，存在1、2、3和4種有創(chuàng)操作分別為6、16、10和39例；接受深靜脈置管術(shù)占88.0%，留置導(dǎo)尿管78.7%，留置鼻胃管76.0%，氣管插管56.0%；兩組有創(chuàng)操作單因素分析顯示氣管插管、留置導(dǎo)尿管和深靜脈置管差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組單項(xiàng)操作多因素分析差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1 研究對(duì)象的納入和排除流程圖

Fig 1 Flow chart of patient selection

2.2 3項(xiàng)炎癥指標(biāo)對(duì)醫(yī)院感染的預(yù)測(cè)價(jià)值 75例危重癥患兒入住PICU后得到CRP、PCT和pro-ADM值均分別為238個(gè)，表2顯示，3項(xiàng)炎癥指標(biāo)醫(yī)院感染組與炎癥指標(biāo)非醫(yī)院感染組的不同亞組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表3和圖2顯示， CRP、PCT和pro-ADM預(yù)測(cè)醫(yī)院感染的最佳界值分別為21.3 mg·L-1、0.85 ng·mL-1和0.86 nmol·L-1；pro-ADM、PCT 和CRP的ROC曲線下面積分別為0.839、0.767和0.739。

2.3 發(fā)生醫(yī)院感染與入住PICU和采血時(shí)間的關(guān)系 醫(yī)院感染組2/23例在入住PICU 48 h 內(nèi)發(fā)生醫(yī)院感染，為非PICU醫(yī)院感染，21例納入發(fā)生醫(yī)院感染與入住PICU和采血時(shí)間的統(tǒng)計(jì)；該21例中有2例(9.5%)4個(gè)采血時(shí)點(diǎn)中3項(xiàng)炎癥指標(biāo)的水平均低于本文相應(yīng)最佳界值，也納入了發(fā)生醫(yī)院感染與入住PICU和采血時(shí)間的統(tǒng)計(jì)。

入住PICU至醫(yī)院感染發(fā)生的時(shí)間為(118.9±70.8)h(約5 d)，入住PICU至距醫(yī)院感染發(fā)生最近1次的采血時(shí)點(diǎn)間隔為(96.5±66.4)h(約4 d)，醫(yī)院感染發(fā)生時(shí)間與其最近1次采血時(shí)點(diǎn)間隔為(23.6±21.9)h(約1 d)。

2.4 發(fā)生醫(yī)院感染的高發(fā)時(shí)段及相應(yīng)界值 N2～N3采血時(shí)段醫(yī)院感染發(fā)生率為16.4%(12/73)、N3～N4采血時(shí)段醫(yī)院感染發(fā)生率為6.6%(4/61)、N4采血時(shí)段以后醫(yī)院感染發(fā)生率為8.8%(5/57)；由于N3～N4和N4采血時(shí)段后醫(yī)院感染的發(fā)生例數(shù)較少，未進(jìn)一步行相應(yīng)的預(yù)測(cè)參數(shù)分析。N2 ～N3采血時(shí)段中得到CRP、PCT和pro-ADM值均為73個(gè)。表4顯示，CRP、PCT和pro-ADM預(yù)測(cè)醫(yī)院感染的最佳界值分別為19.0 mg·L-1、0.61 ng·mL-1和0.75 nmol·L-1；pro-ADM、CRP和PCT 的ROC曲線下面積分別為0.806、0.692和0.722。

表1 非醫(yī)院感染組和醫(yī)院感染組基線情況比較[M(P25,P75),n(%)]

Tab 1 Comparisons of the baseline between NI group and non-NI group[M(P25,P75),n(%)]

BaselineNon-NI(n=52)NI(n=23)Male35(67.3)15(65.2)WeightwhenadmittedinPICU/kg15.5(10.1,23.0)12.0(7.5,21.0)AgewhenadmittedinPICU/years2.0(0.8,5.0)2.0(1.0,5.0)PrimarydiseasesAccidentinjury(n=21)13(25.0)8(34.8)Post-operation(n=19)13(25.0)6(26.1)Tumor(n=13)12(23.0)1(4.3)Liverfailure(n=7)6(11.5)1(4.3)Cardiacdisease(n=6)4(7.7)2(8.7)Neurologicaldisease(n=7)3(5.8)4(17.4)Renalfailure(n=2)1(1.9)1(4.3)InvasiveproceduresIntubation(n=42)22(42.3)20(87.0)Centralvenouscatheter(n=66)43(82.7)23(100)Urinarycatheter(n=59)36(69.2)23(100)Nasogastrictube(n=57)35(67.3)22(95.7)

Notes Non-NI groupvsNI group, intubation:Z=12.902，P<0.001;urinary catheter:Z=4.524，P=0.033; nasogastric tube :Z=8.996，P=0.03

表2 3項(xiàng)炎性指標(biāo)醫(yī)院感染組和非醫(yī)院感染組比較[M(P25,P75)]

表3 75例危重癥患兒4個(gè)采血時(shí)點(diǎn)3項(xiàng)炎癥指標(biāo)預(yù)測(cè)醫(yī)院感染的最佳界值及參數(shù)

Notes PLR: positive likelihood ratio ; NLR:negative likelihood ratio

圖2 CRP、PCT和pro-ADM預(yù)測(cè)醫(yī)院感染的ROC曲線

Notes PLR: positive likelihood ratio ; NLR:negative likelihood ratio

2.5 3項(xiàng)炎癥指標(biāo)的不同組合對(duì)醫(yī)院感染的預(yù)測(cè)價(jià)值 表5顯示，將整個(gè)研究階段取得的3項(xiàng)炎癥指標(biāo)做不同組合，CRP+PCT+pro-ADM、PCT+pro-ADM、CRP+PCT和CRP+pro-ADM的不同組合預(yù)測(cè)醫(yī)院感染ROC曲線下面積分別為0.891、0.885、0.882和0.879。敏感度均為91.3%，特異度44.2%～63.5%。

表5 3個(gè)炎性指標(biāo)的不同組合對(duì)醫(yī)院感染的預(yù)測(cè)參數(shù)

Tab 5 Different combinations of these 3 inflammatory markers to predict NI

CRP+PCT+pro-ADMCRP+PCTCRP+pro-ADMPCT+pro-ADMAUC0.8910.8820.8790.885Sen/%(95%CI)91.3(72.0,98.9)91.3(72.0,98.9)91.3(72.0,98.9)91.3(72.0,98.9)Spe/%(95%CI)44.2(28.7,56.8)55.8(35.8,64.2)59.6(39.5,67.8)63.5(49.0,76.4)

Notes Sen: sensitivity; Spe: specificity

3 討論

醫(yī)院感染所帶來(lái)的高致殘率、高致死率及高花費(fèi)是全球PICU所面臨的嚴(yán)峻問(wèn)題[11～13]。來(lái)自兒科預(yù)防網(wǎng)站(Pediatric Prevention Network)的資料顯示，發(fā)生醫(yī)院感染的患兒較未發(fā)生者有著更長(zhǎng)的PICU平均住院天數(shù)(8 dvs2 d)及平均住院時(shí)間(9.5 dvs4 d)[11]和更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)(RR=3.4，95%CI：1.7～6.5)。盡管采取了加強(qiáng)醫(yī)院管理、盡量減少不必要的有創(chuàng)操作等措施，但PICU醫(yī)院感染的發(fā)生率仍居高不下。如果能早期預(yù)測(cè)醫(yī)院感染的發(fā)生，在亞臨床期就進(jìn)行有效干預(yù)，就有可能及時(shí)控制醫(yī)院感染，縮短住院時(shí)間，降低治療費(fèi)用。

本研究納入我院晚近5個(gè)月PICU的234例患兒，為避免入組患兒已存在感染和在PICU容易發(fā)生感染的基礎(chǔ)狀態(tài)，設(shè)定了較為嚴(yán)格的排除標(biāo)準(zhǔn)，排除了入住PICU時(shí)存在急性感染、PICU住院時(shí)間<48 h、存在中重度貧血、重度營(yíng)養(yǎng)不良、入住PICU時(shí)已發(fā)生醫(yī)院感染和免疫抑制患兒共159例，最大程度上剔除因感染混雜因素對(duì)本文研究結(jié)果的影響。75例納入分析的患兒，53.3%的患兒基礎(chǔ)疾病為外科疾病，如重大手術(shù)后、意外傷害等。

本研究選擇的3項(xiàng)炎癥指標(biāo)中CRP、PCT是PICU常規(guī)檢測(cè)的指標(biāo)，pro-ADM是一個(gè)新的炎癥指標(biāo)。既往CRP、PCT和pro-ADM可作為局限性感染(社區(qū)獲得性肺炎等)和系統(tǒng)性感染(膿毒癥等)的判定指標(biāo)[14～16]，鮮有作為醫(yī)院感染預(yù)測(cè)指標(biāo)的文獻(xiàn)報(bào)道。CRP和PCT作為醫(yī)院感染的判定指標(biāo)一直存在較多爭(zhēng)議，在創(chuàng)傷或外科術(shù)后早期[17,18]CRP和PCT均會(huì)異常升高，而與感染無(wú)關(guān)；pro-ADM相較于CRP和PCT有著更好的預(yù)測(cè)價(jià)值，特別是膿毒癥或膿毒癥休克時(shí)pro-ADM可特征性的異常升高[19]，能消除CRP、PCT在炎癥而非感染情況下升高的干擾。

感染是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程，以入院中的一個(gè)時(shí)點(diǎn)的炎癥指標(biāo)來(lái)判定醫(yī)院感染存在局限性，多個(gè)時(shí)點(diǎn)炎癥指標(biāo)的連續(xù)監(jiān)測(cè)可相對(duì)客觀地反映醫(yī)院感染的實(shí)際狀況[1]。本研究選擇了4個(gè)時(shí)點(diǎn)采血行上述炎癥指標(biāo)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。CRP、PCT等炎癥指標(biāo)大多在炎癥反應(yīng)發(fā)生的數(shù)小時(shí)內(nèi)明顯升高，若無(wú)感染發(fā)生，則持續(xù)24～72 h很快下降[20]。因此本研究N2～N3、N3～N4采血時(shí)間相隔72 h，能夠較好體現(xiàn)炎癥指標(biāo)的變化與發(fā)生醫(yī)院感染的時(shí)間關(guān)系。N1～N2采血時(shí)間相隔48 h，炎癥指標(biāo)反映的是入住PICU前醫(yī)院感染的情況。需要說(shuō)明的是，患兒入住PICU的時(shí)間是不受限制的，設(shè)計(jì)要求的4個(gè)采血時(shí)點(diǎn)可能有4～6 h的延誤，如夜間入住PICU的患兒。

本研究醫(yī)院感染組和非醫(yī)院感染組入住PICU時(shí)有創(chuàng)操作，如氣管插管、深靜脈置管、導(dǎo)尿管留置單項(xiàng)有創(chuàng)操作的比例單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但本文75例PICU患兒中僅4例無(wú)有創(chuàng)操作，6例有1項(xiàng)有創(chuàng)操作，同時(shí)存在2～4項(xiàng)有創(chuàng)操作占86.7%(65/75)，多項(xiàng)有創(chuàng)操作兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示PICU基礎(chǔ)情況可能對(duì)之后發(fā)生醫(yī)院感染影響不大。Galia等[21]研究顯示,小年齡、疾病的復(fù)雜程度、接受血管導(dǎo)管和導(dǎo)尿管置入均是醫(yī)院感染發(fā)生的高危因素，氣管插管不在高危因素之列。美國(guó)1項(xiàng)多中心研究顯示，年齡并非是影響PICU醫(yī)院感染的因素，而氣管插管則是高危因素之一[1]。分析原因，①各研究納入標(biāo)準(zhǔn)不同，Galia等[21]納入心血管術(shù)后的患兒，美國(guó)多中心研究[1]包括了內(nèi)科、外科患兒，本研究為入住PICU時(shí)非感染患兒；②對(duì)于醫(yī)院感染的定義和檢測(cè)方法不同[22]，有研究以發(fā)生一個(gè)部位醫(yī)院感染為結(jié)局(如本研究)，也有以較長(zhǎng)時(shí)段連續(xù)觀察至多部位醫(yī)院感染發(fā)生為結(jié)局；檢測(cè)設(shè)備和方法也可能導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果不盡相同；③采用單因素分析有創(chuàng)操作差異多有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，行多因素分析后差異多無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。

本研究以臨床診斷醫(yī)院感染為結(jié)局，將診斷醫(yī)院感染病例最近1次的炎癥指標(biāo)納入炎癥指標(biāo)醫(yī)院感染組，并歸入相應(yīng)亞組；將始終未診斷為醫(yī)院感染病例所有的炎癥指標(biāo)納入炎癥指標(biāo)非醫(yī)院感染組，并歸入相應(yīng)亞組。結(jié)果顯示，醫(yī)院感染組與非醫(yī)院感染組的不同炎癥指標(biāo)亞組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示CRP、PCT和pro-ADM對(duì)醫(yī)院感染均有預(yù)測(cè)作用。通過(guò)ROC曲線分別獲得CRP、PCT和Pro-ADM預(yù)測(cè)醫(yī)院感染的最佳界值，分別為21.3 mmol·L-1(敏感度72.7%，特異度73.1%)、0.85 ng·mL-1(敏感度77.3%，特異度71.2%)和0.86 nmol·L-1(敏感度82.6%，特異度82.7%)。顯示3項(xiàng)炎癥指標(biāo)均有著較好的敏感度和特異度，其中Pro-ADM較CRP和PCT有更好的預(yù)測(cè)能力。

炎癥指標(biāo)預(yù)測(cè)醫(yī)院感染除了要有預(yù)測(cè)界值，同時(shí)也需要清楚入住PICU的時(shí)間、連續(xù)的采血時(shí)間和診斷醫(yī)院感染的時(shí)間。本文基于上述3個(gè)時(shí)間結(jié)點(diǎn)建立了預(yù)測(cè)醫(yī)院感染的時(shí)間概念，①醫(yī)院感染發(fā)生時(shí)間：反映的是入住PICU后醫(yī)院感染高發(fā)時(shí)段；②醫(yī)院感染發(fā)生與最近采血時(shí)點(diǎn)間隔：反映的是炎癥指標(biāo)陽(yáng)性后多少時(shí)間內(nèi)發(fā)生醫(yī)院感染；③醫(yī)院感染發(fā)生前最近采血時(shí)點(diǎn)距入住PICU間隔時(shí)間：反映的是在何時(shí)采血能獲得對(duì)醫(yī)院感染預(yù)測(cè)有意義的炎癥指標(biāo)。上述3個(gè)時(shí)間概念的建立，使得醫(yī)院感染的預(yù)測(cè)成為可能。本文結(jié)果顯示，入住PICU第5天左右是發(fā)生醫(yī)院感染的高發(fā)期，入住PICU第4天炎癥指標(biāo)檢測(cè)對(duì)未來(lái)24 h發(fā)生醫(yī)院感染有較好提示意義。上述結(jié)論也可從臨床上做出較合理的解釋：①危重癥患兒病程的第3～5天處于疾病的極期，可能存在相對(duì)的免疫抑制；危重癥患者免疫功能監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，自入院第2天起CD3、CD4、NK細(xì)胞活性及IgM、補(bǔ)體C3等水平有明顯降低，免疫抑制水平與疾病危重度呈正相關(guān)[23]。②危重癥患兒大多存在多臟器功能不全或衰竭，胃腸道是最易受累的器官。在缺血缺氧或是全身炎癥反應(yīng)綜合征后的48～72 h，由于腸道菌群正常生態(tài)平衡破壞，革蘭陰性桿菌過(guò)度生長(zhǎng)，也由于宿主的免疫防御系統(tǒng)受損，腸黏膜屏障受損，最易產(chǎn)生腸道菌群移位，腸源性感染是導(dǎo)致醫(yī)院感染發(fā)生的重要因素[24]。③為明確診斷和臟器功能支持，危重癥患兒入住PICU第3～5天是接受大量侵襲性操作時(shí)間，可能帶來(lái)相應(yīng)的繼發(fā)性感染。④危重癥患兒在疾病初期由于饑餓代謝與應(yīng)激代謝并存，使能量與蛋白質(zhì)消耗及需求增加，破壞了分解代謝和合成代謝之間的平衡，分解代謝大于合成代謝[25]，導(dǎo)致免疫惡化。即便采取的營(yíng)養(yǎng)支持，也很難滿足正常代謝的需求[26]。

本研究N2采血時(shí)點(diǎn)為第1次采血后48 h左右，N3采血時(shí)點(diǎn)為于第1次采血后120 h左右，N2～N3采血時(shí)段(入住PICU的第2～5天)醫(yī)院感染發(fā)生率最高(16.4%，12/73)、N3～N4采血時(shí)段(入住PICU第6～9天)醫(yī)院感染發(fā)生率為6.6%(4/61)、N4采血時(shí)點(diǎn)(入住PICU第9天)以后醫(yī)院感染發(fā)生率為8.8%(5/57)。同樣也說(shuō)明入住PICU第5天左右是醫(yī)院感染的高發(fā)期。N2 ～N3采血時(shí)段CRP、PCT和pro-ADM最佳界值分別為19.0 mg·L-1、0.61 ng·mL-1和0.75 nmol·L-1，均低于整個(gè)疾病過(guò)程中CRP、PCT、Pro-ADM預(yù)測(cè)醫(yī)院感染界值，進(jìn)一步說(shuō)明入住PICU第5天是醫(yī)院感染高發(fā)期。

本研究將整個(gè)疾病過(guò)程中取得3項(xiàng)炎癥指標(biāo)界值做不同的組合，以檢驗(yàn)對(duì)醫(yī)院感染的預(yù)測(cè)作用，不論是3項(xiàng)或2項(xiàng)組合均比單項(xiàng)值有更好預(yù)測(cè)醫(yī)院感染的價(jià)值，特別是敏感度有所提高，3項(xiàng)指標(biāo)的組合僅略好于2項(xiàng)指標(biāo)的組合，從臨床實(shí)際與經(jīng)濟(jì)效益出發(fā)，可單獨(dú)檢測(cè)pro-ADM或聯(lián)合CRP或聯(lián)合PCT，能較好的對(duì)醫(yī)院感染進(jìn)行預(yù)測(cè)。

本研究不足與局限性：①醫(yī)院感染診斷是每天進(jìn)行1次，炎癥指標(biāo)不可能每天采血；②采血的時(shí)點(diǎn)至少有后延誤4～6 h的可能，使得預(yù)測(cè)醫(yī)院感染的時(shí)間只是粗略的估計(jì)；③觀察至入住PICU 12 d左右，可能會(huì)遺漏在此后發(fā)生醫(yī)院感染的患兒的相關(guān)信息；④醫(yī)院感染定義從時(shí)間上表述有2個(gè)方面，一是入院48 h以后發(fā)生的醫(yī)院感染，二是出院后48 h發(fā)生的感染，本文病例出PICU后未再進(jìn)行醫(yī)院感染的判斷，可能有部分病例或在PICU后診斷醫(yī)院感染。

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(本文編輯：張崇凡)

The value of monitoring C-reactive protein, procalcitonin and proadrenomedullin dynamically in predicting noscomial infection in PICU

CHENGYe,LUGuo-ping,LUZhu-jin,YANGang-feng,CAIXiao-di,HUJing,ZHANGYan-hong,HEJun
(DepartmentofEmergencyMedicine,Children′sHospitalofFudanUniversity,Shanghai201102,China)

LU Guo-ping，E-mail:13788904150@163.com

ObjectiveTo evaluate the utility of predicting nosocomial infection (NI) by monitoring dynamically the serum concentrations of C-reactive protein(CRP), procalcitonin (PCT) and plamsa proadrenomedullin (pro-ADM) and find the time-point liable for NI development in PICU.MethodsPediatric cases without infection were enrolled, and divided into two groups, the NI group was refered to the cases developing NI during the PICU stay, and the others were divided into non-NI group. The serum inflammatory mediators including CRP，PCT and plasma pro-ADM were detected at four time-points and were used to predict the occurrence of NI.ResultsA total of 75 pediatric cases in PICU of Children′s Hospital of Fudan University were enrolled from October 1, 2014 to February 28, 2015. Twenty-three cases were in NI group and other 52 cases were in non-NI group. There was no statistical difference for general features, primary diseases and invasive procedures between the two groups (P>0.05). A total of 238 blood CRP, PCT and pro-ADM specimens were respectively obtained for the two groups. There were statistical differences in the three inflammatory mediators between NI group and non-NI group, showing predicting significance for noscomial infection. The best cut-off values were 21.3 mg·L-1,0.85 ng·mL-1and 0.86 nmol·L-1,respectively and ROC curve areas were 0.739, 0.767 and 0.839, respectively. The period from admission to PICU to diagnosis of NI was(118.9±70.8)h, the period from diagnosis of NI to the nearest detecting time-point was(23.6±21.9)h, and the nearest detecting time-point of NI to the admission time was(96.5±66.4)h. The ROC curve areas of CRP+PCT+pro-ADM, CRP+PCT, CRP+pro-ADM and PCT+pro-ADM were 0.891, 0.885, 0.882 and 0.879, respectively and sensitivity was 91.3% and specificity ranged from 44.2% to 63.5%.ConclusionSingle and combined inflammatory mediators (CRP, PCT and pro-ADM) both have good value to predict NI in PICU. The 4thday admitted to PICU is the appropriate time-point to predict NI through detecting inflammatory mediators in blood.

C-reactive protein; Procacitonin; Proadrenomedullin; Pediatric intensive care unit; Nosocomial infection; Sensitivity; Specificity

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 上海，201102

陸國(guó)平，E-mail:13788904150@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.02.011

2015-02-07

2015-04-03)