《確認(rèn)GRADE證據(jù)評級的目標(biāo)》文獻(xiàn)解讀

梁小妞 羅劍鋒

1 主要內(nèi)容介紹

1.1 原則1 證據(jù)不確定評級，必須考慮評級目標(biāo)，所謂的目標(biāo)，如：根據(jù)某一界值劃分的有效、有重要的效應(yīng)，或者根據(jù)區(qū)間劃分的小效應(yīng)、中等效應(yīng)、大效應(yīng)等。GRADE證據(jù)評級在特定目標(biāo)的基礎(chǔ)上進行不確定性評級。

1.2 原則2 證據(jù)不確定評級目標(biāo)取決于框架、界值以及點估計。

1.2.1 框架 包括全局性框架、部分性框架以及最小化框架[1]。對于系統(tǒng)綜述和衛(wèi)生技術(shù)評估者來說，主要涉及部分性框架以及最小化框架。

1.2.2 界值 最小化框架下有2種界值：無效界值和小效應(yīng)界值(圖1)。與此相對應(yīng)的目標(biāo)分別為有效和有重要的效應(yīng)。部分性框架下由小、中、大3個界值劃分的4個區(qū)間：微小效應(yīng)、小效應(yīng)、中等效應(yīng)、大效應(yīng)(圖2)。

界值的劃分基于特定的效應(yīng)測量指標(biāo)。常用的有絕對數(shù)指標(biāo)：均數(shù)的差異(MD)；率差(RD)；相對數(shù)指標(biāo)：如相對危險度(RR)、比值比(OR)、風(fēng)險比(HR)等。如果是無效界值，絕對數(shù)指標(biāo)和相對數(shù)指標(biāo)是等價的，比如RD=0和RR=1。對于其他界值，同樣的相對數(shù)，由于參照組的數(shù)值不同，對應(yīng)的絕對數(shù)可能相差很大。所以建議同時報告相對數(shù)和絕對數(shù)。

圖1 最小化框架下的無效界值和小效應(yīng)界值

圖2 部分框架下的小效應(yīng)、中效應(yīng)、大效應(yīng)界值以及由此劃分的4個區(qū)間

1.2.3 點估計 選擇框架，定好界值或者區(qū)間后，點估計和界值的相對位置決定證據(jù)評級目標(biāo)(圖3)。比如以最小化框架下的小效應(yīng)界值為標(biāo)準(zhǔn)，點估計a在界值左側(cè)，可以把目標(biāo)設(shè)為是否存在重要效應(yīng)，最終結(jié)果可以判斷為達(dá)到重要效應(yīng)。點估計b在界值右側(cè)，也可以把目標(biāo)設(shè)為是否存在重要效應(yīng)，最終結(jié)果可以判斷為未達(dá)到重要效應(yīng)。

圖3 點估計和選定的界值的相對位置決定證據(jù)評級目標(biāo)

當(dāng)點估計和界值非常接近的時候，除了直接根據(jù)點估計相對于界值的位置(稱為方法1)直接判斷之外，指南提供了另一種方法(稱為方法2)。以圖4A為例，在最小化框架下，點估計為-0.99%，選定的界值是小效應(yīng)界值-1%。如果按照方法1，雖然-0.99%和-1%非常接近，但是仍然低于-1%，判斷未達(dá)到重要效應(yīng)，可能存在小效應(yīng)。如果按照方法2，考慮小效應(yīng)界值的兩個相鄰界值，即中等效應(yīng)界值和無效應(yīng)界值，則點估計落在小效應(yīng)和微小效應(yīng)兩個效應(yīng)區(qū)間內(nèi)，評級目標(biāo)可以定為小效應(yīng)和微小效應(yīng)。

方法2特別適合于點估計特別接近無效界值的時候。利用無效界值的相鄰界值：小效應(yīng)有效界值和小效應(yīng)危害界值，點估計落在以上兩個界值之間，可以認(rèn)為存在微小的作用或者微小的危害(圖4B)。

圖4 當(dāng)點估計非常接近選定的界值，可以利用相鄰的兩個界值判斷

1.3 原則3 選擇某種框架，系統(tǒng)綜述或衛(wèi)生技術(shù)評估人員選擇的界值決定證據(jù)評級的目標(biāo)，圖5顯示，以最小框架下小效應(yīng)界值為例，設(shè)定不同的小效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯然不同。如果參照界值1，顯然點估計顯示有重要的作用。如果參照界值2，則未達(dá)到重要作用。同理，在部分性框架下，小、中、大效應(yīng)界值的不同，相應(yīng)劃分的區(qū)間也發(fā)生變化，評級目標(biāo)以及結(jié)果也發(fā)生變化。

圖5 選擇不同的界值將決定證據(jù)評級的目標(biāo)

1.4 原則4 當(dāng)95%CI比較寬，跨過多個界值時(圖6)，選擇某個界值沒有什么意義，同理，這時的證據(jù)評級也沒有什么意義。雖然證據(jù)評級的目標(biāo)主要參考點估計，但是當(dāng)可信區(qū)間非常寬，跨多個界值或者多個區(qū)域時，意味著該研究對于真實效應(yīng)值的估計存在較大的不確定性。因此，這時候需要下調(diào)證據(jù)評級甚至放棄目標(biāo)的設(shè)定。

2 舉例說明如何利用4個原則進行證據(jù)評級

圖7為在圖1 的基礎(chǔ)上增加了可信區(qū)間?？尚艆^(qū)間體現(xiàn)的是證據(jù)評級中的精確性。以圖7中證據(jù)不確定評級為例。

圖6 可信區(qū)間跨多個界值或者區(qū)域

圖7 模擬例子：運用4個原則進行證據(jù)評價

2.1 如果目標(biāo)為是否有效 以最小化框架下無效界值為標(biāo)準(zhǔn)，由于點估計在無效界值的左側(cè)，在有效范圍內(nèi)，可以判斷點估計a對應(yīng)的研究結(jié)果為有效。同時可信區(qū)間未跨過無效界值，不需要因為精確性下調(diào)證據(jù)評級。

2.2 如果目標(biāo)為是否有重要效應(yīng) 以最小化框架下小效應(yīng)界值為標(biāo)準(zhǔn)，由于點估計在小效應(yīng)界值的左側(cè)，可以判斷點估計a對應(yīng)的研究結(jié)果為有重要效應(yīng)。但是可信區(qū)間跨過小效應(yīng)界值，因此精確性下調(diào)證據(jù)評級。

2.3 如果目標(biāo)為是否存在小效應(yīng) 在部分框架下，以中等效應(yīng)和小效應(yīng)兩個界值劃定的小效應(yīng)區(qū)間為標(biāo)準(zhǔn)，由于點估計a在小效應(yīng)區(qū)間內(nèi)，可以判斷點估計對應(yīng)的研究結(jié)果達(dá)到小效應(yīng)，但是由于可信區(qū)間跨過小效應(yīng)界值，仍然有微小效應(yīng)的可能性，因此精確性下調(diào)證據(jù)評級。

2.4 如果結(jié)論是存在小效應(yīng)或者微小效應(yīng) 則可信區(qū)間在范圍內(nèi)，不必因為精確性下調(diào)證據(jù)評級。

3 解讀

“證據(jù)不確定性評價”，或者說“證據(jù)質(zhì)量評價”[1, 2]是GRADE指南制定的核心內(nèi)容。有一系列的GRADE指南專門討論從不同的維度[3-7]和不同設(shè)計類型[8-11]進行證據(jù)質(zhì)量評價。但是在實際應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)，證據(jù)評級目標(biāo)也是一個影響證據(jù)評級非常重要的因素。如果不厘清一些關(guān)系，會讓研究者在證據(jù)評級過程中產(chǎn)生困惑。

3.1 證據(jù)評級目標(biāo)本身不是證據(jù)不確定評級 證據(jù)不確定評級針對特定證據(jù)評級目標(biāo)GRADE證據(jù)評級一般有5個降級維度[3-6，12]和3個升級維度，并在特定情況下可以進行升降級[7]。GRADE的證據(jù)不確定性評級有兩個層次，首先針對證據(jù)本身從5個降級維度進行不確定性評級，這一步和系統(tǒng)綜述相同。然后是評估該證據(jù)對于指南的推薦等級。在實施中RCT和診斷準(zhǔn)確性研究起始是高，然后根據(jù)證據(jù)本身的不確定性評級，從高開始降級。觀察性研究起始是低，然后根據(jù)證據(jù)本身的不確定性評級，考慮升降級。以上證據(jù)不確定性評級過程本身不等于評級目標(biāo)，但是針對特定的評級目標(biāo)。

3.2 評級目標(biāo)不同 同一個證據(jù)，證據(jù)不確定性評級結(jié)果可能不同。對于某一個特定的證據(jù)，點估計、區(qū)間估計、研究設(shè)計都已經(jīng)定了。如前面方法部分闡述的，基于不同的框架，把目標(biāo)定在不同的界值或者區(qū)域，點估計和它們的相對位置不一樣，證據(jù)評級的結(jié)果就可能不一樣。

3.3 目標(biāo)的選擇由數(shù)據(jù)驅(qū)動(data-driven) 對于框架和界值，讀者可以根據(jù)自己的需要選擇。即使系統(tǒng)綜述作者已經(jīng)選擇了框架和界值，得出了相應(yīng)的不確定性評級結(jié)果。讀者或者其他研究者仍然可以根據(jù)證據(jù)和自己的需要選擇另外的框架和界值，得出不同的結(jié)論?？蚣芎徒缰档倪x擇顯得非常自由，所以在GRADE證據(jù)評級時，必須事先將評級目標(biāo)以及框架和界值闡述清楚。

3.4 點估計和區(qū)間估計在評級中的作用 本質(zhì)上GRADE證據(jù)評級是希望對真實效應(yīng)進行評級，但是真實效應(yīng)實際上無法獲得，每個研究提供的只是觀察到的效應(yīng)。其中不可避免的有抽樣誤差和系統(tǒng)誤差。在制定目標(biāo)時，主要根據(jù)點估計和界值的關(guān)系，這時某種程度上是以點估計代表真實效應(yīng)。但原則4顯示，當(dāng)區(qū)間很大時，點估計對于真實效應(yīng)的估計效果比較差，這時制定目標(biāo)就不是那么可靠了。

從系統(tǒng)評價和醫(yī)學(xué)指南制作者的角度，這篇文章闡明了在證據(jù)不確定性評級時制定評級目標(biāo)的重要性以及如何根據(jù)點估計、框架和界值制定目標(biāo)。主要以不確定性這一維度為例，闡述了目標(biāo)和證據(jù)不確定性評級。實際上，偏倚風(fēng)險、不一致性、間接性和發(fā)表偏倚等維度也需要在實際工作中同時考慮。某種程度上，其他維度證據(jù)等級低，可以在實操角度理解為可信區(qū)間變寬，然后就可以按文章中和精確性對評級的影響類似處理了?？紤]所有因素后，如果可信區(qū)間特別寬，甚至可以放棄目標(biāo)的制定。